파르네실이인산파르네실전달효소
Farnesyl-diphosphate farnesyltransferase| 스쿠알렌합성효소 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
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| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 2.5.1.21 | ||||||||
| CAS 번호 | 9077-14-9 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 엔트리 | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEGG 엔트리 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사 경로 | ||||||||
| 프라이머리 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBum | ||||||||
| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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| 파르네실2인산파르네실전달효소1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 식별자 | |||||||
| 기호. | FDFT1 | ||||||
| NCBI유전자 | 2222 | ||||||
| HGNC | 3629 | ||||||
| 옴 | 184420 | ||||||
| 참조 | NM_004462 | ||||||
| 유니프로트 | P37268 | ||||||
| 기타 데이터 | |||||||
| EC 번호 | 2.5.1.21 | ||||||
| 궤적 | 제8장 p23.1-p22 | ||||||
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스쿠알렌합성효소(SQS) 또는 파르네실-이인산 파르네실전달효소(Farnesyl-diphosphate: 파르네실-이인산 파르네실전달효소)는 내소체막에 국재화된 효소이다.SQS는 이소프레노이드 생합성 경로에 참여하며, NADPH의 [2]소비와 함께 두 개의 동일한 파르네실 피로인산(FPP) 분자가 스쿠알렌으로 변환되는 2단계 반응을 촉매한다.생성된 스쿠알렌이 복잡한 다단계 경로를 통해 콜레스테롤과 같은 다양한 스테롤로 독점적으로 전환되기 때문에 SQS에 의한 촉매 작용은 스테롤 합성의 첫 번째 헌신적 단계이다.SQS는 스쿠알렌/피토엔 합성효소 단백질군에 속합니다.
다양성
스쿠알렌 합성효소는 동물, 식물, [3]효모에서 특징지어져 왔다.구조 및 역학적 측면에서 스쿠알렌 합성효소는 또 다른 프레닐전달효소인 피토엔 합성효소(PHS)와 매우 유사하다.PHS는 식물과 박테리아에서 SQS와 유사한 역할을 하며 카로티노이드 [4]화합물의 전구물질인 피토엔의 합성을 촉매한다.
구조.
스쿠알렌합성효소(SQS)는 소포체(ER)[5]막에만 국한되어 있다.SQS는 짧은 C 말단 막 스패닝 [6]도메인에 의해 막에 고정된다.효소의 N 말단 촉매 도메인은 수용성 기질이 [2]결합되어 있는 세포졸로 돌출됩니다.포유류의 SQS 형태는 약 47kDa이며 약 416개의 아미노산으로 구성됩니다.인간 SQS의 결정 구조는 2000년에 결정되었으며, 단백질이 전적으로 α-헬리쉬로 구성되어 있다는 것이 밝혀졌다.효소는 하나의 도메인으로 접혀 있으며, 큰 중앙 채널을 특징으로 합니다.SQS에 의해 촉매되는 두 반반응의 활성 사이트는 이 채널 내에 있습니다.채널의 한쪽 끝은 세포질에 열려 있고 다른 한쪽 끝은 소수성 [5]주머니를 형성합니다.SQS는 보존된 아스파르트산염이 풍부한 2개의 배열을 포함하고 있으며, 이들은 촉매 [7]메커니즘에 직접 관여하는 것으로 여겨진다.이러한 아스파르트산이 풍부한 모티브는 클래스 I 이소프레노이드 생합성 효소에서 보존된 여러 구조적 특징 중 하나이지만, 이들 효소는 배열 호몰로지를 [5]공유하지 않는다.
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메커니즘
스쿠알렌합성효소(SQS)는 파르네실피로인산(FPP)의 환원 이합체를 촉매하며, FPP의 동일한 분자가 스쿠알렌의 1분자로 변환된다.반응은 중간 프레퀄렌 피로인산염(PSPP)을 통해 진행되는 두 단계로 이루어집니다.FPP는 15개의 탄소 원자(C15)를 포함하는 수용성 알릴 화합물이며, 스쿠알렌은 불용성30 C 이소프레노이드이다.[2][4]두 FPP 분자는 모두 C4 위치에서 결합되어 1-1' 연결을 형성하기 때문에 이 반응은 머리 대 머리 테르펜 합성이다.이는 4-4'[8][9] 연결보다 이소프렌 생합성에서 훨씬 더 흔한 1'-4 연결과 대조적이다.SQS의 반응 메커니즘은 [10]FPP에서 피로인산기의 결합을 촉진하기 위해 종종2+ Mg인 2가의 양이온을 필요로 한다.
