디옥시리보자임

Deoxyribozyme

디옥시리보자임은 DNA 효소, DNA자임 또는 촉매 DNA라고도 불리며, 종종 촉매적이지는 않지만 특정한 화학 반응을 수행할 수 있는 DNA 올리고뉴클레오티드이다.이것은 단백질이나 리보자임과 같은 다른 생물학적 효소의 작용과 유사합니다.[1]그러나 생물학적 시스템에 단백질 효소가 풍부하고 1980년대에 [2][3]생물학적 리보자임이 발견된 것과는 대조적으로, 자연적으로 발생하는 디옥시리보자임에 [4][5]대한 증거는 거의 없다.디옥시리보자임은 표적 배위자를 선택적으로 결합하는 올리고뉴클레오티드인 DNA 압타머와 혼동되어서는 안 되지만, 후속 화학 반응을 촉매해서는 안 된다.

리보자임을 제외하고, 세포 내의 핵산 분자는 주로 유전 정보의 높은 복제와 전송을 가능하게 하는 상보적인 염기쌍을 형성하는 능력 때문에 유전 정보의 저장 역할을 한다.대조적으로, 핵산 분자는 단백질 효소에 비해 촉매 능력이 세 가지 유형의 상호작용에 더 제한된다: 수소 결합, 파이 쌓기, 그리고 금속 이온 조정.이것은 핵산 단량체의 제한된 수의 작용기 때문이다: 단백질은 다양한 작용기와 함께 최대 20개의 다른 아미노산으로 구성되는 반면, 핵산은 단지 화학적으로 유사한 4개의 핵염기로 구성됩니다.또한 DNA는 RNA에서 발견되는 2'-히드록실기가 부족하여 리보자임과 [6]비교하여도 디옥시리보자임의 촉매적 능력을 제한한다.

DNA 촉매 활성의 선천적인 열등성 외에도, 자연적으로 발생하는 디옥시리보자임의 명백한 부족은 또한 생물학적 시스템에서 DNA의 일차적인 이중 가닥 형태에 기인할 수 있으며, 3차 구조를 형성하기 위한 그것의 물리적 유연성과 능력을 제한하고, 따라서 이중의 능력을 급격히 제한할 것이다.-사슬 DNA는 [6]촉매로 작용한다.다중복사 단일사슬 DNA(msDNA), 특정 바이러스 게놈, DNA 복제 중 형성된 복제 포크 등 생물학적 단일사슬 DNA의 몇 가지 알려진 예가 있다.DNA와 RNA의 추가적인 구조적 차이는 RNA 염기 우라실과 비교한 DNA 염기 티미딘의 추가 메틸기 또는 RNA가 A형 [1]나선을 채택하는 경향이 있는 반면 DNA 염기 티미딘의 추가 메틸기 또는 B형 나선을 채택하는 경향과 같은 생물학적 디옥시리보자임이 결여된 경우에도 역할을 할 수 있다.그러나 DNA는 RNA가 형성할 수 없는 구조를 형성할 수 있다는 사실도 밝혀졌는데, 이는 각각이 형성할 수 있는 구조에는 차이가 있지만 그들의 가능한 구조적 [1]모티브로 인해 본질적으로 어느 쪽도 촉매적이지 않다는 것을 시사한다.

2021년, DNAmore는알려진 디옥시리보자임을 분류하기 위한 DB 데이터베이스가 [7]공개되었다.

종류들

리보핵산가수분해효소

17E DNAzyme의 트랜스폼(2개의 개별 가닥).대부분의 리보핵산가수분해효소 DNAzym은 별도의 효소 가닥(파란색/시아인)과 기질 가닥(검은색)으로 구성되는 유사한 형태를 가지고 있다.상보적 염기의 두 팔은 효소 가닥의 촉매 코어(cyan)와 기질 가닥의 단일 리보뉴클레오티드(red)에 측면으로 있다.화살표는 리보뉴클레오티드 절단 부위를 보여준다.

