노이로리긴

Neuroligin
Neurolign and Neurexin "핸드쉐이크"
노이로리긴
Neuroligin4.png
뉴롤리긴 4의 3차 구조.[1]
식별자
기호노이로리긴
인터프로IPR000460
멤브라노메72
뉴롤리긴 1호
식별자
기호NLGN1
엔씨비유전자22871
HGNC14291
오밈600568
RefSeqNP_055747
유니프로트Q8N2Q7
기타자료
로커스3번 씨 Q26.31
뉴롤리긴 2
식별자
기호NLGN2
엔씨비유전자57555
HGNC14290
오밈606479
RefSeqNP_065846
유니프로트Q8NFZ4
기타자료
로커스17번 씨 페이지 13.1
뉴롤리긴 3
식별자
기호NLGN3
엔씨비유전자54413
HGNC14289
오밈300336
RefSeqNP_001160132
유니프로트Q9NZ94
기타자료
로커스X형 Q13.1
뉴롤리긴 4X
식별자
기호NLGN4X
엔씨비유전자57502
HGNC14287
오밈300427
RefSeqNP_065793
유니프로트Q8N0W4
기타자료
로커스X형 p22.32-22.31

I형 막 단백질인 뉴롤리긴(Neuroligin, NLGN)은 시냅스 후 막에 있는 세포 접착 단백질로 뉴런 간 시냅스의 형성과 유지를 매개한다. 뉴롤리긴은 β-네우렉신스의 리간드로 작용하는데, 이는 사전 적응적으로 위치한 세포 접착 단백질이다. Neuroligin과 β-neurexin "흔들려라"는 두 뉴런의 연결과 시냅스의 생성을 초래한다.[2] 뉴롤리긴은 또한 시냅스 기능을 명시함으로써 신경망의 특성에 영향을 미치고, 키 시냅스 구성부품을 모집하고 안정화시켜 신호 전달을 중재한다. 신경롤리긴은 세포가 성숙함에 따라 신경전달물질 수용체와 시냅스 후 밀도의 채널을 국소화하기 위해 다른 시냅스 후 단백질과 상호작용한다.[3] 또한 신경롤리긴은 인간의 말초 조직에서 발현되며 혈관신생에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[4] 인간에게 있어, 뉴롤리진 인코딩 유전자의 변화는 자폐증과 다른 인지 장애와 관련이 있다.[5]

구조

Neuroligins는 Ca의2+ 도움으로 α-neurexin LNS(Laminin, Neurexin 및 성호르몬 결합 글로불린 유사 접이 장치) 영역과 β-네우렉스 LNS 영역에 결합되며, 이 영역은 이질성 초합성 인식 코드를 설정한다.[6] neuroligin-1의 결정 구조를 관찰하여 neurexin-1 베타 모노머 두 개가 neurexin-1의 반대쪽 두 표면에 결합하면 neuroligin-1이 단백질 조광기를 형성한다는 결론을 내렸다. 이것은 Ca를2+ 바인딩하기 위한 인터페이스를 포함하는 헤테로테트레이머를 형성한다. 헤테로테트레이머를 형성하기 위한 neuroligin과 neurexin의 상호작용은 neuroligin-1과 neurexin-1 베타 모두에서 Ca의2+ 바인딩 인터페이스 근처에 위치한 분할된 사이트에 의해 모니터링된다.[7] 이후 생화학검출을 통해 뉴런에서 토종 뉴롤리긴 조광기의 존재가 확인되었는데,[8] 여기에는 서로 다른 뉴롤리긴 종으로 구성된 이질체가 포함되어 내생 뉴롤리긴 코어 조광기의 잠재적 이질성이 증대되었다.

NLGN의 세포외 영역은 대부분 아세틸콜린세테라아제와 동질성이 있는 영역으로 구성되지만 ACHE에서 카탈루션에 중요한 아미노산은 에스테라아제 활성도가 부족한 NLGN에 보존되지 않는다. 더욱이, 이 ACHE 동질 영역은 NGN의 적절한 기능에 중요하다.[2]

유전학

신경롤리긴은 인간, 설치류, 닭, 드로필라 멜라노가스터, 새너하브다염, 꿀벌, 압리시아 등 척추동물과 무척추동물 모두에서 확인되었다. 쥐와 쥐에서 뉴롤리긴 발현 유전자가 3개 발견됐고, 인간은 5개의 유전자를 발현한다.[9] 드로소필라는 4개의 유전자를 표현하고, 꿀벌은 5개의 유전자를 표현하며, C. 엘레간과 아플리시아는 모두 뉴롤리긴의 단일 유전자를 표현한다.[10]

호모 사피엔스에서 알려진 뉴롤리긴 유전자는 NLGN1, NLGN2, NLGN3, NLGN4X, NLGN5(NLGN4Y라고도 한다)를 포함한다. 각각의 유전자는 시냅스 전달에 독특한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.