FPP 응축
첫 번째 반반응에서는 파르네실피로인산(FPP)의 두 개의 동일한 분자가 순차적으로 스쿠알렌합성효소(SQS)에 결합된다.FPP 분자는 효소의 서로 다른 결합 친화력을 가지고 [11]서로 다른 영역에 결합합니다.아래 촉매 사이클의 상단에서 시작하여 FPP의 이온화로 반응이 시작되어 알릴 카보카피케이션을 생성합니다.티로신 잔기(Tyr-171)는 피로인산염의 추상화를 촉진하는 양성자 공여체로서 이 단계에서 중요한 역할을 한다.또한 생성된 페놀레이트 음이온은 카티온-γ 상호작용을 통해 카보카피케이션을 안정화시킬 수 있으며, 이는 페놀레이트 음이온의 전자 농도가 매우 높기 때문에 특히 강할 것이다.생성된 알리산 양이온은 FPP의 두 번째 분자의 올레핀에 의해 공격되어 3차 탄수화물을 제공한다.이전에 생성된 페놀레이트 음이온은 이 부가물로부터 양성자를 추출하여 사이클로프로판 생성물인 프레퀄렌 피로인산염(PSPP)을 형성하는 염기 역할을 한다.작성된 PSPP는 두 번째 [5][10]반응을 위해 SQS와 관련된 상태로 유지됩니다.이 과정에서 티로신 잔류물의 중요성은 랫드 SQS(rSQS)[7]를 사용한 돌연변이 유발 연구 및 알려진 모든 SQS(및 PHS)[2]에서 Tyr-171이 보존된다는 사실로 입증되었습니다.rSQS에서 Tyr-171은 방향족 잔류물 Pe 및 Trp와 하이드록실 함유 잔류물 Ser로 변환되었다.이러한 돌연변이 중 어느 것도 FPP를 PSPP 또는 스쿠알렌으로 변환할 수 없었으므로 방향족 고리 또는 알코올만으로는 FPP를 PSPP로 변환하기에 충분하지 않음을 알 수 있습니다.
PSPP의 재배치 및 삭감
SQS의 두 번째 반반응에서는 프레퀄렌파이로인산(PSPP)이 SQS 내의 두 번째 반응위치로 이동한다.PSPP를 SQS의 중앙 채널에 유지하는 것은 반응성 중간체를 [5]물과 반응하지 않도록 보호하는 것으로 생각된다.PSPP에서 스쿠알렌은 일련의 카보카케이션 [12][13]전위에 의해 형성된다.이 과정은 피로인산의 이온화로 시작하여 사이클로프로필 카르비닐 양이온을 생성한다.양이온은 시클로프로판 C–C 결합을 카보카케이션으로 1,2-이동시킴으로써 재배치되며, 파란색으로 표시된 결합을 형성하여 시클로부틸 카보카케이션을 생성합니다.그 후, 제2의 1,2-이동이 일어나, 제3의 카본상에 캐티온이 놓여 있는 다른 사이클로프로필카르비닐카티온을 형성한다.그 결과 생성된 탄수화물은 NADPH에 의해 전달된 수소화물에 의해 고리 모양으로 열려 스쿠알렌을 생성하며, 스쿠알렌은 SQS에 의해 [2]소포체막으로 방출된다.
시클로프로필카르비닐-시클로프로필카르비닐 전위는 이산 시클로부틸 양이온 중간체를 통해 진행될 수 있지만, 추정 시클로부틸 양이온은 모델 연구에서 포착될 수 없었다.따라서 시클로부틸 양이온은 사실상 이산 중간체가 아니라 두 사이클로프로필 카르비닐 양이온 사이의 전이 상태일 수 있다.최종 산물의 중간체와 올레핀 기하학의 입체 화학은 1,2-시프트의 초면적 특성과 스테레오 전자적 요건에 의해 결정된다.다른 메커니즘이 제안되었지만 위에 표시된 메커니즘은 두 번째 사이클로프로필 카르비닐 양이온을 물로 가둬 형성되는 알코올인 리린올의 분리에 의해 지원됩니다.
