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헤파린 유도 혈소판감소증

Heparin-induced thrombocytopenia
헤파린 유도 혈소판감소증
PBB Protein PF4 image.jpg
헤파린에 묶였을 때 HIT에서 면역반응으로 이어지는 혈소판 인자 4의 도식도
전문혈액학 Edit this on Wikidata

헤파린 유도 혈소판감소증(HIT)은 항응고제인 헤파린의 다양한 형태의 투여로 인해 혈소판감소판감소증(혈소판 수치가 낮음)이 발달한 것이다.HITE는 혈소판이 트롬빈을 활성화시키는 마이크로파티클을 방출해 혈전증(혈관에 혈전이 비정상적으로 형성되는 현상)을 일으키기 때문에 혈전증(혈전증)에 걸리기 쉽다.혈전증이 확인되면 그 상태를 헤파린 유도 혈전소판감소증, 혈전증(HITT)이라고 한다.HIT는 혈소판을 활성화시키는 비정상적인 항체가 형성되어 발생한다.헤파린을 투여받은 사람이 혈전증이 새로 생기거나 악화되거나 혈소판 수치가 떨어지면 구체적인 혈액검사로 HIT를 확인할 수 있다.[1]

HIT 치료에는 헤파린 치료를 중단해야 하며 혈전증으로부터 보호해야 하며 혈소판 수를 더 이상 줄이지 않는제를 선택해야 한다.이러한 목적을 위해 몇 가지 대안이 있다. 주로 다나파로이드, 폰다파린룩스, 아르가트로반, 비발루딘 등이 사용된다.[2][3]

헤파린은 1930년대에 발견되었지만, HIT는 1960년대에 이르러서야 보고되었다.[4]

징후 및 증상

헤파린은 혈전 예방과 치료에 모두 사용될 수 있다.그것은 두 가지 주요 형태로 존재한다: 피부 밑(하위)이나 정맥 주입을 통해 주입될 수 있는 "절제되지 않은" 형태와 일반적으로 피하로 주어지는 "낮은 분자량" 형태다.일반적으로 사용되는 낮은 분자량 헤파린은 에녹사파린, 달테파린, 나드로파린, 틴자파린이다.[5][6]

HIT에서는 혈소판 수치가 정상 범위 이하로 떨어져 혈소판감소증이라고 불리는 질환이다.그러나 일반적으로 출혈 위험이 증가할 정도로 낮지는 않다.그러므로, HIT를 가진 대부분의 사람들은 어떠한 증상도 경험하지 않는다.일반적으로, 혈소판 수치는 헤파린이 처음 투여된 후 5-14일 후에 감소한다. 만약 누군가가 이전 3개월에 헤파린을 공급받았을 경우, 혈소판 수치는 더 빨리, 때로는 하루 내에 감소할 수 있다.[1]

HIT의 가장 흔한 증상은 이전에 진단된 혈전의 확대나 연장, 또는 신체의 다른 곳에서 새로운 혈전의 발달이다.이것은 동맥이나 정맥에서 각각 동맥혈전이나 정맥혈전증을 유발하는 응고의 형태를 취할 수 있다.동맥혈증의 예로는 뇌졸중, 심근경색("심장마비"), 급성 다리 허혈 등이 있다.정맥혈전증은 심맥혈전증(DVT)의 형태로 다리나 팔에서, 폐색전증(PE)의 형태로 발생할 수 있다. 후자는 대개 다리에서 발생하지만 폐로 이동한다.[1][7]

정맥주입을 통해 헤파린을 받는 사람의 경우 주입을 시작할 때 복합적인 증상("시스템적 반응")이 발생할 수 있다.발열, 오한, 고혈압, 빠른 심박수, 호흡곤란, 가슴통증이 그것이다.이것은 HIT에 걸린 사람들의 약 4분의 1에서 일어난다.다른 사람들은 붉은 반점으로 구성된 피부 발진이 생길 수도 있다.[1][7]

