CYP2E1

CYP2E1
CYP2E1
Protein CYP2E1 PDB 3E4E.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CYP2E1, CPE1, CYP2E, P450-J, P450C2E, Cytochrome P450 가족 2 서브 패밀리 E 멤버 1
외부 IDOMIM: 124040 MGI: 88607 HomoloGene: 68089 GeneCard: CYP2E1
EC 번호1.14.13.n7
직교체
종인간마우스
엔트레스

1571

13106

앙상블

ENSG00000130649

ENSMUSG00000025479

유니프로트

P05181

Q05421

RefSeq(mRNA)

NM_000773

NM_021282

RefSeq(단백질)

NP_000764

NP_067257

위치(UCSC)Chr 10: 133.52 – 133.56MbChr 7: 140.76 – 140.77Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

사이토크롬 P450 2E1(약칭 CYP2E1, EC 1.14.13.n7)은 체내 이종균제의 신진대사에 관여하는 사이토크롬 P450 혼합기능 산화효소 시스템의 일원이다. 이 등급의 효소는 CYP1, CYP2, CYP3를 포함한 여러 하위 범주로 나뉘는데, 집단으로서 포유류에서 외래 화합물의 붕괴에 대한 책임이 크다.[5]

CYP2E1 자체는 비교적 적은 수의 이러한 반응(알려진 P450 매개 약물 산화의 약 4%)을 수행하는 데 반해, CYP1A2와 CYP3A4는 지방산 산화와 같은 기본적인 대사 반응 외에도 체내에 유입되는 많은 독성 환경 화학물질과 발암물질의 파괴에 책임이 있다.[6]

함수

CYP2E1은 간에서 높은 수준으로 발현되는 막 단백질로, 총 간낭사이토크롬 P450mRNA의 거의 50%와 간낭사이토크롬 P450 단백질의 7%를 구성하고 있다.[8] 따라서 간은 CYP2E1에 의해 대부분의 약물이 직접 또는 신체의 원활한 배설에 의해 비활성화를 겪는 곳이다.

CYP2E1은 디메틸포름아미드, 아닐린, 할로겐화 탄화수소와 같은 독성 실험실 화학물질을 포함하여 대부분 작은 극성 분자를 대사한다(아래 표 참조). 이러한 산화는 종종 신체에 유익하지만, 특정 발암물질과 독소는 CYP2E1에 의해 생체활성화되어 특정 등급의 약물에 의해 유발되는 간독성의 시작에 효소가 관련된다(아래 질병 관련 섹션 참조).

CYP2E1은 또한 알코올 탈수소효소 및 알데히드 탈수소효소와 함께 [9]작용하는 인간의 아세트알데히드 및 아세테이트로의 변환을 포함한 몇 가지 중요한 대사 반응에도 역할을 한다. 아세틸-CoA의 포도당 전환 순서에서 CYP2E1은 히드록시아세톤(아세톨)을 통해 아세톤을 피루베이트, 아세테이트, 젖산염의 전구체인 프로필렌 글리콜과 메틸글리옥살로 변환한다.[10][11][12]

