자폐증의 병태생리학

Pathophysiology of autism

자폐증의 병태생리학은 자폐 스펙트럼 장애를 일으키거나 혹은 그렇지 않으면 연관되는 생리적 과정을 연구하는 학문입니다.

자폐증의 증상은 뇌의 다양한 시스템의 성숙과 관련된 변화에서 비롯됩니다.[1] 자폐증이 어떻게 발생하는지는 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 그 메커니즘은 자폐증과 관련된 뇌 구조와 과정의 병태생리학과 뇌 구조와 행동 사이의 신경심리학적 연결이라는 두 가지 영역으로 나눌 수 있습니다.[1] 그 행동들은 여러 병태생리를 가지고 있는 것으로 보입니다.[2]

내장-뇌축 이상이 관련되어 있을 수 있다는 증거가 있습니다.[3][4][5] 2015년의 한 보고서는 면역, 위장염, 자율신경계의 기능 부전, 장내 세균총의 변화, 음식 대사산물이 뇌 신경염증과 기능 장애를 일으킬 수 있다고 제안했습니다.[4] 2016년의 한 리뷰는 장 신경계 이상이 자폐증과 같은 신경 질환에 영향을 미칠 수 있다고 결론지었습니다. 신경 연결과 면역 체계는 장에서 유래한 질병이 뇌로 퍼지게 할 수 있는 경로입니다.[5]

몇몇 증거들은 자폐증의 원인으로 시냅스 기능 장애를 지적합니다.[6] 일부 희귀 돌연변이는 세포 부착과 관련된 것과 같은 일부 시냅스 경로를 방해함으로써 자폐증으로 이어질 수 있습니다.[7] 자폐증 위험과 관련된 알려진 모든 테라토겐(태아 결함을 유발하는 인자)은 임신 후 첫 8주 동안 작용하는 것으로 보이며, 이것이 자폐증이 나중에 시작되거나 영향을 받을 수 있는 가능성을 배제하지는 않지만, 자폐증이 발달 초기에 발생한다는 강력한 증거가 있습니다.[8]

일반적으로, 신경해부학적 연구들은 자폐증이 어떤 부분에서는 뇌의 확대와 다른 부분에서는 축소의 조합을 수반할 수 있다는 개념을 지지합니다.[9] 이 연구들은 자폐증이 산전후 뇌 발달의 초기 단계에서 비정상적인 신경세포 성장과 가지치기로 인해 발생할 수 있으며, 뇌의 일부 영역에는 신경세포가 너무 많고 다른 영역에는 신경세포가 너무 적습니다.[10] 일부 연구는 자폐증에서 전반적인 뇌 확대를 보고한 반면, 다른 연구는 전두엽, 거울 뉴런계, 변연계, 측두엽, 그리고 말뭉치 캘로섬을 포함한 뇌의 여러 영역에서 이상을 시사합니다.[11][12]

기능성 신경영상 연구에서 마음 이론과 얼굴 감정 반응 작업을 수행할 때 자폐 스펙트럼의 중앙값 사람은 적절하게 샘플링된 대조군 집단의 중앙값 멤버보다 뇌의 1차 및 2차 체성 감각 피질에서 더 적은 활성화를 보입니다. 이 발견은 자폐증 사람들의 뇌에서 피질 두께와 회백질 부피의 비정상적인 패턴을 보여주는 보고와 일치합니다.[13]

뇌연결성

자폐증 환자의 뇌는 비정상적인 연결성을 가지고 있는 것으로 관찰되었으며 이러한 비정상의 정도는 자폐증의 심각성과 직접적인 상관관계가 있습니다. 다음은 자폐증 환자의 비정상적인 연결 패턴을 관찰한 것입니다.[14][15]