표현

신경계통의 표현은 종마다 다를 수 있다. Neuroligin 1은 특히 흥분성 시냅스에서 CNS에 표현된다. 인간의 경우, 뉴롤리긴 1의 발현량은 출생 전 낮으며 산후 1~8일 사이에 증가하며 성인기까지 높은 상태를 유지한다. 활성 시냅트생성 중 산후 증가량은 시냅스 후 밀도 단백질-95(PSD-95)의 발현 증가와 일치한다. 뉴롤리긴 2는 주로 CNS의 억제 시냅스에 집중되지만, 생쥐와 인간에게는 췌장, 폐, 내피, 자궁, 대장 등의 조직에서도 발현될 수 있다. 뉴롤리긴 3은 CNS 뉴런에 표현되며, 생쥐와 쥐의 다양한 활엽세포와 인간의 뇌, 심장, 골격근, 태반, 췌장 등이 있다. 인간에게서만 발견되는 뉴롤리긴 4X는 심장, 간, 골격근, 췌장, 뇌의 낮은 수치로 표현된다. Y염색체에 위치한 뉴롤리긴 5(또는 4Y)는 뉴롤리긴 4X와 19개의 아미노산밖에 차이가 나지 않는다.[9] Neuroligin mRNA는 큰 혈관으로부터 인간 내피세포와 도르살 루트 갱리온에 존재한다.[12]

대체 스플라이싱

대체 스플리싱(Anternative splacing)은 mRNA 전사 후 발생하는 수정으로 시냅스의 기능뿐만 아니라 α- 또는 β-네우렉스인에 대한 뉴롤리긴스의 결합 선택성을 조절한다. 뉴롤리긴의 대체 스플리싱은 주요 기능 영역인 아세틸콜린세테라제-호몰로직 영역에서 발생한다.[13] 이 지역에는 두 개의 보존된 스플라이스 사이트인 사이트 A와 B가 있기 때문에 각 뉴롤리진 유전자에 대해 최대 4개의 서로 다른 ISO 형태가 가능하다.[9] 네우렉신스는 또한 대체 스플리싱(splicising)을 겪으며, 특정 스플라이스 변종인 신경롤리진(neurexin)과 네우렉신(neurexin)은 서로 더 선택적이다. 스플라이스 변형의 특정 결합도 시냅스 기능에 영향을 미친다. 예를 들어, B 스플라이스 인서트와 S4 인서트와의 β-네우렉스 인서트가 부족한 뉴롤리긴은 억제제인 GABAergic 시냅스의 분화를 촉진한다. 한편, B 삽입물이 있는 뉴롤리긴과 S4 삽입물이 부족한 β-네우렉신은 흥분성 글루타마테라믹 시냅스의 분화를 촉진한다. A 삽입은 억제 시냅스에서 노크리긴 국산화 및 기능을 촉진할 수 있지만 메커니즘은 알려져 있지 않다.[13]

네우렉신을 사용한 활동

네우렉신(Neurexin)과 뉴롤리긴(Neuregin)이 함께 시냅스 베시클의 국소화에 필요한 시토스켈레톤 성분을 모아 유지한다. 네우렉신은 염소의 방출에 필요한 전압 게이트 Ca2+ 채널을 억제하는 데 필요한 반면, 뉴롤리긴은 시냅스 후 전문화에 필요한 신경전달물질 수용체와 단백질을 국산화하기 위해 네우렉신을 결합한다. 시냅스 후 사이트에서 뉴롤리긴은 특정 신경전달물질 수용체를 자극하는 특화된 단백질과 네트워크화되어 시냅스 성숙기에 시냅스 후 단자의 전문 영역을 촘촘히 점유할 수 있는 채널이다. 발달하는 모든 시냅스는 네우렉신과 신경롤리진을 포함하고 있기 때문에, 세포의 발달은 다른 세포와 많은 다른 연결을 만들 수 있다.[3]