디옥시리보자임의 가장 풍부한 종류는 리보핵산가수분해효소이며, 리보뉴클레오티드 포스포디에스테르 결합의 분열을 에스테르 교환 반응을 통해 촉매하여 2'3'-사이클 인산 말단과 5'-히드록실 [6][8]말단을 형성한다.리보핵산가수분해효소 디옥시리보자임은 일반적으로 절단 부위로 작용하기 위해 단일 리보뉴클레오티드 염기를 포함하는 긴 단일 가닥 올리고뉴클레오티드로 선택된다.일단 배열되면, 디옥시리보자임의 이 단일 가닥 "시스" 형태는 상보적인 2개의 측면 팔을 통해 교배할 수 있는 별도의 가닥으로 기질 도메인(리보뉴클레오티드 절단 부위를 포함)과 효소 도메인(촉매 코어 포함)을 분리함으로써 2 가닥 "트랜스" 형태로 전환될 수 있다.베이스 페어

최초로 알려진 디옥시리보자임은 리보핵산가수분해효소였는데, 1994년 [9]로널드 브레이커가 스크립스 연구소의 제럴드 조이스의 연구실에서 박사후 연구원으로 일하던 중 발견했다.나중에 GR-5로 [10]명명된 이 디옥시리보자임은 단일 리보뉴클레오티드 [9]포스포에스터의 Pb-의존성2+ 분열을 비촉매 반응과 비교하여 100배 이상의 속도로 촉매한다.그 후, Mg2+ 의존성 E2[11] 디옥시리보자임 및 Ca2+ 의존성 Mg5 디옥시리보자임을 [12]포함한 다른 금속 보조 인자를 포함하는 추가적인 RNA 클리빙 디옥시리보자임이 개발되었다.이러한 첫 번째 디옥시리보자임은 완전한 RNA 기질 가닥을 촉매할 수 없었지만, 완전한 RNA 기질 가닥을 선택 과정에 통합함으로써, 하나의 RNA 염기를 가진 완전한 RNA 또는 완전한 DNA로 구성된 기질로 기능하는 디옥시리보자임은 둘 다 [13]이용될 수 있었다.이러한 보다 다용도적인 디옥시리보자임 중 첫 번째인 8-17과 10-23은 현재 가장 널리 연구되고 있는 디옥시리보자임이다.실제로, 이후에 발견된 많은 디옥시리보자임은 이전에 발견된 Mg5를 포함하여 8-17과 동일한 촉매 코어 모티브를 포함하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이 모티브가 "RNA 분할 문제에 대한 가장 간단한 용액"[8][14]임을 시사한다.10-23 DNAzyme은 두 개의 기질 인식 도메인에 의해 측면으로 둘러싸인 15-뉴클레오티드 촉매 코어를 포함합니다.이 DNAzyme은 짝을 이루지 않은 푸린과 짝을 이룬 피리미딘 사이의 배열 특이적인 방식으로 상보적인 RNA를 효율적으로 분해한다.AU 또는 GU를 대상으로 하는 DNA와 GC 또는 AC를 대상으로 하는 DNA가 더 효과적이다.또한 인터칼레이터의 도입 또는 촉매 루프의 접합부에서 디옥시이노신에 의한 디옥시구아닌의 치환 후 RNA 분해율이 증가하는 것으로 나타났다.구체적으로 촉매에 2'-O-메틸 수식을 첨가한 결과 체외 및 체내 모두 절단율이 유의미하게 증가한 것으로 확인되었다.[15] 다른 주목할 만한 디옥시리보자임 리보핵산가수분해효소는 특정 보조 인자에 대해 매우 선택적인 것이다.Pb특이2+ 17E,[16][17] UO특이22+ 39E 및 Na특이+ A43과 같은 금속선택성 디옥시리보자임이다.[18]DNAzyme의 첫 결정 구조는 [19][20]2016년에 보고되었다. 10-23 코어 기반 DNAzymes와 주변 온도에서 반응을 촉매하는 각각의 MNAzymes는 2018년에 기술되었으며, 가열할 필요 없이 이러한 핵산 기반 효소를 다른 많은 용도로 사용할 수 있는 문을 열었다.

이 연결과 이 연결은 세로토닌 보조 인자로 빛을 사용하는 디옥시리보자임으로 작용하는 DNA 분자 5'-GGAGGCTGGGAGAGATGGGATGATGATT-3'을 설명한다.

RNA결합효소

특히 관심있는 것은 DNA [6]연결효소이다.이 분자들은 RNA 분기 반응에서 주목할 만한 화학 선택성을 보여 왔다.RNA 가닥의 각 반복 단위는 활성 수산기를 가지고 있지만, DNA 연결효소는 이들 중 하나만 분기 시작점으로 삼는다.이것은 전통적인 유기 화학으로는 할 수 없다.

기타 반응

그 이후 DNA 인산화, DNA 아데닐화, DNA 탈글리코실화, 포르피린 금속화, 티민 이합체 광회귀[22] 및 DNA 분열을 촉매하는 많은 디옥시리보자임이 개발되었습니다.

