PFKFB3

PFKFB3
PFKFB3
Protein PFKFB3 PDB 2axn.png
사용 가능한 구조
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PFKFB3, IPFK2, PFK2, iPFK-2, 6-포스펙토-2-키나아제/프룩토스-2, 6-비포스파타아제3
외부 IDOMIM : 605319 MGI : 2181202 HomoloGene : 88708 GenCard : PFKFB3
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5209

170768

앙상블

ENSG00000170525

ENSMUSG000026773

유니프로트

Q16875
Q9BQU1

없음

RefSeq(mRNA)
RefSeq(단백질)

없음

장소(UCSC)Chr 10: 6.14 ~6.25 MbChr 2: 11.48 ~11.56 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

PFKFB3는 [5][6][7]6-포스프룩토-2-키나아제/프룩토스-2,6-비포스파타아제3 효소를 사람에게 코드하는 유전자이다.이는 현재 확인된 4가지 조직 특이적 PFKFB 동질효소 중 하나이다(PFKFB1-4).[8]

진

PFKFB3 유전자는 10번 염색체의 단일 궤적에 매핑된다(10p15-p14).[5][6]길이는 5,675bp의 오픈 판독 프레임과 함께 32.5kb의 영역에 걸쳐 있습니다.19개의 엑손으로 구성되어 있으며, 이 중 15개는 규칙적으로 [8]발현됩니다.변수 COOH 말단 도메인의 대체 스플라이싱이 관찰되어 인간에서 [9]UBI2K1에서 UBI2K6로 불리는 6가지 다른 동질 형태를 만들었다.서로 다른 명명법에서도 '유비쿼터스'와 '유비쿼터스'[10]라는 두 가지 범주의 PFKFB3 아이소폼을 인정하고 있다.유도성 단백질 아이소폼인 iPFK2는 저산소 조건에 의해 발현되는 것으로 나타났기 때문에 그렇게 명명되었다.

PFKFB3 프로모터는 Sp-1 및 AP-2 결합 사이트를 포함한 여러 결합 사이트를 포함할 것으로 예상된다.또한 E-box, 핵인자-1(NF-1) 및 프로게스테론 반응 요소의 결합을 위한 모티브를 포함한다.프로모터의 발현은 포르볼에스테르 및 고리형 AMP 의존성 단백질인산화효소 [10]시그널링에 의해 유도되는 것으로 나타났다.

구조.

4개의 PFKFB 동위원소는 높은(85%) '2-Kase/2-Pase 코어' 배열 상동성을 공유하지만, 가변 N- 및 C- 말단 조절 영역과 활성 부위를 [11]둘러싼 잔류물의 변화에 따라 특성이 다르다.PFKFB3 유도성 아이소폼은 PKA 또는 AMP 의존성 단백질 키나제에 의한 Ser-460의 인산화로 [11]인해 다른 아이소폼보다 '2-Kase'(키나아제) 활성이 높다.또한 PFKFB3의 높은 '2-Kase' 활성은 키나아제 [12]활성을 감소시키기 위해 다른 PFKFB 동질 형태에서 인산화되는 특정 Ser가 부족하기 때문이다.

PFKFB3에 의해 코드된 1차 단백질인 iPFK2는 590개의 아미노산으로 구성되어 있다.예측 분자량은 66.9kDa이고 등전점은 8.[8]64이다.결정 구조는 [11]2006년에 결정되었습니다.

  • 연구진은 iPFK2가 단백질의 '2-Pase' 도메인과의 상호작용을 통해 활성 부위에 대한 과당-6-인산의 결합을 고정하는 베타 헤어핀 N-말단 구조를 가지고 있음을 발견했다.iPFK2 내에는 구조적으로 다른 과당-2,6-비스포스파타아제와 6-포스프룩토-2-키나아제에 대한 두 개의 활성 주머니가 있다.F-2,6-BP 활성 부위는 구조적으로 개방되며, 6-포스프룩토-2-키나아제의 활성 포켓은 더 단단하다.이러한 강성은 F-6-P와 ATP의 독립적 결합을 다른 동질 형태보다 높은 친화력으로 허용한다.

기능.

iPFK2는 과당-6-인산을 과당-2,6-비스P(F2,6BP)로 변환한다.F2,6BP는 6-포스포프룩토키나아제-1(PFK-1)의 '가성' 알로스테릭 활성제로 당분해를 자극한다.PFFKB3 기능의[permanent dead link] 이미지를 보려면 클릭하십시오.

