뉴클레오사이드수정메신저 RNA

Nucleoside-modified messenger RNA

뉴클레오시드 변형 메신저 RNA(modRNA)는 합성 메신저 RNA(mRNA)로, 일부 뉴클레오시드는 다른 자연적으로 변형된 뉴클레오시드 또는 합성 뉴클레오시드 유사물질로 대체된다.[1] modRNA는 특정 세포에서 원하는 단백질의 생성을 유도하는 데 사용된다.중요한 적용 분야는 mRNA 백신의 개발인데, 그 중 가장 먼저 승인된 것은 COVID-19 백신(Comirnaty, Spikevax 등)이었다.

배경

리보솜(녹색에 퇴적)은 세포의 염증을 줄이기 위해 변형될 수 있는 mRNA(핵산염의 리본으로 퇴적)로 부호화된 단백질(여기서는 아미노산을 나타내는 구슬의 끈으로 퇴적)을 생성한다.

mRNA는 디옥시리보핵산(DNA) 템플릿에 따라 뉴클레오티드 빌딩블록에서 리보핵산(RNA) 가닥을 합성해 만들어지는데, 이를 전사라고 하는 공정이다.[2]RNA 중합효소에 제공되는 빌딩 블록이 표준 아데노신, 시티딘, 구아노신, 우리딘 뉴클레오시드 대신 유사우린과 같은 비표준 뉴클레오시드를 포함할 경우, 결과 mRNA는 뉴클레오시드 변형이라고 설명된다.[3]

단백질 생산은 mRNA에 리보솜의 조립으로 시작되는데, 후자는 번역이라는 단백질 생합성 과정에서 유전자 코드를 바탕으로 아미노산 염기서열을 명시함으로써 단백질 합성의 청사진 역할을 한다.[4]

개요

세포가 정상적으로 생산하지 않는 단백질을 만들도록 유도하기 위해서는 이질 mRNA를 세포질 속에 도입해 전사의 필요성을 우회하는 것이 가능하다.즉, 외국 단백질에 대한 청사진을 세포에 '밀어넣기'하는 것이다.그러나 이 목표를 달성하기 위해서는 외국 mRNA의 침투와 번역을 막는 세포 시스템을 우회해야 한다.보호되지 않은 mRNA를 분해하는 리보핵화(Ribonuclease, RNA라고도 한다)라는 거의 우연한 효소가 있다.[5]선천적 면역체계 수용체, 톨러라이크 수용체(TLR)7, TLR8 등 외국 mRNA에 대한 세포내 장벽도 존재한다.TLR7이나 TLR8과 같은 RNA 센서는 세포 내 단백질 합성을 극적으로 감소시킬 수 있고, 인터페론이나 TNF-알파 같은 사이토카인의 방출을 촉발할 수 있으며, 충분히 강렬하면 프로그램된 세포 사망에 이를 수 있다.[6]

외생 RNA의 염증 성질은 mRNA의 뉴클레오시드를 수정하여 가릴 수 있다.[7]예를 들어 우리딘은 유사 뉴클레오사이드(NPR)나 N1-메틸-페시두르딘(m1PR)과 같은 유사 뉴클레오사이드로 대체될 수 있고,[8] 시토신은 5-메틸시토신(methylcytosine)으로 대체될 수 있다.[9]이 중 일부는 유사우린, 5메틸시토신 등 eukaryotes에서 자연적으로 발생하는 반면 m11은 고고학에서 자연적으로 발생한다.[10][11]이렇게 변형된 뉴클레오시드를 포함하면 mRNA의 2차 구조를 변화시키게 되는데, mRNA는 여전히 효과적인 번역을 가능하면서도 선천적인 면역체계에 의한 인식은 감소시킬 수 있다.[9]

미통보 지역의 중요성

정상적인 mRNA는 실제 단백질의 아미노산을 코딩하지 않는 섹션으로 시작하고 끝난다.mRNA 가닥의 5㎛와 3㎛ 끝부분에서 이러한 시퀀스를 미번역 영역(UTR)이라고 한다.그들의 가닥 끝에 있는 두 UTR은 mRNA의 안정성과 modRNA의 안정성, 즉 단백질의 양에 대한 번역의 효율성에 필수적이다.modRNA 합성 중 적절한 UTR를 선택함으로써 대상 세포에서 대상 단백질의 생성을 최적화할 수 있다.[5][12]

배달

세포에 의한 RNA와 modRNA의 흡수율 비교

특정 표적 세포에 modRNA를 도입하는 데에는 다양한 어려움이 수반된다.첫째, modRNA는 리보핵으로부터 보호되어야 한다.[5]예를 들어, 이것은 지질학으로 포장함으로써 이루어질 수 있다.이러한 "패킹"은 또한 modRNA가 대상 세포에 흡수되도록 하는 데 도움이 될 수 있다.이것은 예를 들어, 백신에 사용될 때, 나노입자가 수지상세포와 대식세포에 의해 차지되기 때문에 유용하며, 이 둘 다 면역체계를 활성화하는 데 중요한 역할을 한다.[13]

나아가 적용된 modRNA를 특정 체세포에 도입하는 것이 바람직할 수 있다.예를 들어 심장근육세포가 증식하도록 자극을 받는 경우 등이 이에 해당한다.이 경우 포장된 modRNA는 관상동맥과 같은 동맥에 직접 주사할 수 있다.[14]

적용들

중요한 적용 분야는 mRNA 백신이다.

선천적인 면역체계를 피하기 위해 우리딘을 유사우리딘으로 대체한 것은 2005년 카리코와 와이스만에 의해 개척되었다.[15][16]

2017~2018년 지카,[17][18][19] HIV-1,[19] 인플루엔자,[20] 에볼라에[21] 대한 백신 실험에 N1-메틸-페수두르디딘이 사용됐다.[22]: 5

인간에게 처음으로 사용이 허가된 것은 사스-CoV-2를 다루는 COVID-19 백신이었다.[23][24][25][26][27][28][29]modRNA를 이용한 COVID-19 백신의 예로는 바이오의 협력에 의해 개발된 백신이 있다.NTech/Pfizer/Fosun International(BNT162b2) 및 Moderna(mRNA-1273).[30][31][32]그러나 쿠레바크가 개발한 조레시메란 백신은 우리딘의 존재를 최소화하기 위해 코돈 최적화에 의존하는 대신 [33]수정되지 않은 RNA를 사용한다.그러나 이 백신은 효과가 적다.[34][16]

다른 가능한 modRNA의 사용으로는 손상된 심장 근육 조직의[35][36] 재생과 암 치료가 있다.[37][38]

참조

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