시냅스 형성

뉴롤리긴은 체외에서 새로운 기능 사전 시냅스 단자를 형성하기에 충분하다.[9] 그러나, 증거는 면역글로불린 영역과 캐더린 계열 단백질과 같은 추가 접착 분자가 시냅스를 위해 액손과 덴드라이트 사이의 초기 접촉을 중재한다는 것을 암시한다. 그런 다음 네우렉신스와 뉴롤리긴스가 접촉을 강화한다.[13]

스플라이스 변형의 선택성 외에도 시냅스 전·후막에 존재하는 신경롤리진, 네우렉신 및 기타 상호작용 단백질의 수준은 시냅스의 분화와 균형에 영향을 미친다. 시냅스생성 중 시냅스가 형성되면서 흥분성 또는 억제성의 두 가지 범주 중 하나로 구분된다. 흥분성 시냅스는 시냅스 후 뉴런에서 작용 전위를 발사할 확률을 증가시키고 종종 글루타마테라메이트, 또는 신경전달물질 글루타메이트가 분비되는 시냅스다. 억제 시냅스는 시냅스 후 뉴런에서 작용 전위를 발사할 확률을 감소시키고 종종 신경전달물질 GABA가 방출되는 GABAergic이다. 특히 초기 개발 중에 뉴런은 E/I 비율이라고 하는 흥분성 대 억제 시냅스 입력의 적절한 균형을 받아야 한다. 실제로 E/I 비율의 불균형은 자폐 주파수 장애와 관련이 있는 것으로 생각된다.[14]

Neuroligin 1은 흥분성 시냅스에서, neuroligin 2는 억제 시냅스에서, neuroligin 3은 둘 다에서 국소화한다. 뉴롤리진 1, 2, 3의 수치가 감소하면 억제 입력은 강하게 감소하지만 흥분 입력은 거의 감소하지 않는다.[13] 또한, 뉴롤리긴은 흥분성 시냅스의 시냅스 후 밀도에 시냅스 단백질을 고정시키는 세포내 단백질인 PSD-95와 억제성 사후 시냅스의 각각의 비계 단백질인 게피린과 상호작용한다.[15] 또, 뉴롤리긴 2와 4는 특히 게피린의 국산화 작용을 조절하는 단백질인 콜리비스틴과 상호작용을 한다. PSD-95의 수준은 흥분 및 억제 입력의 균형에 영향을 미치는 것으로 보인다. 신경롤리긴에 대한 PSD-95의 비율이 증가하면 E/I 비율이 증가했고 PSD-95/네우롤리긴 비율의 감소가 그 반대의 영향을 미쳤다.[14] 또한 PSD-95의 과도한 압박은 신경롤리긴-2를 흥분성 시냅스에서 억제 시냅스로 리디렉션하여 흥분성 입력을 강화하고 억제성 입력을 감소시킨다.[13] PSD-95와 같은 신경롤리긴과 네우렉신 그리고 상호작용하는 단백질들의 이러한 상호작용은 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스의 개발과 균형을 제어하는 잠재적인 규제 메커니즘을 가리키며, 동태적 피드백 메커니즘에 의해 지배된다.[14]

임상적 유의성

뉴롤리긴 기능장애는 자폐 스펙트럼 장애와 관련이 있다. ASD 환자의 신경계 유전자에서 포인트 돌연변이, 오식 변이, 내부 삭제 등 다른 유전자 변이가 검출됐다.[11] X연계 자폐증 가족에 대한 연구에서 NLGN3와 NLGN4의 특정 돌연변이가 확인되었다. 이러한 돌연변이는 뉴롤리긴스가 어떻게 기능하고 시냅스 전달을 방해하는 것으로 증명되었다. 알려진 69개의 단백질 중 19개는 X연계 자폐증 인코딩 후 단백질을 포함했다.

또한 남성 동성애의 태아 발달에 Y-크롬 뉴롤리긴 NLGN4Y에 대한 모성 항체가 관여되어 왔다.[16]

NLGN3 돌연변이

돌연변이 NLGN3 유전자 R451C가 복제됐다. 이 돌연변이는 내포체성 망막에 돌연변이 단백질의 보유와 뉴롤리긴 인신매매의 결함을 유발하는 것으로 밝혀졌다.[17] 세포막에 도달한 소량의 돌연변이 단백질은 기능 상실과 일치하는 네레신-1의 결합 활성이 감소했음을 보여주었다.[18] 돌연변이 유전자가 복제되어 생쥐에 유입되어 사회적 상호작용이 손상되고 공간 학습 능력이 향상되며 억제 시냅스 전달이 증가하였다. NLGN3을 삭제해도 이러한 효과가 발생하지 않았으므로 R451C는 기능상 이득 돌연변이를 나타낸다. 이는 억제 시냅스 전달의 증가가 인간의 자폐 스펙트럼 장애에 기여할 수 있다는 주장을 뒷받침한다.[19]

