티오라아제

Thiolase
아실-CoA:콜레스테롤 아실전달효소 또는 아세틸-CoA C-아실전달효소와 혼동하지 말 것.
티오라아제, N말단 도메인
식별자
기호.티오라아제_n
팜PF00108
인터프로IPR002155
프로 사이트PDOC00092
SCOP21pxt/SCOPe/SUPFAM
CDDcd00751
티오라아제, C말단 도메인
식별자
기호.티오라아제_c
팜PF02803
인터프로IPR002155
프로 사이트PDOC00092
SCOP21pxt/SCOPe/SUPFAM
메발론산 경로

아세틸-코엔자임 A 아세틸전달효소(ACAT)로도 알려진 티오라아제는 메발론산 경로에서 아세틸-CoA의 두 단위를 아세틸-CoA로 변환하는 효소이다.

티오라아제는 지방산 분해의 베타 산화 경로와 다양한 생합성 경로를 [1]포함한 많은 중요한 생화학 경로에서 중요한 역할을 하는 유비쿼터스 효소이다.티오라아제군의 구성원은 분해 티오라아제(EC 2.3.1.16)와 생합성 티오라아제(EC 2.3.1.9)의 두 가지 큰 범주로 나눌 수 있다.진핵생물 및 원핵생물 모두에서 아세토아세틸-CoA 티올라아제(EC:2.3.1.9)와 3-케토아실-CoA 티올라아제(EC:2.3.1.16). 3-케토아실-CoA 티올라아제(3-케토아세틸-CoA 티올라아제)의 두 가지 다른 유형이 발견된다.아세토아세틸-CoA 티오라아제(티오라아제 II라고도 함)는 아세토아세틸-CoA의 티오 분해에 특이하며, 베타-히드록시낙산 합성 또는 스테로이드 생물 생성과 같은 생합성 경로에 관여한다.

탄소-탄소 결합의 형성은 지방산과 폴리케티드가 만들어지는 생합성 경로의 핵심 단계이다.티오라아제 슈퍼패밀리 효소는 티오에스테르 의존성 클라이젠 응축[2] 반응 [3]메커니즘을 통해 탄소-탄소 결합 형성을 촉매한다.

기능.

티오라아제들은 진화적으로 관련된 효소들의 한 종류이다.진핵생물 및 원핵생물 모두에서 아세토아세틸-CoA 티오라아제(EC 2.3.1.9)와 3-케토아실-CoA 티오라아제(EC 2.3.1.16)의 두 가지 다른 타입의 티오라아제가[4][5][6] 발견되며, 3-케토아실-CoA 티오라아제는 광범위한 사슬을 가지고 있다.아세토아세틸-CoA 티오라아제(티오라아제 II라고도 함)는 아세토아세틸-CoA의 티오분해 작용에 특이적이며 폴리 베타-히드록시낙산 합성 또는 스테로이드 생물 생성과 같은 생합성 경로에 관여한다.

진핵생물에서 3-케토아실-CoA 티올라아제에는 미토콘드리아에 위치한 것과 페르옥시좀에 위치한 두 가지 형태가 있다.

티오라아제 활성에 중요한 두 개의 보존된 시스테인 잔기가 있다.효소의 N 말단 부분에 위치한 첫 번째 부분은 아실 효소 중간체 형성에 관여하고, 두 번째 부분은 응축 반응에서 탈양성자와 관련된 활성 부위 염기이다.

아이소자임

EC 번호 이름. 대행명 아이소자임 세포하 분포
EC 2.3.1.9 아세틸CoAC-아세틸전달효소 티오라아제 II
아세토아세틸CoA티올라아제		 ACAT1 미토콘드리아
ACAT2 세포질의
EC 2.3.1.16 아세틸CoAC-아실전달효소 티오라아제 I;
3-케토아실-CoA 티오라아제
β-케토티오라아제		 ACAA1 과산화염색체
ACAA2 미토콘드리아
하드 미토콘드리아
EC 2.3.1.154 프로피오닐CoAC2-트리메틸트리데카노일전달효소 3-옥소프리스타노일-CoA티올라아제
EC 2.3.1.174 3-옥소아디필CoA티올라아제 β-케토아디필-CoA티올라아제
EC 2.3.1.176 프로파노일CoAC-아실전달효소 페르옥시좀티오라아제2 SCP2 과산화염색체/황산염색체

포유류의 비특이적 지질전달단백질(nsL-TP)은 14Kd 단백질(SCP-2)과 더 큰 58Kd 단백질(SCP-x)의 두 가지 다른 형태로 존재하는 것으로 보이는 단백질이다.전자는 세포질 또는 미토콘드리아에서 발견되며 지질 운반에 관여한다. 후자는 페르옥시좀에서 발견된다.SCP-x의 C 말단부는 SCP-2와 동일하지만 N 말단부는 [6]티오라아제와의 진화적 관계이다.

메커니즘

티오라아제 촉매 반응

티오에스터는 산소 에스테르보다 반응성이 높고 지방산 [7]대사의 일반적인 중간체이다.이들 티오에스터는 지방산을 조효소 A(CoA) 또는 아실 캐리어 단백질(ACP)의 판테틴 부분의 유리 SH기와 결합함으로써 만들어진다.