또한 CYP2E1은 아라키돈산과 같은 지방산의 Ω-1 히드록시화 같은 내생 지방산의 신진대사를 당뇨병 및 비만과 연관시킬 수 있는 중요한 신호 경로에 관여한다.[13] 따라서 아라키돈산을 19-hydroxyeicosatraenoic acid (19-HETE)(19-Hydroxyeosatraenoic acid, 20-hydroxyeic acid 참조)에 대사시키는 단옥시겐아제 역할을 한다. 하지만, 그것이 epoxygenase 활동으로 epoxides에, epoxides, 주로17R,18S-eicosatetraenic 산과17S,18R-eicosatetraenic 산 이성질체(17,18-EEQ했다)에docosahexaenoic 산성 주로19R,20S-epoxyeicosapentaenoic 산과19S,20R-epoxyeicosapentaenoic 산 이성질체(19,20-EDP했다)과eicosapentaenoic 산성을 신진대사 하기 위해 행동한다.[14]19-HETE는 20-HTE의 억제제로서, 예를 들어 동맥류를 수축시키고 혈압을 상승시키며 염증 반응을 촉진하고 다양한 종류의 종양세포의 성장을 촉진시킨다. 그러나 20-HTE를 억제하는 데 있어서 19-HTE의 생체내 능력과 유의성은 입증되지 않았다(20-Hydroxyeosatrae 참조).noic acid). EDP(Epoxydocosapentaenoic acid 참조)와 EEQ(Epoxyeicosatetraenoic acid 참조) 대사물은 활동 범위가 넓다. 동물과 인간의 조직에 대한 다양한 동물 모델과 체외 연구에서는 고혈압과 통증 인식을 감소시키고 염증을 억제하며 혈관신생, 내피세포 이동과 내피세포 증식을 억제하며 인간의 유방과 전립선 암세포 라인의 성장과 전이를 억제한다.[15][16][17][18] EDP와 EEQ 대사물은 동물 모델에서와 같이 인간에서 기능하며, 오메가-3 지방산, 도코사헥사노산, 아이코사펜타에노산의 산물로서 EDP와 EEQ 대사물은 식이성 오메가-3 지방산에 기인하는 많은 유익한 효과에 기여한다고 제안한다.[15][18][19] EDP와 EEQ 대사물은 수명이 짧으며 에폭시드 하이드롤라제, 특히 가용성 에폭시드 하이드롤라아제에 의해 형성 후 몇 초 또는 몇 분 이내에 비활성화되므로 국소적으로 작용한다. CYP2E1은 인용된 에폭시드를[18] 형성하는 데 주요 기여자로 간주되지 않지만 특정 조직에서 국소적으로 작용하여 그렇게 할 수 있다.

기판

다음은 CYP2E1의 선택된 기판 표이다. 에이전트 클래스가 나열된 경우 클래스 내에 예외가 있을 수 있다.

CYP2E1의 선택된 기판
기판

구조

CYP2E1은 다른 인체 막 결합 시토크롬 P450 효소에 공통적인 구조적 모티브를 보이며, 12개의 주요 α-헬리케스와 4개의 β-시트로 구성되며, 둘 사이에 나선형이 짧게 중간 배치되어 있다.[13] 이 등급의 다른 효소와 마찬가지로 CYP2E1의 활성 부위는 기판의 산화를 수행하는 데 필요한 전자전달 단계를 매개하는 헤메 센터로 묶인 철 원자를 포함하고 있다. CYP2E1의 활성 부위는 인간 P450 효소에서 관측된 가장 작은 부위로, 그 작은 용량은 부분적으로 위치 115에서 이솔레우신 도입에 기인한다. 이 잔류물의 측면 사슬이 헤메센터 위로 돌출되어 있어 이 위치에서 부피가 작은 관련 효소에 비해 활성 부위 부피가 제한된다.[13] 또한 활성 부위로 돌출된 T는303 반응성 철 중심 위로 기질을 배치하는 데 특히 중요하며 따라서 많은 사이토크롬 P450 효소에 의해 보존성이 높다.[13] 히드록실 그룹은 기질에 있는 잠재적 수용자에게 수소 결합을 기부할 수 있는 위치가 잘 되어 있으며, 메틸 그룹도 활성 부위 내 지방산의 위치 지정에 관여하고 있다.[24],[25] L을368 포함하여 활성 부지에 근접한 다수의 잔류물은 작은 분자와 지방산의 Ω-1 히드록시화에 대한 효소의 특수성을 결정하는 데 중요한 수축되고 소수성 접근 채널을 구성하는 데 도움이 된다.[13]

CYP2E1 활성 부위의 선택된 잔류물. 3E4E(억제제 4-메틸 피라졸에 바인딩)를 사용하여 생성

.

규정

유전자조절

인간에서 CYP2E1 효소는 CYP2E1 유전자에 의해 암호화된다.[26] 이 효소는 태아간에서 확인되었는데, 여기서 에탄올을 주성분으로 하는 에탄올 메타볼링 효소로 추정되며 에탄올 매개 테라토제네시스(Teratogenesis)와 연결될 수 있다.[27] 쥐의 경우 생후 하루 이내에 간상 CYP2E1 유전자가 전사적으로 활성화된다.