방법들

주요 기사:지수 농축에 의한 리간드의 체계적 진화

시험관내 선택

왜냐하면은 알려진 자연적으로 발생하는 deoxyribozymes, 가장 알려진 deoxyribozyme 시퀀스가 시험관 내 선택 기술, SELEX과 비슷한 실험을 통하여 발견되고 있다.(일반적으로 1014–1015 독특한 가닥)그 특정 catalytic를 가려낼 수 있기내 선발[23][24]무작위 DNA배열에 대한 큰 번호를"수영장"을 이용한다.활동.풀은 고체상 합성을 통해 합성되며, 각 가닥은 특정 길이의 무작위 영역(일반적으로 25-50 염기 길이) 옆에 두 개의 일정한 영역(PCR 증폭을 위한 프라이머 결합 부위)을 가진다.따라서 배열 공간이라고 불리는 고유 가닥의 총 수는 4이며N, 여기서 N은 무작위 영역의 염기 수를 나타냅니다.4⁄10이므로15 길이가25 25개 미만인 랜덤 영역을 선택할 실질적인 이유는 없지만, 이 염기 수를 초과하면 전체 염기서열 공간을 조사할 수 없습니다.그러나 배열 공간 내에 주어진 촉매 반응에 대한 많은 잠재적 후보가 있을 수 있으므로, 50 이상의 무작위 영역에서 촉매 디옥시리보자임이 [24]성공적으로 생성되었습니다.

풀은 먼저 선택 단계를 거칩니다. 이 단계에서 촉매 가닥이 비촉매 가닥에서 분리됩니다.정확한 분리 방법은 촉매 작용에 따라 달라집니다.예를 들어 리보뉴클레오티드 분할을 위한 분리공정에서는 종종 어피니티 크로마토그래피를 이용한다.이 크로마토그래피는 리보뉴클레오티드 베이스의 분할을 통해 각 DNA 가닥에 부착된 생물학적 태그를 촉매 활성 가닥에서 제거한다.이렇게 하면 활성 스트랜드(태그가 더 이상 존재하지 않는)가 흐르는 동안 비활성 스트랜드가 칼럼에 계속 결합되기 때문에 태그를 특별히 결합하는 칼럼에 의해 촉매 스트랜드를 분리할 수 있습니다.이를 위한 일반적인 설정은 스트렙타비딘 친화 [23][24]컬럼을 가진 비오틴 태그입니다.겔 전기영동에 의한 분리는 또한 분해 반응 시 가닥의 분자량 변화가 [24]겔상의 반응성 가닥의 위치 변화를 일으키기에 충분한 경우에도 사용할 수 있다.선택공정 후 중합효소사슬반응(PCR)을 통해 반응풀을 증폭시켜 반응스트랜드를 재생증폭하고 충분한 반응성 풀을 얻을 때까지 반복한다.일부 비촉매 가닥은 필연적으로 단일 선택 단계를 통과하기 때문에 여러 차례 선택이 필요합니다.일반적으로 명확한 촉매 [8]활동을 위해서는 4~10라운드가 필요하지만, 보다 엄격한 촉매 조건에는 더 많은 라운드가 필요한 경우가 많습니다.충분한 회진 후 최종 풀을 시퀀싱하고 개별 가닥의 촉매 [24]활성을 테스트합니다.풀의 역학은 수학적 모델링을 통해 설명될 수 있는데, 이것은 올리고뉴클레오티드가 어떻게 표적과 경쟁적인 결합을 겪는지 그리고 어떻게 매개 변수의 미세 조정을 통해 진화적 결과가 개선될 수 있는지를 보여줍니다.

시험관내 선택을 통해 얻은 디옥시리보자임은 소금 농도, pH 및 보조인자의 존재와 같은 선택 중의 조건에 맞게 최적화된다.따라서 특정 보조 인자 또는 기타 조건이 있는 경우에만 양의 선택 단계와 다른 바람직하지 않은 조건에 대한 음의 선택 단계를 사용하여 촉매 활성을 달성할 수 있습니다.