  • 성인이 되면 뇌의 다양한 전문 영역 간의 연결성이 감소하고(예: 말뭉치의 뉴런 밀도가 낮아짐) 뇌의 전문 영역 내에서 상대적으로 과도한 연결성이 발생합니다. 뇌의 서로 다른 영역 간의 연결성('장거리' 연결성)은 정보의 통합 및 글로벌 처리와 들어오는 감각 정보를 뇌 내의 기존 모델과 비교하는 데 중요합니다. 각 전문 영역 내의 연결('단거리' 연결)은 개별 세부 정보를 처리하고 들어오는 감각 정보를 보다 가깝게 반영하기 위해 뇌 내의 기존 모델을 수정하는 데 중요합니다. 유아기에 자폐증에 걸릴 위험이 높은 아이들은 비정상적으로 높은 장거리 연결성을 가지고 있는 것으로 관찰되었으며, 이후 아동기를 거쳐 성인기에 이르러서는 결국 장거리 저 연결성으로 감소했습니다.[14]
  • 뇌 좌반구에 의한 비정상적인 정보 우선 처리 vs 신경 전형적인 개인에서 우반구에 의한 정보 우선 처리 왼쪽 반구는 세부 정보와 관련된 정보를 처리하는 것과 관련된 반면 오른쪽 반구는 패턴 인식에 필수적인 보다 전역적이고 통합적인 의미의 정보를 처리하는 것과 관련이 있습니다. 예를 들어, 얼굴 인식과 같은 시각 정보는 일반적으로 들어오는 감각 신호로부터 모든 정보를 통합하는 경향이 있는 우반구에 의해 처리됩니다. 반면 ASD 뇌는 얼굴의 전체적인 구성보다는 얼굴의 국부적인 세부 정보를 위해 정보가 처리되는 경향이 있는 좌반구에서 시각 정보를 우선적으로 처리합니다. 이 왼쪽 측면화는 얼굴 인식과 공간 기술 모두에 부정적인 영향을 미칩니다.[14] [16]
  • 자폐증의 중증도와 직접적인 상관관계가 있는 좌반구 내의 기능적 연결성 증가. 이 관찰은 또한 ASD 뇌의 감각 정보에 대한 전역 처리보다 감각 정보의 개별 구성 요소의 세부 정보에 대한 우선 처리를 지원합니다.[14]
  • 전두엽과 후두부의 두드러진 비정상적인 연결입니다. 자폐증 환자의 경우, 전두엽 피질의 낮은 연결성은 유아기부터 성인기까지 관찰되었습니다. 이것은 ASD에서 유아기에는 높고 성인기에는 낮은 장거리 연결성과 대조적입니다.[14] 언어 생산에 중요한 브로카 부위에서도 비정상적인 신경조직이 관찰됩니다.[15]

신경병리학

다음은 특정 개인의 자폐증에 기여하는 특정 유전적 변이 또는 돌연변이와 관계없이 분자 및 세포 수준에 대한 ASD 뇌의 몇 가지 특징적인 결과입니다.

  • 더 조밀하게 포장된 더 작은 뉴런을 가진 변연계. 변연계가 인간 뇌의 감정과 기억의 주요 중심이라는 점을 감안할 때, 이 관찰은 ASD의 사회적 장애를 설명할 수 있습니다.[15]
  • 소뇌에 있는 푸르킨제 뉴런의 수가 점점 줄어듭니다. 새로운 연구는 감정 처리와 언어에서 소뇌의 역할을 제안합니다.[15]
  • 대뇌피질의 성상세포와 미세아교세포의 수가 증가했습니다. 이 세포들은 신경세포에 대사적, 기능적 지원을 제공하며 각각 신경계에서 면역세포 역할을 합니다.[15]
  • 유아기의 뇌 크기 증가는 ASD 환자의 15-20%에서 대식증을 유발합니다. 그러나 뇌의 크기는 중년이 되면 정상화됩니다. ASD 뇌에서 뇌 크기의 이러한 변화는 전두엽과 측두엽과 같은 부분이 더 크고, 두정엽과 후두엽이 정상 크기인 것과 같은 것과, 소뇌막, 말뭉치, 기저 신경절과 같은 것은 신경 전형적인 사람보다 더 작습니다.[15]
  • ASD는 뉴런 사이의 결합을 형성하고 유지하는 데 필수적인 세포 접착 분자, 시냅스 전 세포 접착 분자를 결합하는 시냅스 후 뉴런에 존재하는 뉴로리진, 세포 접착 분자를 뉴런에 고정시키는 단백질 등이 변이된 것으로 알려져 있습니다.[15]

장-면역-뇌축

자폐증 환자의 46~84%는 역류, 설사, 변비, 염증성 장질환, 음식 알레르기 등 GI 관련 문제를 가지고 있습니다.[17] 자폐증 환자의 장내세균의 구성은 염증 상태를 유도하여 ASD 발병에 미치는 장내세균의 영향에 대한 문제를 제기한 신경 전형적인 사람과는 다른 것으로 관찰되었습니다.[18] 다음은 장내 세균과 비정상적인 면역 반응이 뇌 발달에 미치는 영향에 대한 몇 가지 연구 결과입니다.[18]