메커니즘

헤파린을 투여하면 HIT 항체의 발달을 유발할 수 있으며, 헤파린이 햅텐 역할을 하므로 면역체계의 표적이 될 수 있음을 시사한다.HIT에서 면역 체계는 혈소판 인자 4(PF4)라고 불리는 단백질에 결합될 때 헤파린에 대한 항체를 형성한다.이 항체들은 보통 IgG 등급이고 그들의 발달은 보통 5일 정도 걸린다.그러나 IgG형 항체는 침전물이 제거된 상태에서도 일반적으로 계속 생산되기 때문에 최근 몇 달 동안 헤파린에 노출된 사람들은 여전히 IgG 순환이 있었을 수 있다.이는 특정 미생물에 대한 면역력과 유사하며, HIT 항체가 3개월 이상 지속되지 않는다는 차이가 있다.[1][7]HIT 항체는 헤파린에 대한 사전 노출이 없었던 혈소판감소증, 혈전증 환자에서 발견됐지만, 대다수는 헤파린을 복용하고 있는 사람에게서 발견된다.[8]

IgG 항체는 혈류에서 헤파린과 PF4로 콤플렉스를 형성한다.그러면 항체의 꼬리는 fcγ에 묶인다.혈소판 표면에 있는 단백질인 IIa 수용체.이것은 혈소판 활성화와 혈전 형성을 시작하는 혈소판 마이크로파티클의 형성을 초래한다; 그 결과 혈소판 수가 감소하여 혈소판감소판감소로 이어진다.[1][7]또한 망막내막계(대부분 비장)는 항체 코팅 혈소판을 제거하여 혈소판감소증에 더욱 기여한다.

PF4-헤파린 항체의 형성은 헤파린을 투여받는 사람들에게서 흔히 나타나지만, 이들 중 일부만이 혈소판감소증이나 혈전증을 일으킨다.[1]이것은 "아이스버그 현상"[4]이라고 일컬어 왔다.

진단

혈액검사 결과 헤파린이 이미 단종된 상태라 하더라도 헤파린을 투여받는 사람의 혈소판 수치가 떨어지는 것으로 나타날 경우 HITH가 의심될 수 있다.전문지침에서는 헤파린을 접종하면서 정기적으로 전체 혈액수(혈소판수 포함)를 보유할 것을 권고하고 있다.[5][9]

그러나 헤파린을 복용하면서 혈소판이 떨어지는 사람이 모두 HIT인 것은 아니다.혈소판감소증의 시기, 심각도, 새로운 혈전증의 발생, 그리고 대체 설명의 존재 등 모두가 HIT가 존재할 가능성을 결정한다.HIT의 가능성을 예측하기 위해 일반적으로 사용되는 점수는 2003년에 도입된 "4 Ts" 점수다.[10]0~8점의 점수가 생성되며, 0~3점일 경우 HIT가 발생할 가능성은 낮다.4~5점은 중간 확률을 나타내고 6~8점은 확률이 높다.높은 점수를 받은 사람들은 대체 약물로 치료해야 하는 반면, HIT에 대한 더 민감하고 구체적인 테스트가 수행되는 반면, 낮은 점수를 받은 사람들은 HIT에 걸릴 확률이 극히 낮기 때문에 안전하게 헤파린을 계속 받을 수 있다.[1][7][11]4T 점수의 신뢰도 분석에서 낮은 점수는 음의 예측값이 0.998인 반면, 중간 점수는 양수 예측값이 0.14이고, 높은 점수는 양수 예측값이 0.64이므로 중간 및 고득점이 추가 조사를 할 수 있다.[12]

요소 헤파린 유도 혈소판감소증에[9][10] 대한 4T 점수
혈소판감소증 혈소판 카운트 하락이 이전 값의 50% 이상일 경우 2점, 최저 카운트(나디르)는 20–100 × 109/l이다.
낙폭이 30–50%이거나 나단이 10–19 × 109/ℓ인 경우 1점
낙폭이 30% 미만이거나 나디어가 <10 × 109/리터>일 경우 포인트가 없다.
타이밍 치료 개시 후 5~10일 사이일 경우 2점
10일 이후라면 1점.최근 30일 이내에 헤파린에 노출된 후 재노출 하루 이내에 혈소판 개수가 감소한 경우 2점이 부여된다.이전 노출이 30~100일 전이었다면 1점
가을이 이르지만 이전에 헤파린 노출이 없었던 경우 포인트가 없다.
혈전증 새로 입증된 혈전증, 피부 괴사(아래 참조) 또는 전신 반응에서 2점
진행성 또는 재발성 혈전증, 무성 혈전증 또는 적색 피부병변인 경우 1점
증상이 없으면 포인트가 없다.
가능한 대체 원인 다른 원인이 없다면 2점
가능한 대체 원인이 있는 경우 1점
확실한 대체 원인이 있다면 포인트가 없다.