시험관내 진화

새로운 디옥시리보자임을 얻는 유사한 방법은 시험관내 진화를 통해서이다.이 용어는 종종 체외 선택과 교환가능하게 사용되지만, 체외 진화는 초기 올리고뉴클레오티드 풀이 유전자 재조합 또는 포인트 [23][24]돌연변이를 통해 후속 라운드에 걸쳐 유전적으로 변화하는 약간 다른 절차를 더 적절하게 참조한다.점 돌연변이의 경우, 오류 발생 가능성이 높은 PCR을 사용하여 풀을 증폭하여 다양한 무작위 단일 돌연변이의 다양한 가닥을 생성할 수 있다.시험관내 선택과 마찬가지로, 활성이 증가된 진화된 가닥은 여러 선택 단계 후에 풀을 지배하는 경향이 있으며, 충분한 촉매 활성에 도달하면 가장 활성적인 가닥을 식별하기 위해 풀을 배열할 수 있다.

체외 진화를 위한 초기 풀은 체외 선택 실험의 특정 라운드와 같은 시퀀스 공간의 좁은 하위 집합에서 파생될 수 있으며, 이는 때때로 체외 [24]재선택이라고도 불린다.초기 풀은 또한 단일 올리고뉴클레오티드 가닥의 증폭으로부터 유도될 수 있다.후자의 예로서, 최근의 연구는 기능성 디옥시리보자임이 비촉매 올리고뉴클레오티드 전구체 가닥의 시험관 내 진화를 통해 선택될 수 있음을 보여주었다.소 혈청 알부민의 mRNA 전사물로부터 파생된 임의로 선택된 DNA 조각은 25차에 걸친 무작위 점 돌연변이를 통해 진화되었다.다양한 풀 생성의 심층 염기서열 분석을 통해, 가장 촉매적인 디옥시리보자임 가닥의 진화를 각각의 후속 [26]단일 돌연변이를 통해 추적할 수 있었다.비촉매 전구체로부터 촉매 DNA의 첫 번째 성공적인 진화는 RNA 월드 가설을 뒷받침할 수 있다.또 다른 최근 연구에서 RNA 연결효소 리보자임은 리보자임의 비활성 디옥시리보-아날로그의 시험관 내 진화를 통해 디옥시리보자임으로 전환되었다.새로운 RNA 연결효소 디옥시리보자임은 활성에 영향을 미치지 않는 12개의 점 돌연변이를 포함하였고, 그 중 2개는 원래 리보자임의 약 1/10의 촉매 효율을 가졌으나, 연구는 추가 [27]선택을 통해 활성이 더욱 증가할 수 있다는 가설을 세웠다.서로 다른 핵산 간의 기능 전달에 대한 이 첫 번째 증거는 다양한 사전 RNA 가설을 뒷받침할 수 있다.

"진짜" 촉매?

대부분의 디옥시리보자임은 생성물 억제로 고통 받고, 따라서 단일 반전 행동을 보이기 때문에, 디옥시리보자임은 대부분의 생물학적 효소처럼 다중 반전 촉매 작용을 겪을 수 없기 때문에 때때로 "진정한" 촉매 행동을 보이지 않는다고 주장된다.그러나 촉매의 일반적인 정의에서는 물질이 반응에 의해 소비되지 않고 화학 반응 속도를 높여야 합니다(즉, 영구적으로 화학적으로 변화하지 않으며 재활용할 수 있습니다).따라서, 이 정의에 따르면, 단일 반전 디옥시리보자임은 실제로 [6]촉매이다.게다가, 많은 내생 효소들(단백질과 리보자임 모두)도 단일 전환 [6]행동을 보이기 때문에, 단순히 다중 전환 행동을 특징으로 하지 않는다는 이유만으로 "촉매" 등급에서 디옥시리보자임을 제외하는 것은 정당하지 않은 것으로 보인다.

적용들

비록 RNA 효소가 DNA 효소보다 먼저 발견되었지만, 후자는 몇 가지 뚜렷한 이점을 가지고 있다.DNA는 비용 효율이 높고, DNA는 긴 배열 길이로 만들어질 수 있으며, 고체상 [28]합성에 있어서 더 높은 순도로 만들어질 수 있다.몇몇 연구는 숙주 [29][30][31][32][33][34]세포에서 인플루엔자 A와 B 바이러스의 복제를 억제하기 위해 DNAzyme의 사용을 보여 주었다.DNA자임은 또한 SARS-CoV(SARS-CoV),[34] 호흡합성바이러스(RSV),[34] 인간 라이노바이러스[35] 14 및 HCV의[36] 복제를 억제하는 것으로 나타났다.