CYP2E1 표현은 쉽게 유도할 수 있으며, 에탄올,[21] 이소니아지드,[21] 담배,[28] 이소프로판올,[6] 벤젠,[6] 톨루엔,[6] 아세톤 등 다수의 기판이 있는 곳에서 발생할 수 있다.[6] 특히 에탄올의 경우, 낮은 수준의 에탄올에서 단백질 안정성을 증가시키기 위한 변환 후 메커니즘과 높은 수준의 에탄올에서 추가적인 전사 유도의 두 단계가 존재하는 것으로 보인다.[29]

화학적 규제

CYP2E1은 다양한 작은 분자에 의해 억제되며, 이들 중 다수는 경쟁적으로 작용한다. 그러한 두 억제제인 Indazole과 4-methylpyrazole은 활성 부위의 철 원자와 조정되며 2008년 재조합 인간 CYP2E1과 함께 결정되어 효소의 첫 번째 진정한 결정 구조를 제공하였다.[13] 다른 억제제로는 디에틸디티오카르바메이트[20](암), 이설피람[21](알콜중독) 등이 있다.

질병 관련성

CYP2E1은 간에서 높은 수치로 표현되는데, 여기서 신체의 독소를 맑게 하는 작용을 한다.[7][8] 그렇게 함으로써 CYP2E1 생물학은 아세타미노펜, 할로탄, 엔플루란, 이소플루란 등 다양한 일반적인 마취제를 활성화시킨다.[6] CYP2E1에 의한 이러한 분자의 산화는 할로탄에서 염화 3플루오로아세트산이나 파라세타몰(아세트아미노펜)에서 NAPQI와 같은 유해 물질을 생성할 수 있으며, 환자에서 간독성이 관찰된 주요 원인이다.

CYP2E1과 다른 사이토크롬 P450 효소는 카탈루션이 올바르게 조정되지 않을 때 그들의 활성 부위에서 우발적으로 반응성 산소종(ROS)을 생성하여 단백질과 DNA 산화뿐만 아니라 잠재적인 지질 과산화 현상을 유발할 수 있다.[13] CYP2E1은 다른 P450 효소에 비해 특히 이러한 현상에 취약하며, 그 표현 수준이 여러 질병 상태에서 관찰되는 부정적인 생리학적 효과에 중요할 수 있음을 시사한다.[13]

CYP2E1 표현 수준은 에탄올 소비,[31] 당뇨병,[32] 단식,[33] 비만과 같은 다양한 식이 및 생리학적 요인과 상관되어 왔다.[34] 효소의 세포 수준은 분자 체퍼론 HSP90에 의해 조절될 수 있는 것으로 보이며, CYP2E1과 연관되면 프로테아솜으로의 이동과 후속 저하가 가능하다. 에탄올과 다른 기판은 이 연관성을 붕괴시킬 수 있으며, 그 존재에서 더 높은 수준의 표현으로 이어질 수 있다.[35] 따라서 이러한 건강 상태에 수반되는 CYP2E1의 증가된 표현은 체내에서 ROS의 생산률을 증가시킴으로써 그들의 병원생성에 기여할 수 있다.[13]

Y Hu 등의 1995년 간행물에 따르면, 랫드를 대상으로 한 연구는 3일 연속 에탄올을 금식하고 다량의 에탄올을 투여한 랫드의 총 촉매 용량이 16배 증가함에 따라 효소 수치가 20배 증가한 것에 비해 단식만으로 CYP2E1이 8배에서 9배 상승했다고 밝혔다. 기아는 간세포에서 CYP2E1 mRNA 생성을 규제하는 것으로 나타나는 반면 알코올은 변환 후 효소 자체를 안정화시켜 정상적인 세포 단백질 분해 작용에 의해 분해되지 않도록 보호해 주는 것으로 나타나 두 사람에게 독립적인 시너지 효과를 준다.

적용들

나무는 CYP2E1 효소를 과다하게 압박하기 위해 유전공학적으로 만들어졌다. 이러한 유전자 변형 나무들은 식물성 정화라고 알려진 과정인 지하수에서 오염물질을 제거하는데 사용되어 왔다.[36]

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크