HIT를 의심받는 사람의 첫 번째 선별검사는 헤파린-PF4 복합체에 대한 항체를 검출하기 위한 것이다.이는 효소 연계 면역항암제 검사 유형의 실험실 시험과 함께 이루어질 수 있다.그러나 이번 ELISA 검사는 헤파린-PF4 복합체를 묶는 순환항체를 모두 검출하고, HIT를 유발하지 않는 항체를 허위로 식별할 수도 있다.따라서, 양성 ELISA를 가진 사람들은 기능적인 검사를 통해 추가적으로 시험된다.이 테스트는 환자의 혈소판과 혈청을 사용한다; 혈소판은 세럼과 헤파린과 함께 세척되고 섞인다.그런 다음 샘플은 혈소판 활성화 표지인 세로토닌의 방출을 위해 테스트된다.이 세로토닌 방출 검사(SRA)에서 세로토닌 방출량이 높게 나타나면 HIT의 진단이 확인된다.SRA 테스트는 수행이 어렵고 보통 지역 연구소에서만 수행된다.[1][7]

만약 누군가가 HITE 진단을 받았다면, 어떤 사람들은 이것이 HIT에서 매우 흔하기 때문에, 다리의 정맥의 일상적인 도플러 소노그래피를 추천한다.[7][11]

치료

HIT에서 헤파린의 대안으로 사용되는 직접 트롬빈 억제제인 아르가트로반의 분자구조

HIT가 혈전증의 새로운 에피소드에 강한 경향이 있다는 점을 감안하면 단순히 헤파린 투여를 중단하는 것은 불충분하다.일반적으로 항체 생성이 멈추고 혈소판 수가 회복되는 동안 혈전 경향을 억제하기 위한 대체 항응고제가 필요하다.문제를 더 복잡하게 만들려면 혈소판 개수가 낮은 HIT 환자에게 와파린 괴사 위험이 매우 높기 때문에 혈소판 개수가 적어도 150 x 109/L가 될 때까지 HIT에 가장 많이 사용되는 다른 항응고제 와파린을 사용해서는 안 된다.와파린 괴사(Warfarin Necrosis)는 와파린이나 이와 유사한 비타민 K 억제제를 받은 사람에게서 피부 괴저가 생기는 것이다.HIT가 진단될 당시 환자가 와파린을 맞고 있었다면 와파린의 활성도는 비타민 K로 역전된다.[1][9]혈소판을 수혈하는 것은 이론적 위험이 혈전증의 위험을 악화시킬 수 있다는 것을 나타내므로, 혈소판 수치는 유의한 출혈의 주요 원인이 될 만큼 충분히 낮은 경우는 드물다.[9]

헤파린 치료의 대안으로 다양한 비헤파린제가 사용되어 HIT가 강하게 의심되거나 입증된 사람들에게 항응고제를 제공한다: 다나파로이드, 폰다파린룩스, 비발루딘, 아르가트로반.[2][3]모든 에이전트가 모든 국가에서 사용 가능한 것은 아니며, 모든 에이전트가 이러한 특정 용도에 대해 승인된 것은 아니다.예를 들어, 아르가트로반은 영국에서 최근에만 허가되었고, 미국에서는 다나파로이드를 사용할 수 없다.[8]미국에서는 Xa 억제제인 Fondaparinux가 일반적으로 HIT 치료제의 라벨에서 벗어나 사용된다.[citation needed]

체계적인 리뷰에 따르면 레피루딘으로 치료된 HIT 환자들은 환자 대조군에 비해 임상 결과(사망, 절단 등)의 상대적 위험 감소가 0.52와 0.42로 나타났다.또한 HIT를 위해 아르가트로반으로 치료받은 사람들은 상기 임상 결과의 상대적 위험 감소를 0.20과 0.18로 나타냈다.[13]레피루딘 생산은 2012년 5월 31일에 중단되었다.[14]