모든 티오라아제는 생합성 또는 생체내 분해에 관계없이 아세틸-CoA 및 단축된 아실-CoA 종을 형성하기 위해 3-케토아실-CoA의 분해를 우선적으로 촉매하지만 (분해의 음의 깁스 에너지 변화를 반영함) 역클라이젠 응축 반응을 촉매할 수도 있다.티올라아제).Z. ramigera의 생합성 티올라아제에 대한 연구로부터 티올라아제 반응이 두 단계로 일어나 탁구 [8]동역학을 따른다는 것이 잘 입증되었다.분해반응 및 생합성반응의 첫 번째 단계에서 친핵성 Cys89(또는 그 상당량)는 아실-CoA(또는 3-케토아실-CoA) 기질을 공격하여 공유가의 아실-엔자임 [9]중간체를 형성한다.두 번째 단계에서 아실-효소 중간체에 CoA(분해 반응) 또는 아세틸-CoA(생합성 반응)를 첨가하면 [10]효소에서 생성물이 방출된다.아세틸기의 친핵성 시스테인으로의 이동 및 친핵성 시스테인으로부터의 이동 중에 발생하는 각 사면체 반응 중간체는 A.[11] 후미가투스로부터의 생합성 티올라아제 X선 결정 구조에서 각각 관찰되었다.

티오라아제 메커니즘티오라아제 반응을 위한 2단계 탁구 메커니즘.빨간색 화살표는 생합성 반응을 나타내고 검은색 화살표는 분해 반응을 추적합니다.양쪽 방향에서 반응은 기질에 대한 Cys89의 친핵성 공격에 의해 시작되어 공유가 아세틸-효소 중간체를 형성한다.Cys89는 His348에 의한 친핵성 공격을 위해 활성화되며, His348은 Cys89의 황화양자를 추출한다.생합성 반응과 분해 반응의 두 번째 단계에서 기질은 아세틸-효소 중간체를 친핵적으로 공격하여 최종 생성물과 유리 효소를 생성한다.이 친핵성 공격은 기질에서 양성자를 추출하는 Cys378에 의해 활성화된다.

구조.

티오라아제 슈퍼패밀리의 대부분의 효소는 이합체이다.단, 단량체는 관찰되지 않았다.테트라머는 티오라아제 서브패밀리에서만 관찰되며, 이 경우 이합체는 이합체화되어 테트라머가 된다.Zo Gloea ramigera의 4중합체 티올라아제 결정구조는 2.0Ω 분해능으로 측정되었다.이 구조에는 놀랍고 참신한 '케이지 같은' 4중합 모티브가 포함되어 있어 서로에 대한 두 개의 타이트 이합체의 힌지 모션을 어느 정도 허용합니다.효소 사량체는 Cys89에서 아세틸화되며 활성 부위 포켓 [12]각각에 CoA 분자가 결합되어 있습니다.

생물학적 기능

진핵세포, 특히 포유동물 세포에서 티오라아제는 기질 특이성뿐만 아니라 그들의 대사 기능과 관련된 세포 내 국재화에 다양성을 보인다.예를 들어 과산화좀과 미토콘드리아에서 지방산β산화, 미토콘드리아에서 [13]케톤체 대사, 과산화좀과 세포질에서 [14]메발론산 경로의 초기 단계에 기여한다.생화학적 조사와 더불어 유전자 장애의 분석은 [15]그 기능의 기초를 명확히 했다.유전자 연구는 또한 효모 사카로미세스 세레비시아에 [16]있는 티올라아제들의 생리학적 기능을 밝히기 시작했다.티오라아제는 지방산, 스테로이드 및 폴리케티드 합성과 같은 주요 효소 경로에서 중심적으로 중요하다.예를 들어, 구조 생물학에 대한 자세한 이해는 이러한 효소의 유전적 결함으로 인한 질병에 대한 더 나은 이해와 새로운 항생제 [17]개발에 있어 큰 의학적 관련성이 있다.생물학적 및 의학적으로 관련된 천연물의 합성을 위해 폴리케티드 합성효소의 복잡한 촉매적 다양성을 활용하는 것 또한 이 슈퍼패밀리의 [18]효소 연구의 중요한 미래 관점이다.

질병 관련성

β-케토티오라아제 결핍증으로 알려진 미토콘드리아 [19]아세토아세틸-CoA 티오라아제 결핍증은 이소류신 이화작용과 케톤체 대사를 수반하는 선천적 대사 오류이다.이 장애의 주요 임상적 징후는 간헐적 케토산증이지만, 명백히 양성인 것으로 보이는 장기적인 임상 결과는 잘 입증되지 않았다.미토콘드리아 아세토아세틸-CoA 티오라아제 결핍증은 뇨중유기산 분석으로 쉽게 진단되며 배양피부섬유아세포 또는 혈중백혈구의 [20]효소 분석으로 확인할 수 있다.

β-케토티오라아제 결핍증에는 다양한 징후가 있다.대부분의 영향을 받는 환자들은 생후 5개월에서 24개월 사이에 심각한 케토산증 증세를 보인다.증상은 단백질 섭취, 감염 또는 발열로 인해 발생할 수 있습니다.증상은 구토에서 탈수증, 케토산증 [21]등으로 진행된다.호중구감소증 및 혈소판감소증이 있을 수 있으며, 이는 고암몬혈증을 완화할 수 있다.혈당은 일반적으로 정상이지만 급성 [22]증례에서는 낮거나 높을 수 있습니다.첫 번째 급성 발작 이전이라도 발달 지연이 발생할 수 있으며, 뇌 MRI에서 기저핵의 양쪽 선조체 괴사가 관찰되었습니다.

레퍼런스

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외부 링크


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