  • 설치류에 대한 일부 연구는 장내 세균이 뇌의 감정 기능과 신경 전달 물질 균형에 영향을 미친다는 것을 보여주었는데, 둘 다 ASD에 영향을 미칩니다.[15]
  • 장내 세균이 뇌에 미치는 영향을 조절하는 매개체는 면역계로 생각됩니다. 일부 ASD 환자는 일부 유형의 면역 세포, 생화학적 메신저 및 조절제, 자가 면역 항체의 수가 더 많은 기능 장애 면역 시스템을 가지고 있습니다. 염증 바이오마커 증가는 ASD 증상의 중증도 증가와 상관관계가 있으며 ASD에서 만성 뇌 염증 상태를 뒷받침하는 몇 가지 증거가 있습니다.[18]
  • 비정상적인 장내 미생물군을 가진 ASD 환자에게서 박테리아에 대한 더 뚜렷한 염증 반응이 발견되었습니다. 또한 ASD 집단에서 장 면역의 중심이 되는 면역글로불린 A 항체도 높은 수준으로 발견되었습니다. 이러한 항체 중 일부는 뇌의 골수화를 지원하는 단백질을 공격할 수도 있는데, 이는 많은 신경에서 신경 신호의 강력한 전달에 중요한 과정입니다.[18]
  • 임신 중 모체 면역체계의 활성화(장내 세균, 세균 독소, 감염 또는 비감염성 원인에 의한)와 친염증성 면역세포인 Th17의 증가를 유도하는 모체의 장내 세균은 자폐증 위험 증가와 관련이 있습니다. 태반을 가로질러 태아에게 수동적인 면역을 제공하는 일부 산모 IgG 항체는 태아의 뇌도 공격할 수 있습니다.[18]
  • 유해한 장내 마이크로바이옴에 대한 염증 반응에 의해 촉진되는 뇌 내 염증이 뇌 발달에 영향을 미치는 것으로 제안됩니다.[18]
  • 친염증성 사이토카인 IFN- γ, IFN-α, TNF-α, IL-6 및 IL-17은 동물 모델에서 자폐 행동을 촉진하는 것으로 나타났습니다. IL-6 및 IL-17과 함께 항 IL-6 및 항 IL-17을 투여하면 동일한 동물 모델에서 이러한 효과가 무효화되는 것으로 나타났습니다.[18]
  • 일부 내장 단백질과 미생물 제품은 혈액-뇌 장벽을 넘어 뇌의 비만 세포를 활성화할 수 있습니다. 비만 세포는 친염증 인자와 히스타민을 방출하여 혈액-뇌 장벽 투과성을 더욱 높이고 만성 염증 주기를 설정하는 데 도움을 줍니다.[18]

사회적 뇌 상호연결성

사회적 뇌의 루브릭 아래 다른 사람들을 다루는 데 관여하는 여러 영역 간의 별개의 뇌 영역과 네트워크가 함께 논의되었습니다. 2012년 현재 자폐 스펙트럼은 특정 지역이나 네트워크의 문제보다는 이들 지역과 네트워크 간의 상호 연결성 문제와 관련이 있을 가능성이 높다는 데 의견이 일치하고 있습니다.[19]

자폐증의 사회적 뇌에 대한 우리의 이해에 또 다른 복잡성을 더하면서, 최근의 연구는 어떻게 이 상호 연결된 영역들이 집합적으로 기능하는지에 대한 복잡한 세부 사항들을 탐구했습니다. 사회적 뇌 영역 간의 상호 연결성의 장애가 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 발현에 기여한다는 개념은 네트워크 수준 역학을 탐구하는 것의 중요성을 강조합니다. 이러한 연결 문제의 기초가 되는 특정 메커니즘을 조사하는 것은 ASD를 가진 개인이 직면하는 사회적 인지 문제에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 이 관점은 연루된 뇌 영역을 식별할 뿐만 아니라 이 영역들 사이의 복잡한 의사소통 및 조정 패턴을 설명하여 ASD의 맥락에서 사회적 뇌에 대한 미묘한 이해에 접근하는 포괄적인 연구 노력의 필요성을 강조합니다.[20]

측두엽

측두엽의 기능은 수용적 언어, 사회적 인지, 공동 관심, 행동 관찰 및 공감과 같은 ASD를 가진 개인에서 관찰되는 많은 결손과 관련이 있습니다. 측두엽에는 상측두엽과 방추형 얼굴 영역도 포함되어 있어 안면 처리를 매개할 수 있습니다. 상부 측두엽의 기능 장애가 자폐증을 특징짓는 사회적 결손의 기초가 된다고 주장되어 왔습니다. 신경 전형적인 사람들과 비교했을 때, 한 연구는 고기능성 자폐증을 가진 사람들이 얼굴 사진을 볼 때 방추형 얼굴 영역의 활동이 감소한다는 것을 발견했습니다.[21][verification needed]

