톨라이크 리셉터

Toll-like receptor
톨라이크 리셉터
TLR3 structure.png
TLR3로 표현되는 톨 유사 수용체의 곡면 류신이 풍부한 반복 영역
식별자
기호.톨라이크 리셉터
막질7
PIRSF037595

톨라이크 수용체(TLRs)는 선천적인 면역 체계에서 중요한 역할을 하는 단백질의 한 종류이다.그것들은 보통 대식세포와 수지상세포와 같은 감시세포에서 발현되는 단일 패스 막 스팬 수용체이며, 미생물로부터 유래한 구조적으로 보존된 분자를 인식합니다.일단 이 미생물들이 피부나 장 점막과 같은 물리적 장벽에 도달하면, 그것들은 면역 세포 반응을 활성화하는 TLR에 의해 인식된다.TLR에는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 및 TLR13이 포함됩니다.인간은 TLR11, TLR12 및 TLR13에[1] 대한 유전자가 부족하고, 생쥐는 TLR10에 대한 기능 유전자가 없다. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10은 세포막에 위치하는 반면, TLR3, TLR7, TLR8.[2]

TLRs는 통행료 [4]유전자에 의해 코드화된 단백질과의 유사성에서 이름을 얻었다.

기능.

병원균에 의해 광범위하게 공유되는 분자를 인식하는 면역체계의 능력은 부분적으로 수상세포, 대식세포, 자연살해세포, 적응면역 T세포, 그리고 B세포를 포함한 백혈구의 막에 발현되는 톨-라이크 수용체라고 불리는 면역 수용체의 존재 때문이다.세포(상피 및 내피 세포 및 섬유아세포)[5]입니다.

리간드가 (백신 접종에 사용되는 보조제의 형태 또는 자연 감염 기간 동안 침습적인 형태의) TLR에 결합하는 것은 궁극적으로 선천적 면역 반응과 항원 특이적 획득 [6][7]면역의 발달로 이어지는 핵심 분자 사건을 나타낸다.

활성화 시 TLR은 항원 유도 신호 전달 경로를 전파하기 위해 면역 세포의 세포 내에서 어댑터 단백질(다른 단백질-단백질 상호작용을 매개하는 단백질)을 모집한다.이러한 모집된 단백질은 신호를 더욱 증폭시키고 궁극적으로 염증 반응과 다른 전사 이벤트를 조정하는 유전자의 상향 조절 또는 억제로 이어지는 단백질 키나아제(IKKi, IRAK1, IRAK4, TBK1)를 포함한 다른 하류 단백질의 후속 활성화에 책임이 있다.이러한 사건들 중 일부는 사이토카인의 생산, 증식, 생존을 초래하는 반면, 다른 것들은 더 큰 적응 [7]면역으로 이끈다.배위자가 세균인자일 경우 병원체는 식세포 및 소화되어 CD4+T 세포에 항원이 제시될 수 있다.바이러스 인자의 경우, 감염된 세포는 단백질 합성을 차단하고 프로그램된 세포사망(아포토시스)을 겪을 수 있다.바이러스를 검출한 면역 세포는 또한 간섭자와 같은 항바이러스 인자를 방출할 수 있다.

톨 유사 수용체는 또한 수지상 [8]세포에서 그들의 존재를 통해 선천적 면역과 적응적 면역 사이의 중요한 연결고리인 것으로 나타났다.TLR5 리간드인 플라겔린은 사람의 [8]T세포에서 TLR5와 상호작용할 때 사이토카인 분비를 유도한다.

슈퍼 패밀리

TLR2로부터의 TIR 도메인이것은 앞에서 설명한 LRR 영역과는 다른 신호 변환 영역입니다.
주요 기사:톨인터류킨수용체

TLR은 패턴 인식 수용체(PRR)의 일종으로 병원체에 의해 광범위하게 공유되지만 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)으로 통칭되는 숙주 분자와 구별할 수 있는 분자를 인식합니다.인터류킨-1 수용체와 함께 TLR은 "인터류킨-1 수용체/톨라이크 수용체 슈퍼 패밀리"로 알려진 수용체 슈퍼 패밀리를 형성한다. 이 패밀리의 모든 구성원은 공통적으로 TIR(toll-IL-1 수용체) 도메인을 가지고 있다.