NLGN4 돌연변이

NLGN4의 돌연변이는 X연계 자폐증 환자에서도 발견되었다. 프레임 시프트 돌연변이 1186T는 조기 정지 코돈과 조기 단백질 절단을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이 돌연변이는 돌연변이 단백질의 세포내 보존을 초래하여 시냅스 세포 접착 분자의 기능 저하를 야기할 수 있으며,[17] 시냅스 이전의 파트너인 네우렉스인에 대한 뉴롤리긴 단백질의 결합을 수정하여 필수적인 시냅스 기능을 방해한다.[20] 자폐증 스펙트럼 장애와 관련하여 발견된 NGN4의 다른 돌연변이는 프레임시프트와 조기정지 코돈의 원인이 되는 NLGN4 유전자에서 2bp 삭제 1253delAG를 포함한다.[21] 또 다른 돌연변이는 4, 5, 6외부를 포괄하는 NLGN4 유전자의 혈류성 삭제다. 757kb의 삭제는 단백질을 상당히 잘리게 할 것으로 예측되었다.[22]

참고 항목

참조

  1. ^ Fabrichny IP, Leone P, Sulzenbacher G, Comoletti D, Miller MT, Taylor P, Bourne Y, Marchot P (December 2007). "Structural analysis of the synaptic protein neuroligin and its beta-neurexin complex: determinants for folding and cell adhesion". Neuron. 56 (6): 979–91. doi:10.1016/j.neuron.2007.11.013. PMC 2703725. PMID 18093521.
  2. ^ a b Scheiffele P, Fan J, Choih J, Fetter R, Serafini T (June 2000). "Neuroligin expressed in nonneuronal cells triggers presynaptic development in contacting axons". Cell. 101 (6): 657–69. doi:10.1016/S0092-8674(00)80877-6. PMID 10892652.
  3. ^ a b Purves, Dale; Augustine, George; Fitzpatrick, David; Hall, William C.; LaMantia, Anthony-Samual; White, Leonard E. (2012). Neuroscience Fifth Edition. Sunderland, MA: Sinauer Associates. pp. 521–522. ISBN 978-0-87893-695-3.
  4. ^ Bottos A, Destro E, Rissone A, Graziano S, Cordara G, Assenzio B, Cera MR, Mascia L, Bussolino F, Arese M (December 2009). "The synaptic proteins neurexins and neuroligins are widely expressed in the vascular system and contribute to its functions". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (49): 20782–7. Bibcode:2009PNAS..10620782B. doi:10.1073/pnas.0809510106. PMC 2791601. PMID 19926856.
  5. ^ Südhof TC (October 2008). "Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease". Nature. 455 (7215): 903–11. Bibcode:2008Natur.455..903S. doi:10.1038/nature07456. PMC 2673233. PMID 18923512.
  6. ^ Fabrichny IP, Leone P, Sulzenbacher G, Comoletti D, Miller MT, Taylor P, Bourne Y, Marchot P (December 2007). "Structural analysis of the synaptic protein neuroligin and its beta-neurexin complex: determinants for folding and cell adhesion". Neuron. 56 (6): 979–91. doi:10.1016/j.neuron.2007.11.013. PMC 2703725. PMID 18093521.
  7. ^ Araç D, Boucard AA, Ozkan E, Strop P, Newell E, Südhof TC, Brunger AT (December 2007). "Structures of neuroligin-1 and the neuroligin-1/neurexin-1 beta complex reveal specific protein-protein and protein-Ca2+ interactions". Neuron. 56 (6): 992–1003. doi:10.1016/j.neuron.2007.12.002. PMID 18093522.
  8. ^ Poulopoulos A, Soykan T, Tuffy LP, Hammer M, Varoqueaux F, Brose N (September 2012). "Homodimerization and isoform-specific heterodimerization of neuroligins". The Biochemical Journal. 446 (2): 321–30. doi:10.1042/BJ20120808. PMID 22671294.
  9. ^ a b c d Lisé MF, El-Husseini A (August 2006). "The neuroligin and neurexin families: from structure to function at the synapse". Cellular and Molecular Life Sciences. 63 (16): 1833–49. doi:10.1007/s00018-006-6061-3. PMID 16794786. S2CID 1720692.
  10. ^ Knight D, Xie W, Boulianne GL (December 2011). "Neurexins and neuroligins: recent insights from invertebrates". Molecular Neurobiology. 44 (3): 426–40. doi:10.1007/s12035-011-8213-1. PMC 3229692. PMID 22037798.