규정
FPP는 테르페노이드 [2][14]경로의 주요 분기점을 나타내는 메발론산 경로의 중요한 대사 중간체이다.FPP는 (스쿠알렌을 통해) 스테롤 외에 유비퀴논과[15] 돌리콜을 [16]포함한 몇 가지 중요한 종류의 화합물을 형성하기 위해 사용된다.SQS는 FPP로부터 스테롤 생합성의 첫 번째 커밋 단계를 촉매하기 때문에 스테롤 대 비스테롤 제품으로의 플럭스를 제어하는 데 중요하다.SQS의 활성은 메발론산 경로의 속도 제한 단계를 촉매하는 HMG-CoA 환원효소의 활성과 밀접하게 관련되어 있다.메발론산염은 스테롤 생산에 더 이상 필요하지 않기 때문에 LDL 유래 콜레스테롤의 높은 수치는 HMG-CoA 환원효소 활성을 현저하게 억제한다.단, LDL 수치가 매우 높아도 잔류 HMG-CoA 환원효소 활성이 관찰되므로 세포 [17]성장에 필수적인 비스테롤 생성물 형성에 FPP를 만들 수 있다.스테롤이 풍부할 때 스테롤 합성에 이러한 잔류 FPP가 사용되는 것을 방지하기 위해 LDL 수치가 [18]높을 때 SQS 활성은 현저하게 감소한다.이러한 SQS 활성의 억제는 콜레스테롤 수치를 조절하는 방법이라기보다는 플럭스 조절 메커니즘으로 더 잘 생각됩니다.이는 HMG-CoA 환원효소가 콜레스테롤 합성을 조절하는 데 더 중요한 조절 인자이기 때문이다(LDL 수치가 [17]높을 때 활성은 98% 억제된다).
스테롤에 의한 조절
SQS 조절은 주로 SQS 유전자 [2]전사 수준에서 발생합니다.스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 등급의 전사 인자는 콜레스테롤 항상성에 관여하는 유전자를 조절하는 데 중심적이며 SQS 전사 수준을 조절하는 데 중요합니다.스테롤 수치가 낮을 때 SREBP의 비활성 형태가 분해되어 활성 전사 인자를 형성하고, 활성 전사 인자는 핵으로 이동하여 SQS 유전자의 전사를 유도한다.알려진 3가지 SREBP 전사인자 중 SREBP-1a와 SREBP-2만이 트랜스제닉 마우스 [19][20]간에서 SQS 유전자 전사를 활성화한다.배양된 HepG2 세포에서 SREBP-1a는 SQS [21]프로모터의 활성화를 제어하는데 SREBP-2보다 더 중요한 것으로 보인다.그러나 SQS 프로모터는 다른 실험 시스템에서 SREBP-1a와 SREBP-2에 대해 다르게 반응하는 것으로 나타났습니다.
SREBP 외에도 SQS 프로모터의 활성화를 극대화하기 위해서는 보조 전사 인자가 필요하다.루시페라아제 리포터 유전자 분석을 이용한 프로모터 연구는 Sp1, NF-Y 및/또는 CREB 전사인자가 SQS 프로모터 활성화에도 중요하다는 것을 밝혀냈다.SREBP-1a가 SQS 프로모터를 완전히 활성화하려면 NF-Y 및/또는 CREB가 필요하지만 SREB-2에도 Sp1이 필요하다.