이러한 관찰된 결함 외에도 세로토닌 조절 장애와 측두엽 기능 장애 사이의 복잡한 상호 작용은 자폐 스펙트럼 장애에 대한 우리의 이해에 또 다른 복잡성을 더해줍니다. 측두엽의 다면적 기능, 특히 수용 언어, 사회적 인지 및 안면 처리에서의 역할은 ASD의 신경생물학적 복잡성을 해결하는 데 있어 포괄적인 접근 방식이 필요하다는 것을 더욱 강조합니다. 세로토닌과 측두엽 기능 장애 사이의 연관성을 탐구하는 것은 ASD 증상의 발현에 기여하는 잠재적인 시너지 효과 또는 상호 작용에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 이러한 복잡한 관계를 해독하기 위한 지속적인 연구 노력은 ASD의 영향을 받는 개인에 대한 표적 개입과 치료 전략을 발전시킬 가능성이 있습니다.[22]

미토콘드리아

ASD는 광범위한 신체 시스템에 장애를 일으킬 가능성이 있는 기본적인 세포 이상인 미토콘드리아 질환과 관련이 있을 수 있습니다.[23] 2012년 메타 분석 연구와 다른 인구 연구에 따르면 자폐 아동의 약 5%가 고전적인 미토콘드리아 기능 장애 기준을 충족합니다.[24] ASD와 미토콘드리아 질환을 모두 가진 어린이 중 미토콘드리아 DNA 이상이 있는 경우가 23%에 불과하다는 점을 고려하면 왜 이런 미토콘드리아 질환이 발생하는지는 불분명합니다.[24]

ASD에서 미토콘드리아 측면의 복잡성에 더해, 미토콘드리아 기능 장애와 세로토닌 조절 사이의 잠재적인 상호 작용은 자폐 스펙트럼 장애에 대한 이해에 복잡한 층을 도입합니다. 미토콘드리아 이상은 세포 기능에 광범위한 영향을 미치며, 전신 과정뿐만 아니라 세로토닌과 같은 신경 전달 물질과 관련된 복잡한 신경 생물학적 메커니즘의 장애에 기여할 수 있습니다. 미토콘드리아 기능 장애와 세로토닌 조절 장애 사이의 복잡한 관계를 조사하는 것은 ASD에 기여하는 다양한 병인학적 요인에 대한 새로운 통찰력을 발견할 수 있는 가능성을 가지고 있습니다. 미토콘드리아 질환과 세로토닌 경로의 분자 및 세포 교차를 조사하는 향후 연구 노력은 보다 표적화된 치료 개입과 ASD의 다면적 특성에 대한 더 깊은 이해의 길을 열 수 있습니다.[25]

세로토닌

세로토닌은 신경계의 주요 신경전달물질로서 새로운 뉴런의 형성(neurogenesis), 뉴런 사이의 새로운 연결(synaptogenesis), 시냅스의 리모델링(remodeling), 뉴런의 생존과 이동에 기여합니다. 발달 중인 뇌에 필요한 과정과 성인 뇌의 학습에 필요한 과정들. ASD 환자의 45%는 혈중 세로토닌 수치가 증가한 것으로 나타났습니다.[15] 임신부의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs) 사용과 태아기 환경에서 SSRI에 노출된 아이의 ASD 발병 사이의 연관성이 8개 연구 중 6개 연구에서 발견된 바와 같이, 발달 중인 뇌에서 세로토닌의 증가된 활동이 ASD의 발병을 촉진할 수 있다고 가정되었습니다.[26]

이 연구는 SSRI가 그러한 연구에서 발견된 편향으로 인해 ASD의 위험 증가를 초래했다고 확실히 결론지을 수 없었고, 저자들은 더 확실하고 더 잘 수행된 연구를 요구했습니다.[27] 그 이후로 적응증에 의한 교락이 발생할 가능성이 있는 것으로 나타났습니다.[28] 그러나 SSRI가 일부 ASD 환자의 뇌 발달에 긍정적인 영향을 미치고 ASD 증상을 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 가설도 있습니다.[15]

이러한 복잡성을 고려할 때, 자폐 스펙트럼 장애의 복잡한 환경에서 세로토닌의 관여의 다면적인 특성을 인식할 필요가 있습니다. SSRI를 통해 세로토닌 조절 장애와 잠재적 조절의 정확한 메커니즘과 함의를 밝히는 것은 ASD에 대한 우리의 이해를 발전시키고 영향을 받은 개인에게 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 표적 개입을 개발할 수 있는 가능성을 약속합니다. 이 복잡한 신경생물학적 프레임워크 내에서 미묘한 상호작용을 식별하기 위해 지속적인 연구 노력이 필수적이며, ASD를 가진 개인에게 보다 효과적인 치료 전략과 개인화된 개입을 위한 길을 제공합니다.[29]