역학

헤파린을 접종하는 환자의 최대 8%가 HITH 항체를 개발할 위험이 있지만, 헤파린 투여 시 1~5%만이 혈소판막염을 동반한 HIT로 진행되며, 그 후 3분의 1이 동맥 및/또는 정맥 혈전증을 겪을 수 있다.[1]혈관 수술 후 헤파린을 투여받은 환자의 34%가 임상증상이 없는 HIT 항체를 개발했다.[15]일반 인구에서 HIT의 정확한 건수는 알려지지 않았다.알려진 것은 최근의 수술, 특히 흉부외과 수술 후 헤파린을 투여받는 여성의 위험성이 높은 반면 출산 직전과 출산 직후 여성은 위험성이 매우 낮다는 것이다.일부 연구는 HIT가 낮은 분자량 헤파린을 받는 사람들에게 덜 흔하다는 것을 보여주었다.[7]

역사

헤파린이 1930년대 후반 임상용으로 도입되었지만, 헤파린으로 치료받은 사람들의 새로운 혈전증은 혈관 외과의사들이 협회를 보고한 1957년까지 설명되지 않았다.[4][16]이러한 현상이 혈소판감소증과 함께 발생했다는 사실은 1969년에 보고되었다.[17] 이 시기 이전에는 혈소판 수치가 일상적으로 수행되지 않았다.[4]1973년 한 보고서는 HITH를 진단으로 확립했으며, HITH의 특징은 면역 과정의 결과라는 것을 시사했다.[4][18]

초기에는 HIT의 낮은 혈소판의 정확한 원인에 대한 다양한 이론이 존재했다.점차 정확한 기초 메커니즘에 대한 증거가 축적되었다.[4]1984–1986년에 맥마스터 대학 의대의 존 G. 켈튼과 동료들은 헤파린 유도 혈소판감소증(Hembocytopenia)을 확인하거나 제외하는 데 사용할 수 있는 실험실 테스트를 개발했다.[4][19]

치료는 초기에는 아스피린과 와파린으로 제한되었지만, 1990년대에는 재발성 HIT의 위험 없이 항응고제를 제공할 수 있는 여러 약제가 도입되었다.[4]오래된 용어는 헤파린 유도 혈소판감소증의 두 가지 형태, 즉 타입 1(mild, nonimmune mediated and self-limiting in pallet count)과 타입 2를 구별한다.현재 HIT라는 용어는 면역 매개 중증 형태를 설명하는 수식어 없이 사용되고 있다.[4]

2021년에는 HIT와 유사하지만 헤파린 노출이 없는 상태가 옥스포드-아스트라제네카 COVID-19 백신 이후 특이한 백신 후 색전증 및 혈전증 사건을 설명하기 위해 설명되었다.[20][21][22]COVID-19백신(특히 아데노바이러스 벡터백신)에서 비롯되는 드문 부작용(1:100만~1:10만)이다.이것은 또한 혈소판감소증후군 또는 TTS에 의한 혈전증이라고도 알려져 있다.[23]

