PTPN1

PTPN1
PTPN1
Protein PTPN1 PDB 1a5y.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PTPN1, PTP1B, 단백질티로신포스파타아제, 비수용체 1, 단백질티로신포스파타아제 비수용체 1
외부 IDOMIM: 176885 MGI: 97805 HomoloGene: 2119 GeneCard: PTPN1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5770

19246

앙상블

ENSG00000196396

ENSMUSG000027540

유니프로트

P18031

P35821

RefSeq(mRNA)

NM_002827
NM_001278618

NM_011201

RefSeq(단백질)

NP_001265547
NP_002818

NP_035331

장소(UCSC)Chr 20: 50.51 ~50.59 MbChr 2: 167.77 ~167.82 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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티로신-단백질 포스파타아제 비수용체 타입 1B(PTP1B)는 단백질 티로신 포스파타아제(PTP) 패밀리의 창립 멤버인 효소이다.인간에서 그것은 PTPN1 [5]유전자에 의해 암호화된다.PTP1B는 인슐린 시그널링 경로의 음성 조절기이며 특히 제2형 [6]당뇨병 치료에 유망한 잠재적 치료 대상으로 간주됩니다.그것은 또한 유방암의 발병과 관련이 있으며,[7][8][9] 그러한 방법으로 잠재적인 치료 대상으로도 연구되고 있다.

구조 및 기능

PTP1B는 인간의 태반 단백질 [10][11]추출물에서 처음 분리되었지만, 많은 조직에서 [12]발현된다.PTP1B는 소포체의 [13]세포질면에 국재한다.PTP1B는 활성화된 인슐린 수용체 [11][14][15]키나제의 포스포티로신 잔기를 탈인산할 수 있다.생쥐에서 PTPN1의 유전적 절제술은 인슐린 [16][17]민감성을 향상시킨다.표피 성장 인자를 포함하는 여러 다른로는 티로신 kinases, 인슐린 유사 성장 인자 1receptor,[19]집 락자극 인자 1receptor,[20]c-Src,[21]야누스 2,[22]TYK2,[22]과 초점 접착 역 kinase[23]뿐만 아니라 다른tyrosine-phosphorylated 단백질 인산화 효소, BCAR1,[24]DOK1,[25]beta-catenin[26]과cortactin용을 포함한 receptor,[18].27]또한 PTP1B subst 것으로 알려져 왔다.이율.

PTP1B 촉매 도메인의 첫 번째 결정 구조는 촉매 부위가 Asp181 잔류물이 있는 WPD 루프, Tyr46 잔류물이 있는 pTyr 루프 및 Gln262 [28][29]잔류물이 있는 Q 루프 등 3개의 루프에 의해 형성된 단백질의 깊은 균열 내에 존재한다는 것을 밝혀냈습니다.pTyr 루프 및 Tyr46 잔류물은 단백질 표면에 위치하므로 기판이 균열 내에서 얻을 수 있는 깊이를 결정하는 데 도움이 됩니다.이는 보다 작은 포스포레지드를 포함하는 기판이 [28]균열의 하부에 있는 촉매 활성 부위에 도달할 수 없기 때문에 선택성을 촉진하는 수단으로 작용합니다.기판결합시 PTP1B는 WPD루프가 기판주위로 닫히는 구조변경을 거치고, 포스포티로신([29]pTyr) 기판잔기와 WPD루프상의 Pe182잔기 사이에 안정화된 파이스태킹 상호작용을 도입한다.

메커니즘

PTP1B의 포스파타아제 활성은 2단계 메커니즘을 [28]통해 발생합니다.pTyr 기질의 탈인화는 첫 번째 단계에서 일어나고 효소 중간체는 두 번째 단계에서 분해된다.제1공정에서는 환원된 Cys215잔기에 의한 포스포센터 친핵성 공격이 있고, 이어서 Asp181에 의한 양성자화를 통해 중성 티로신 페놀을 생성한다.활성 효소는 티오인산 중간체가 가수 분해된 후 재생되며, 이는 원하는 핵친균 공격 부위에서 물 분자에 위치하도록 돕는 Gln262와 Asp181의 수소 결합 상호작용에 의해 촉진된다.