자폐의 메커니즘

자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 메커니즘은 복잡하고 다각적이며 유전적, 신경생물학적, 환경적 요인의 복잡한 상호작용을 포함합니다. 정확한 병인은 아직 밝혀지지 않았지만, 많은 연구들이 뇌 구조, 연결성 및 신경 전달 물질 조절의 이상을 암시하는 ASD의 신경 발달 기초를 제시하고 있습니다. ASD의 메커니즘을 이해하는 데 관심이 있는 몇 가지 주요 분야는 유전적 돌연변이, 시냅스 기능의 변화, 면역 체계의 조절 장애, 신경 전달 물질 시스템의 장애를 포함합니다.[30][31]

ASD와 관련된 수많은 감수성 유전자의 확인에서 알 수 있듯이 유전적 요인이 중요한 역할을 합니다. 시냅스 기능, 신경 발달 및 시냅스 가소성과 관련된 유전자의 돌연변이는 ASD의 발병기전과 관련이 있습니다. 또한 특정 약물이나 독소에 대한 산전 노출과 같은 환경적 요인이 유전적 취약성과 상호 작용하여 ASD의 발현에 기여할 수 있습니다.[30]

변화된 시냅스 기능은 특징적인 특징으로, 시냅스 생성, 시냅스 가지치기 및 뇌 영역 간의 연결성의 불규칙성을 지적하는 연구가 있습니다. 흥분성 및 억제성 신경 전달의 불균형, 특히 글루타메이트 및 감마-아미노부티르산(GABA)과 같은 신경 전달 물질을 포함하는 신경 전달의 불균형은 ASD를 가진 사람들에게서 관찰되는 행동 및 인지 증상의 기초가 되는 잠재적인 메커니즘으로 제안되었습니다.[32]

ASD를 앓고 있는 사람들에게서 염증과 면역 활성화가 증가했다는 증거와 함께 면역 체계 조절 장애도 기여하는 요인으로 나타났습니다. 산전 및 출생 후 초기 기간 동안 면역 반응의 이상은 신경 발달에 영향을 미치고 관찰된 신경 생물학적 변화에 기여할 수 있습니다.[33]

다양한 신경생물학적 과정에 관여하는 신경전달물질인 세로토닌은 ASD의 메커니즘에 관여해 왔습니다. 세로토닌 수송체의 이상 뿐만 아니라 세로토닌 수치의 변화가 ASD를 가진 사람들에게서 보고되었습니다. 세로토닌 조절 장애와 ASD 사이의 복잡한 관계는 세로토닌 이상과 ASD의 행동적, 인지적 특징 사이의 잠재적 연관성을 탐구하는 지속적인 연구의 주제입니다.[33]

ASD의 메커니즘을 이해하는 것은 표적 개입 및 치료 전략을 개발하는 데 중요합니다. 장애의 원인이 되는 다양한 요인을 고려하여 통합적인 접근이 필요합니다. 현재 진행 중인 연구 노력은 ASD의 복잡성을 계속해서 밝혀내고 있으며, 이는 진단 정확도 향상과 보다 효과적인 치료에 대한 희망을 제공하고 있습니다.[33]

요약

자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 병태생리학은 유전적, 신경생물학적, 환경적 요인들 간의 복잡한 상호작용을 포함하는 복잡하고 다각적인 주제입니다. 연구들은 ASD와 관련된 다양한 감수성 유전자들을 밝혀냈는데, 이는 장애의 유전적 기반을 강조하는 것입니다. ASD의 발병에는 시냅스 생성, 시냅스 가지치기, 뇌 영역 간의 연결성 등 시냅스 기능의 이상이 중요한 역할을 합니다.[34]

염증과 면역 활성화 증가를 특징으로 하는 면역계 조절 장애는 특히 산전과 출생 후 초기에 관련이 있습니다. 또한, 흥분성 및 억제성 신경 전달의 불균형, 특히 글루타메이트 및 감마-아미노부티르산(GABA)을 포함하는 신경 전달 물질 시스템의 변화는 ASD를 가진 사람들에게서 관찰되는 행동 및 인지적 특징에 기여합니다. 세로토닌 조절 장애와 ASD 사이의 복잡한 관계는 ASD의 병태생리학의 복잡성을 더욱 가중시키는 지속적인 연구 분야입니다.[35]

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