인터랙티브 패스 맵
아래의 유전자, 단백질 및 대사물을 클릭하여 각각의 기사와 연결하세요. [§ 1]
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생물학적 기능
스쿠알렌 합성효소(SQS)는 이소프레노이드 생합성 경로에 관여하는 효소이다.SQS 합성효소는 스테롤과 비스테롤 생합성 사이의 분기점을 촉매하여 스테롤 생산에 [2]독점적으로 파르네실 피로인산(FPP)을 커밋한다.이 경로에 의해 생성되는 중요한 스테롤은 세포막과 호르몬 [22]합성에 사용되는 콜레스테롤이다.SQS는 다양한 테르페노이드의 전구체이기 때문에 FPP의 사용을 위해 여러 다른 효소와 경쟁합니다.SQS 활성의 감소는 스테롤 경로에 대한 FPP의 플럭스를 제한하고 비스테롤 제품의 생산을 증가시킨다.중요한 비스테롤 생성물은 유비퀴논, 돌리콜, 헴A 및 파르네실화 단백질을 포함한다.
스쿠알렌 합성효소 녹아웃 마우스의 개발은 스쿠알렌 합성효소의 손실이 치명적이며, 그 효소가 중추신경계의 [24]발달에 필수적이라는 것을 증명했다.
질병 관련성
스쿠알렌 합성효소는 콜레스테롤 수치를 조절하는 표적이다.SQS의 발현 증가는 [24]생쥐의 콜레스테롤 수치를 높이는 것으로 나타났다.따라서 SQS의 억제제는 고콜레스테롤혈증 치료와 관상동맥심장질환(CHD)[25] 예방에 큰 관심이 있다.또한 이 효소의 변종들은 [26]고콜레스테롤혈증과 관련된 유전적 연관성의 일부일 수 있다고 제안되었다.
스쿠알렌합성효소억제제
스쿠알렌 합성효소 억제제는 혈장 트리글리세리드 [22][27]수치를 감소시킬 뿐만 아니라 콜레스테롤 합성을 감소시키는 것으로 나타났다.SQS 억제제는 일부 [28]환자에게 문제가 있는 부작용을 가진 HMG-CoA 환원효소 억제제(Statins)의 대안을 제공할 수 있다.심혈관 질환 예방에 사용하기 위해 연구된 스쿠알렌 합성효소 억제제로는 라파키스타트(TAK-475), 자라고진산 및 RPR 107393이 [29][30]있다.라파키스타트는 임상 2상에 도달했음에도 불구하고 2008년까지 [31][32]중단되었다.
황색포도상구균의 스쿠알렌 합성효소 상동억제는 현재 독성인자 기반의 [33]항균요법으로 연구되고 있다.
모델 유기체
모델 유기체는 FDFT1 기능의 연구에 사용되어 왔다.Wellcome Trust Sanger [34]Institute에서 Fdft1이라는tm1a(KOMP)Wtsi 조건부 녹아웃 마우스 라인을 생성했습니다.수컷과 암컷은 표준화된 표현형[35] 검사를 통해 [36][37][38][39]결실의 효과를 확인했습니다.추가 화면 : - 심층면역학적 표현형[40]
| 특성. | 표현형 |
|---|---|
| 모든 데이터는 [35][40]다음 위치에서 이용 가능합니다. | |
| 혈액학 6주 | 보통의 |
| 인슐린 | 보통의 |
| P14에서의 호모 접합 생존성 | 비정상적인 |
| 열성 치사 연구 | 비정상적인 |
| 체중 | 보통의 |
| 신경학적 평가 | 보통의 |
| 그립 강도 | 보통의 |
| 이형학 | 보통의 |
| 간접 열량 측정 | 보통의 |
| 포도당 내성 시험 | 보통의 |
| 청각 뇌간 반응 | 보통의 |
| DEXA | 보통의 |
| 방사선 촬영 | 보통의 |
| 눈의 형태학 | 보통의 |
| 임상화학 | 보통의 |
| 혈액학 16주 | 보통의 |
| 말초혈액 백혈구 16주 | 보통의 |
| 심장 무게 | 보통의 |
| 살모넬라균 감염 | 보통의 |
| 세포독성T세포기능 | 보통의 |
| 비장면역표현 | 보통의 |
| 장간막림프절면역형성 | 보통의 |
| 골수면역표현 | 보통의 |
| 표피 면역 조성물 | 보통의 |
| 트리추리스 챌린지 | 보통의 |
레퍼런스
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