Arrow pushing mechanism of PTP1B phosphatase activity.
PTP1B 포스파타아제 활성의 2단계 메커니즘.

규정

Cys215 잔기는 PTP1B의 효소 활성에 필수적이며 Class I PTP [30]패밀리의 다른 구성원들의 활성에도 유사한 시스테인 잔기가 필요하다.티올레이트 음이온 형태는 친핵 활동에 필요하지만 효소를 기능하지 않게 만드는 세포 내 활성산소종(ROS)에 의한 산화에 민감하다.이 시스테인 잔기는 EGF 및 인슐린 [31][32][33]시그널링에 반응하여 생성된 과산화수소(HO22)의 세포 농도 증가 하에서 산화되는 것으로 나타났습니다.티올레이트는 술펜산으로 산화되며, 술펜아미드는 인접한 Ser216 [34]잔류물과 반응한 후 술페닐아미드로 변환된다.이러한 Cys215 잔기의 수정은 돌이킬 수 없는 잔기의 추가적인 산화를 방지하고 활성 부위의 균열에 구조적 변화를 유발하여 기판이 [34][35]결합하지 않도록 한다.이 산화는 글루타치온에 의해 환원될 수 있으며 PTP1B [35]활성을 조절하는 수단으로 작용한다.Ser50 잔기의 인산화 또한 효소의 인산화 상태가 [36]비활성화된 PTP1B의 알로스테릭 조절 지점으로서 나타났다.

상호 작용

PTPN1은 BCAR1,[24] 표피성장인자 수용체,[37][38] Grb2[24][39], [36][39]IRS1과 상호작용하는 것으로 나타났다. 혈관내피성장인자 수용체-2[40] 및 혈관내피성장인자 PGC1-alpha/ERR-alpha를[41] 통해

임상적 의의

PTP1B는 암뿐만 아니라 제2형 당뇨병의 치료에도 임상적 영향을 미친다.쥐 모델에서 수행된 유전자 녹아웃 연구는 인슐린 신호 전달의 조절과 [16][17]비만의 발달에서 PTP1B가 수행하는 역할에 대한 실질적인 증거를 제공했다.고지방 다이어트를 한 PTPN1 녹아웃 생쥐는 야생형 [16][17]생쥐에 비해 비만에 대한 저항성과 인슐린 민감도 증가를 보였다.이와 같이 PTP1B 억제제의 설계 및 개발은 제2형 당뇨병 및 [42]비만 치료를 위한 연구 분야로 성장하고 있다.

PTP1B는 일반적으로 신진대사의 조절제로 연구되지만, 일부 연구는 PTP1B가 종양 발생에 역할을 할 수 있다고 시사한다. 그러나 PTP1B가 종양 유발인지 종양 억제인지는 두 가지 주장을 뒷받침하는 데이터가 있기 때문에 불분명하다.암세포 내의 높은 ROS 농도는 PTP1B의 잠재적 구성 불활성화를 위한 환경을 제공하며, 두 개의 인간 암세포주 HepG2와 A431에서 PTP1B의 Cys215 잔류물의 최대 40%가 이러한 세포 조건 하에서 선택적으로 비가역적으로 산화되어 [43]기능성 PTP1을 발생시킬 수 있는 것으로 나타났다.또한, p53 결핍 생쥐의 PTPN1 유전자 절제 결과 림프종 발생률이 증가하고 전체 생존율이 [44]감소하였다.이와는 대조적으로 PTPN1 유전자는 유방암 [8]사례에서 HER2와 함께 과도하게 발현되는 것으로 나타났다.PTPN1 녹아웃과 함께 HER2 과잉발현의 뮤린 모델은 종양 성장을 지연시키고 폐로의 전이가 더 적게 관찰됨으로써 PTPN1이 [8][9]유방암에 종양 유발 역할을 할 수 있음을 시사했다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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