TIR 도메인에는 3개의 서브그룹이 있습니다.서브그룹 1 TIR 도메인을 가진 단백질은 대식세포, 단구 및 수지상세포에 의해 생성되는 인터류킨 수용체이며, 모두 세포외 면역글로불린(Ig) 도메인을 가지고 있다.서브그룹 2 TIR 도메인을 가진 단백질은 고전적인 TLR이며 미생물 기원의 분자에 직간접적으로 결합한다.TIR 도메인을 포함한 단백질의 세 번째 서브그룹은 서브그룹 1과 서브그룹 2의 단백질로부터 배타적으로 세포질의 중간 시그널링인 어댑터 단백질로 구성된다.

대가족

TLR은 무척추동물뿐만 아니라 척추동물에도 존재한다.TLR의 분자 구성 요소는 박테리아와 식물에 나타나며, 식물 패턴 인식 수용체는 감염에 대한 숙주 방어에 필요한 것으로 잘 알려져 있다.따라서 TLR은 면역계에서 가장 오래되고 보존된 구성요소 중 하나로 보입니다.

최근 몇 년 동안 포유류의 신경계에서도 TLR이 확인되었다.TLR 계열의 구성원들은 세포-운명의 [9]결정을 조절하는 신경 전구 세포, 신경 세포에서 검출되었다.

대부분의 포유류 종은 10에서 15가지 종류의 톨 유사 수용체를 가지고 있는 것으로 추정되어 왔다.인간과 생쥐에서 13개의 TLR(단순히 TLR1에서 TLR13으로 명명)이 함께 확인되었으며, 이들 중 상당수는 다른 포유동물 [10][11][12]종에서 발견되었다.그러나 사람에게서 발견되는 특정 TLR의 등가물이 모든 포유동물에게 존재하는 것은 아니다.예를 들어 인간의 TLR10과 유사한 단백질을 코드하는 유전자는 생쥐에 존재하지만 과거 어느 시점에 레트로바이러스에 의해 손상된 것으로 보인다.반면 생쥐는 TLR 11, 12, 13을 나타내며, 이 중 어느 것도 사람에게서 나타나지 않는다.다른 포유류는 사람에게서 발견되지 않는 TLR을 발현할 수 있다.타키푸구 [13]복어에서 발견되는 반세포벽 TLR14에서 알 수 있듯이, 다른 비 포유류 종들은 포유류와는 다른 TLR을 가질 수 있다.이것은 실험 동물을 인간 선천적 면역의 모델로 사용하는 과정을 복잡하게 할 수 있다.

척추동물 TLR은 유사성에 따라 TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9 및 TLR 11/12/13/16/21/22/[13]23 패밀리로 나뉜다.

드로소필라 내성 내 TLR

초파리에서[14][15][16][17] 발견되는 통행료 면역 경로

면역에 대한 통행료 표시의 관여는 초파리인 드로소필라 멜라노가스터에서 [18]처음 입증되었다.초파리는 신호 전달에 대한 적응 면역 메커니즘의 간섭을 피할 수 있는 선천적인 면역 반응만을 가지고 있습니다.곰팡이 또는 세균 감염에 대한 파리 반응은 두 개의 뚜렷한 신호 전달 계단식 경로를 통해 발생합니다. 하나는 유료 경로이고 다른 하나는 면역 결핍 경로입니다.유료 경로는 포유류의 TLR 신호 전달과 유사하지만 포유류의 TLR과 달리 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)에 의해 직접 활성화되지 않는다.수용체 엑토도메인은 혈액에서 분비되는 사이토카인 스페틀의 절단된 형태를 비활성 이합체 전구체로 인식한다.톨 리셉터는 포유류의 TLR과 세포질 TIR 도메인을 공유하지만, 외부 도메인 및 세포질 내 꼬리는 다르다.이러한 차이는 PRR이 아닌 사이토카인 수용체로서의 이러한 수용체들의 기능을 반영할 수 있다.