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j k Ahmed I, Majeed A, Powell R (September 2007). "Heparin induced thrombocytopenia: diagnosis and management update". Postgrad Med J. 83 (983): 575–82. doi:10.1136/pgmj.2007.059188. PMC 2600013. PMID 17823223.
  2. ^ a b Watson, H (2012). "Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia: second edition". British Journal of Haematology. 159 (5): 528–40. doi:10.1111/bjh.12059. PMID 23043677.
  3. ^ a b Bakchoul T, Greinacher A (2012). "Recent advances in the diagnosis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia". Ther Adv Hematol. 3 (4): 237–51. doi:10.1177/2040620712443537. PMC 3627332. PMID 23606934.
  4. ^ a b c d e f g h i Kelton JG, Warkentin TE (October 2008). "Heparin-induced thrombocytopenia: a historical perspective". Blood. 112 (7): 2607–16. doi:10.1182/blood-2008-02-078014. PMID 18809774.
  5. ^ a b Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, Gould M, Samama MM, Weitz JI (June 2008). "Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)". Chest. 133 (6 Suppl): 141S–159S. doi:10.1378/chest.08-0689. PMID 18574264.
  6. ^ Dooley C, Kaur R, Sobieraj DM (2014). "Comparison of the efficacy and safety of low molecular weight heparins for venous thromboembolism prophylaxis in medically ill patients". Curr Med Res Opin. 30 (3): 367–80. doi:10.1185/03007995.2013.837818. PMID 23971722.
  7. ^ a b c d e f g h Warkentin TE (2006). "Think of HIT". Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006: 408–14. doi:10.1182/asheducation-2006.1.408. PMID 17124091.
  8. ^ a b Warkentin TE, Makris M, Jay RM, Kelton JG (2008). "A spontaneous prothrombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytopenia". Am J Med. 121 (7): 632–6. doi:10.1016/j.amjmed.2008.03.012. PMID 18589060.
  9. ^ a b c d Keeling D, Davidson S, Watson H (May 2006). "The management of heparin-induced thrombocytopenia". Br. J. Haematol. 133 (3): 259–69. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06018.x. PMID 16643427.
  10. ^ a b Warkentin TE, Heddle NM (March 2003). "Laboratory diagnosis of immune heparin-induced thrombocytopenia". Curr Hematol Rep. 2 (2): 148–57. PMID 12901146.
  11. ^ a b Warkentin TE, Aird WC, Rand JH (2003). "Platelet-endothelial interactions: sepsis, HIT, and antiphospholipid syndrome". Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003: 497–519. doi:10.1182/asheducation-2003.1.497. PMID 14633796.
  12. ^ Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE (September 2012). "Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis". Blood. 120 (20): 4160–4167. doi:10.1182/blood-2012-07-443051. PMC 3501714. PMID 22990018.
  13. ^ Hirsh J, Heddle N, Kelton J (2004). "Treatment of heparin-induced thrombocytopenia: a critical review". Arch Intern Med. 164 (4): 361–9. doi:10.1001/archinte.164.4.361. PMID 14980986.
  14. ^ John G. Brock-Utne (2018-03-01). Clinical Anesthesia: Near Misses and Lessons Learned. Springer. pp. 156–. ISBN 978-3-319-71467-7.
  15. ^ Lindhoff-Last E, Eichler P, Stein M, Plagemann J, Gerdsen F, Wagner R, Ehrly AM, Bauersachs R (March 2000). "A prospective study on the incidence and clinical relevance of heparin-induced antibodies in patients after vascular surgery". Thromb. Res. 97 (6): 387–93. doi:10.1016/s0049-3848(99)00198-x. PMID 10704647.
  16. ^ Weismann RE, Tobin RW (February 1958). "Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy". AMA Arch Surg. 76 (2): 219–25, discussion 225–7. doi:10.1001/archsurg.1958.01280200041005. PMID 13497418.
  17. ^ Natelson EA, Lynch EC, Alfrey CP, Gross JB (December 1969). "Heparin-induced thrombocytopenia. An unexpected response to treatment of consumption coagulopathy". Ann. Intern. Med. 71 (6): 1121–5. doi:10.7326/0003-4819-71-6-1121. PMID 5391254.
  18. ^ Rhodes GR, Dixon RH, Silver D (March 1973). "Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations". Surg Gynecol Obstet. 136 (3): 409–16. PMID 4688805.
  19. ^ Kelton, John; Carter, C; Sheridan, D (1 January 1986). "A diagnostic test for heparin-induced thrombocytopenia". Blood. 67 (1): 27–30. doi:10.1182/blood.V67.1.27.27. PMID 3940551.
  20. ^ Dyer, Owen (1 April 2021). "Covid-19: EMA defends AstraZeneca vaccine as Germany and Canada halt rollouts". The BMJ. 373: n883. doi:10.1136/bmj.n883. PMID 33795216. Retrieved 7 April 2021.
  21. ^ Greinacher, Andreas; Thiele, Thomas; Warkentin, Theodore E.; Weisser, Karin; Kyrle, Paul; Eichinger, Sabine (28 March 2021). "A Prothrombotic Thrombocytopenic Disorder Resembling Heparin-Induced Thrombocytopenia Following Coronavirus-19 Vaccination". Research Square. doi:10.21203/rs.3.rs-362354/v1. Retrieved 7 April 2021.
  22. ^ "Updated ATAGI statement for healthcare providers on a specific clotting condition being reported after COVID-19 vaccination". Australian Government Department of Health. 2 April 2021. Retrieved 7 April 2021.
  23. ^ "Weighing up the potential benefits against risk of harm from COVID-19 Vaccine AstraZeneca" (PDF). Australian Government. 2021-04-13. Archived from the original (PDF) on 2021-04-16. Retrieved 2021-04-16.

외부 링크