신경 흥분 독성의 역할

뉴런에서 당분해를 통한 포도당 대사는 성세포에 비해 일반적으로 낮다.우주 세포에서 뉴론 유산 셔틀 가설에 따르면, 뇌 실질종에 의한 포도당 흡수는 [13]주로 우주 세포에서 일어나 뉴런 사용을 위해 젖산을 방출한다.뉴런에서 포도당은 주로 5인산 경로(PPP)를 통해 대사되며, 이는 NADPH(H+) 재생 및 뉴런 산화환원 상태 유지에 필요하다.이 신경대사 스위치는 PFKFB3 활성에 의해 결정된다.뉴런에서 PFKFB3 단백질의 풍부성은 [14]효소의 지속적인 단백질 분해로 인해 무시할 수 있다.그러나 흥분독성으로 알려진 글루탐산염 수용체의 N-메틸-D-아스파르트산 서브타입(NMDAR)의 과잉 흥분은 뉴런의 PFKFB3 단백질을 안정화시켜 PPP에서 당으로 포도당 플럭스의 방향 전환이 일어나며, 결과적으로 적절한 산화를 위한 NADPH(H+) 가용성이 낮아진다.체외 신경세포에서 작은 간섭 RNA로 PFKFB3를 침묵시키면 흥분독성 [15]자극에 의해 유도되는 ROS 및 아포토시스 사망의 증가를 방지할 수 있다.시험관내 PFKFB3의 약리학적 억제는 또한 NMDAR 과흥에 의해 유도되는 아포토시스 및 아밀로이드γ펩타이드 유도 신경독성으로부터 뉴런을 보호한다.허혈성 뇌졸중의 마우스 모델에 체내 사용 시 PFKFB3 억제제는 운동 디스코디네이션 및 뇌경색 손상을 완화합니다.

암의 연관성

워버그 효과

1956년 [17]Otto Warbug가 제안한 Warburg 효과는 대부분의 암세포에서 해당과정의 상향 조절을 설명하며, 심지어 산소가 존재하는 경우에도 마찬가지입니다.해당과정의 높은 속도는 젖산 발효의 증가를 동반하여 암세포 성장과 종양 발생에 추가 영양소를 제공한다.

PFKFB3의 활성은 해당과정의 속도를 증가시키기 때문에 Warburg 효과와 관련이 있다.PFKFB3는 대장, 유방, 난소, [18]갑상선을 포함한 수많은 암에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다.PFKFB3의 감소된 메틸화도 일부 암에서 발견되어 [19]암 성장을 지원하는 해당과정 경로로의 이동을 촉발한다.

저산소 신호 경로

저산소증에 의해 [20]PFKFB3 발현이 유도된다.PFKFB3의 프로모터는 저산소 유도 인자 1(HIF-1)[21]의 결합을 촉진하는 저산소 반응 요소(HRE)라고 불리는 결합 부위를 포함한다.

HIF-1α 안정화를 통한 저산소 신호 전달은 저산소 조건에서 생존을 가능하게 하는 유전자의 전사를 상향 조절한다.이러한 유전자에는 산소 없이 ATP 합성을 가능하게 하는 PFKFB3와 같은 당분해 효소와 혈관신생을 촉진하는 혈관내피성장인자(VEGF)가 포함된다.

세포주기 및 세포자멸

보다 최근에는 PFKFB3가 세포주기 진행(세포 증식)을 촉진하고 사이클린 의존성 키나제 1(Cdk-1)을 조절하여 아포토시스를 억제한다는 사실이 밝혀졌다.PFKFB3의 핵 내 F2,6BP 합성은 Cdk-1을 조절하는 것으로 확인되었으며, 세포질 PFKFB3는 PFK-1을 활성화하여 P27의 Thr-187 부위를 인산화함으로써 Cdk1을 활성화하여 [22][23]p27의 수치를 감소시켰다.감소 p27은 G1/S상 체크포인트를 통해 세포자멸 및 진행에 대한 보호를 유발한다. 이러한 연구결과는 PFKFB3 암세포의 생존과 증식 사이에 유의미한 연관성을 확립했다.

일주기 시계

일주기 시계 조절 장애는 많은 종류의 [24]암과 관련이 있다.PFKFB3 발현은 암세포와 비암세포 [25]간에 다른 일주기 리듬을 보인다.특히 일주기 구동 전사인자 'CLOCK'가 진짜 'E-box' 부위에서 PFKFB3 프로모터에 결합해 암세포의 전사를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

  • 3PO를 이용한 PFKFB3의 억제는 암 증식을 줄이고 아포토시스를 증가시키는 데 성공했지만, 일주기 주기 내의 특정 시점에만 가능했다.이 발견은 암 치료에서 시간 기반 PFKFB3 억제의 필요성을 강조한다.이 과정에서 PFKFB3 억제제의 역할은 현재 3PO가 PFKFB3 억제제가 아닌 것으로 나타났다는 최근 정보를 고려하여 고려되어야 한다(인산화효소 PFKFB3 억제 분석(IC50 > 100μM)에서 3PO가 비활성화됨).[26] (PFB3의 δ소분자 억제제의 해당 논의 참조)

기타 암 관련성

  • PFKFB3는 유방암 세포의[27] 프로게스틴에 의해 활성화된다
  • PFKFB3는 혈관신생을 촉진한다
    • PFKFB3의 소음은 혈관신생을 저해한다.PFKFB3 유도 당분해는 노치의 프로스토크 활성을 무시한다.PFKFB3는 팁 및 줄기 세포 동작을 조절하고 F-actin으로 [28]구분합니다.