약물 임상시험

천식은 2형 도우미 T세포(Th2)에 의해 유발되는 호산구 유도 염증을 특징으로 한다.Th2 경로의 전사인자 GATA3를 DNAzyme로 표적화함으로써 염증을 부정할 수 있다.새로운 10-23 DNAzyme인 SB010의 안전성과 효능을 평가한 결과, 임상 IIa 단계에서 GATA3 메신저 RNA를 분해하고 비활성화할 수 있는 능력이 있는 것으로 밝혀졌다.SB010으로 치료하면 알레르기 [37]천식이 있는 남성 환자의 알레르겐 악화 후 천식 반응의 지연과 초기 모두 크게 상쇄된다.전사인자 GATA-3는 궤양성대장염(UC)의 새로운 치료전략을 위한 DNAzyme 국소제 SB012의 흥미로운 표적이다. UC는 위장의 염증을 만성적으로 재발시켜 정의되고 표면적이고 연속적인 점막에 의해 특징지어지는 특발성 염증성 장질환이다.대장에 주로 영향을 미치는 발화.현재의 UC 치료 전략에 효과적으로 반응하지 않는 환자는 심각한 결점을 보이며, 그 중 하나가 대장 수술로 이어질 수 있으며 삶의 질이 심각하게 저하될 수 있습니다.따라서 중등도 또는 중증 UC 환자는 SB012가 임상 [38]1단계에 있는 이러한 새로운 치료 대안으로부터 상당한 혜택을 받을 수 있다.아토피 피부염(AD)은 만성 염증성 피부 질환으로, 환자가 습진, 종종 감염된 피부에 심한 가려움증, 합병증과 2차 감염을 앓고 있다.Th2 변형 면역 반응의 상향 조절에서 AD 표면, 따라서 GATA-3를 대상으로 한 DNAzymes를 사용하는 새로운 AD 접근법이 그럴듯한 치료 옵션이다.국소 DNAzyme SB011은 현재 II상 임상시험 [39]중이다.암 치료를 위한 DNAzyme 연구도 진행 중이다.mRNA를 타겟으로 하여 IGF-I(종양유전뿐만 아니라 정상적인 세포증식에도 기여하는 IGF-I)의 발현을 차단할 수 있는 10-23 DNAzyme의 개발은 전립선 폭풍 1차 세포로부터의 IGF-I의 분비를 궁극적으로 억제하는 데 유용할 수 있다.또한 이 치료로 간(혈청 IGF-I의 [15]주요 공급원)에서 IGF-I의 억제를 통해 간 전이도 억제될 것으로 예상된다.

센서

DNAzyme은 금속 바이오센서에 [40][41]실용적으로 사용되고 있다.납 이온을 위한 DNAzyme 기반 바이오센서는 [42]미네소타의 세인트 폴 공립 학교에서 물 속의 납 이온을 검출하는 데 사용되었습니다.또한 DNAzymes는 다중 바이오아세이 [43]개발을 위해 압타머와 핵산 생체수용체의 조합으로 사용되어 왔다.

비대칭 합성

키랄리티는 DNAzyme이 이용할 수 있는 또 다른 특성이다.DNA는 자연에서 오른손 이중 나선으로 발생하며 비대칭 합성에서 키랄 촉매는 아키랄 소스로부터 키랄 분자를 합성하는 데 유용한 도구입니다.하나의 응용에서는 구리 이온을 스페이서를 [44]통해 부착함으로써 인공 DNA 촉매를 제조했다.구리-DNA 복합체는 시클로펜타디엔과 아자칼콘 사이의 물에서 디엘-알더 반응을 촉매하였다.반응 생성물(내도와 exo)은 50% 이상의 항산화성체 초과로 발견되었습니다.나중에 99%의 에난티오머 초과가 유도될 수 있으며, 속도와 에난티오셀렉티비티 모두 DNA 배열과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

hGQ DNAzyme에 의한 생물학적 결합

헤민/G-Quadruplex DNAzyme은 보조인자 헤민(일명, k.a)과 결합할 수 있는 G-Quadruplex 형성 DNA로 구성됩니다.Fe(III) Protorphyrin IX. [45]과산화수소의 존재 하에서 특정 산화 반응을 수행할 수 있는 착체를 형성합니다.이 DNAzyme은 도파민과 아데노신 삼인산과 [46]같은 작은 분자를 산화시킬 수 있지만, 작은 분자를 부착함으로써 펩타이드와[47] 단백질의[48][49] 변형에도 사용될 수 있다.

기타 용도

화학에서 DNA의 다른 용도는 DNA 템플릿 합성, 에난티오 선택적 촉매 작용,[50] DNA 나노와이어 및 DNA [51]컴퓨팅이다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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