  11. ^ a b Bottos A, Rissone A, Bussolino F, Arese M (August 2011). "Neurexins and neuroligins: synapses look out of the nervous system". Cellular and Molecular Life Sciences. 68 (16): 2655–66. doi:10.1007/s00018-011-0664-z. PMID 21394644. S2CID 78835.
  12. ^ Lorenzo LE, Godin AG, Wang F, St-Louis M, Carbonetto S, Wiseman PW, Ribeiro-da-Silva A, De Koninck Y (June 2014). "Gephyrin clusters are absent from small diameter primary afferent terminals despite the presence of GABA(A) receptors". The Journal of Neuroscience. 34 (24): 8300–17. doi:10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014. PMC 6608243. PMID 24920633.
  13. ^ a b c d e Craig AM, Kang Y (February 2007). "Neurexin-neuroligin signaling in synapse development". Current Opinion in Neurobiology. 17 (1): 43–52. doi:10.1016/j.conb.2007.01.011. PMC 2820508. PMID 17275284.
  14. ^ a b c Levinson JN, El-Husseini A (October 2005). "Building excitatory and inhibitory synapses: balancing neuroligin partnerships". Neuron. 48 (2): 171–4. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.017. PMID 16242398.
  15. ^ Poulopoulos A, Aramuni G, Meyer G, Soykan T, Hoon M, Papadopoulos T, Zhang M, Paarmann I, Fuchs C, Harvey K, Jedlicka P, Schwarzacher SW, Betz H, Harvey RJ, Brose N, Zhang W, Varoqueaux F (September 2009). "Neuroligin 2 drives postsynaptic assembly at perisomatic inhibitory synapses through gephyrin and collybistin". Neuron. 63 (5): 628–42. doi:10.1016/j.neuron.2009.08.023. PMID 19755106.
  16. ^ Bogaert AF, Skorska MN, Wang C, Gabrie J, MacNeil AJ, Hoffarth MR, VanderLaan DP, Zucker KJ, Blanchard R (January 2018). "Male homosexuality and maternal immune responsivity to the Y-linked protein NLGN4Y". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (2): 302–306. doi:10.1073/pnas.1705895114. PMC 5777026. PMID 29229842.
  17. ^ a b Chih B, Afridi SK, Clark L, Scheiffele P (July 2004). "Disorder-associated mutations lead to functional inactivation of neuroligins". Human Molecular Genetics. 13 (14): 1471–7. doi:10.1093/hmg/ddh158. PMID 15150161.
  18. ^ Comoletti D, De Jaco A, Jennings LL, Flynn RE, Gaietta G, Tsigelny I, Ellisman MH, Taylor P (May 2004). "The Arg451Cys-neuroligin-3 mutation associated with autism reveals a defect in protein processing". The Journal of Neuroscience. 24 (20): 4889–93. doi:10.1523/JNEUROSCI.0468-04.2004. PMC 6729460. PMID 15152050.
  19. ^ Tabuchi K, Blundell J, Etherton MR, Hammer RE, Liu X, Powell CM, Südhof TC (October 2007). "A neuroligin-3 mutation implicated in autism increases inhibitory synaptic transmission in mice". Science. 318 (5847): 71–6. Bibcode:2007Sci...318...71T. doi:10.1126/science.1146221. PMC 3235367. PMID 17823315.
  20. ^ Jamain S, Quach H, Betancur C, Råstam M, Colineaux C, Gillberg IC, Soderstrom H, Giros B, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T (May 2003). "Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism". Nature Genetics. 34 (1): 27–9. doi:10.1038/ng1136. PMC 1925054. PMID 12669065.
  21. ^ Laumonnier F, Cuthbert PC, Grant SG (February 2007). "The role of neuronal complexes in human X-linked brain diseases". American Journal of Human Genetics. 80 (2): 205–20. doi:10.1086/511441. PMC 1785339. PMID 17236127.
  22. ^ Lawson-Yuen A, Saldivar JS, Sommer S, Picker J (May 2008). "Familial deletion within NLGN4 associated with autism and Tourette syndrome". European Journal of Human Genetics. 16 (5): 614–8. doi:10.1038/sj.ejhg.5202006. PMID 18231125.