항암 치료 전략

PFKFB3의 억제는 잠재적인 항암 치료제로 분석되고 있다.가장 주목할 만한 예는 PFKFB3 [29]억제제인 3PO의 개선된 버전인 PFK158을 사용한 ACT(Advanced Cancer Therapeutics)에 의한 임상 실험이다.그러나 실망스러운 1상 결과에 따라 추가 개발이 중단된 것으로 보인다(또한 § PFKFB3의 [30]소분자 억제제의 ACT 화합물 논의 참조).

PFKFB3의 소분자 억제제

PFKFB3의 몇 가지 소분자 억제제가 현재 개발 중이다.

오랫동안 소분자 3-(3-피리디닐)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온(3PO)은 PFKFB3의 억제제로 여겨져 많은 과학 간행물에서 PFKFB3 억제제로 사용되었다.[31]항암 치료제로서의 유효성을 높이기 위해 현재 다양한 3PO 유도체(즉, PFKF15)[32]를 연구 중이지만, 실제 PFKFB3 억제제인 3PO 유도체에 대한 데이터도 이용할 수 없다.

세계 최대의 독립 암 연구 자선 단체인 Cancer Research UK의 주요 제약 회사 중 하나인 AstraZeneca와 CRT Discovery Laboratories의 최근 연구에 따르면 키나제 PFKFB3 억제 분석(IC50 > 100μM)[26]에서 3PO가 비활성화되었습니다.PFKFB3 효소를 가진 3PO의 결정 구조 및 유사체 PFK15 및 PFK158도 이용할 수 없다.3PO에 관한 AstraZeneca 및 Cancer Research UK의 연구 결과는 2015년 4월 7일 이후 3PO 개발자의 도전을 받지 않고 있습니다.

최근 알려진 두 가지 PFKFB3 억제제, 즉 AZ67(AstraZeneca 및 CRT Discovery Laboratories)과 3PO의 개선되었지만 구조적으로 가까운 유도체인 PFK158의 효능이 A549 세포에서 F2,6BP 생성을 감소시키는 능력에 대해 조사되었다.두 화합물(AZ67, PFK158)은 각각 0.51μM, 5.90μM의 IC50으로 용량 의존적인 방식으로 F2,6BP의 세포 수준을 낮출 수 있었다.세포 F2,6BP 수준의 감소가 직접적인 PFKFB3 억제의 결과인지 확인하기 위해 두 화합물을 모두 효소 무세포 분석에서 시험하였다.연구 결과 AZ67은 이전에 발표된 결과에 따른 수치인 0.018μM의 IC50으로 PFKFB3의 효소 활성을 억제한 것으로 밝혀졌다.단, PFK158은 어떤 농도(최대 100μM)에서도 PFKFB3 효소 활성에 영향을 미치지 않았다.따라서 PFK158은 F2,6BP 및 당화 플럭스를 감소시킬 수 있지만 이러한 효과는 PFKFB3 효소 [16]저해에 의한 것이 아님을 실험으로 알 수 있다.

이러한 연구결과는 3PO와 그 유도체(예: PFKF158)가 PFKFB3 억제제로 사용된 과학적 연구와 출판물의 범위에 의문을 제기하였다.

2018년 칸세라는 KAN0438241(및 KAN0438757)을 강력하고 선택성이 높은 PFKFB3 억제제 [33]및 방사선 감작제로 개발 및 특성화했다고 보고했다.

PFKFB3와 관련된 기타 경로

오토파지

PFKFB3의 강화된 활성은 해당과정의 최종 산물로서의 ROS 생성을 가속화하여 자가파지를 증가시킨다.마찬가지로 PFKFB3의 억제는 자가파지를 [34][35]유도하는 것으로 밝혀졌다.

자동 파지는 낮은 에너지 조건에서도 세포 생존을 연장할 수 있다.이 발견은 류마티스 [36]관절염과 관련하여 발견되었다.RA T 세포는 자동 파지를 상향 조정하는 데 실패하는 것으로 밝혀졌으며 녹아웃 실험에서는 PFKFB3를 이 프로세스의 업스트림 조절기로 간주했다.

인슐린 시그널링 패스

키놈 스크린에서 인슐린/IGF-1의 조절제로 PFKFB3가 확인되었다.PFKFB3의 억제는 3T3-L1 지방세포에서 인슐린 자극 포도당 흡수, GLUT4 전위, Akt 시그널링을 감소시키는 것으로 확인되었다.과잉발현은 Akt와 Akt [37]기질의 인슐린 의존성 인산화 현상을 유발했다.

지방형성 중에 지방조직에서 PFKFB3 발현이 증가하지만 인슐린 노출이 길어지면 PFKFB3 발현이 감소하는 것으로 나타났다.이것은 [38]인슐린을 포함한 부정적인 피드백 메커니즘 때문에 발생하는 것으로 생각된다.

p38/MK2 스트레스 시그널링 패스

p38 MAPK는 (1) 스트레스 자극에 대한 반응으로 PFKFB3의 전사 활성화 및 (2) Ser-461에서 [39][40]iPFK2의 번역 후 인산화를 통해 PFKFB3 활성을 증가시키는 것으로 확인되었다.

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