유료 경로는 그램 양성 박테리아, 곰팡이 및 독성 [16][19]인자와 같은 다양한 자극에 의해 활성화된다.우선, 감염에 응답해 스페즐 처리 효소(SPE)를 활성화해 스페즐(spz)을 절단한다.분해된 스페틀은 톨 리셉터에 결합하고 그 엑토도메인을 가교한다.이로 인해 수신기의 구조 변화가 트리거되어 통행료를 통한 신호 전달이 발생합니다.이 시점부터 신호 캐스케이드는 TLR을 통한 포유류 신호 전달과 매우 유사합니다.Toll-Guided Signaling Complex(TICS; 요금 유도 신호 복합체)는 MyD88, Tube 및 Pelle(포유동물 IRAK의 직교)로 구성됩니다.다음으로 TICS로부터의 신호가 콕스(포유동물 IbB의 호몰로그)로 전달되고, 인산화 콕스는 폴리유비퀴틸화 및 분해되어 DIF(도살 관련 면역인자; 포유동물 NF-bB의 호몰로그)의 핵 전이와 드로신 등의 항균성 펩타이드(AMPS)[20] 유전자의 전사를 유도할 수 있다.

드로소필라는 서로 다른 [21]정도로 상호작용하는 총 9개의 톨 패밀리 유전자와 6spz 패밀리 유전자를 가지고 있습니다.

TLR2

주요 기사: TLR2

TLR2는 CD282(분화 클러스터 282)로도 지정되어 있습니다.

TLR3

TLR3은 MyD88 의존 경로를 사용하지 않습니다.그것의 배위자는 TRIP의존적 신호전달경로를 활성화하는 레트로바이러스 이중가닥 RNA(dsRNA)이다.레트로바이러스 재프로그래밍에서 이 경로의 역할을 탐구하기 위해 TLR3 또는 TRIP의 녹다운 기술이 준비되었으며, 결과는 레트로바이러스 발현 벡터에 의한 표적 유전자 발현 완전 유도에 TLR3 경로만 필요한 것으로 나타났다.4가지 전사인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc; OSKM)의 이 레트로바이러스 발현은 체세포에서 다능성을 유도한다.이는 레트로바이러스 벡터를 사용하는 인간 iPSC 생성의 효율성과 양이 TLR3 또는 어댑터 단백질 TRIP의 shRNA 녹다운 또는 펩타이드 억제제를 사용하는 경로의 녹다운에 의해 감소된다는 것을 보여주는 연구에 의해 뒷받침된다.종합하면, TLR3의 자극은 염색질 리모델링과 핵 재프로그래밍에 큰 변화를 일으키며, 이러한 변화, 다능성 유전자의 유도 및 인간 유도 다능성 줄기세포([22]iPSC) 콜로니의 생성을 위해서는 염증 경로의 활성화가 필요하다.

TLR11

위에서 설명한 바와 같이 인간의 세포는 TLR11을 발현하지 않지만 마우스 세포는 발현한다.마우스 특이적 TLR11은 요로병원성 E.coli와 아피콤플렉산 기생충 Toxoplasma gondii를 인식한다.톡소플라스마에서 그것의 배위자는 프로필린 단백질이고 대장균의 배위자는 편모균이다.TLR11에서는 [23]장내 병원균 살모넬라균의 편모도 인식된다.

쥐 TLR11은 살모넬라균을 효과적으로 인식할 수 있어 일반 쥐는 식인성 위장염과 장티푸스를 일으키는 구강내 살모넬라 티푸스에 감염되지 않는다.반면 TLR11 결핍 녹아웃 마우스는 효율적으로 감염된다.결과적으로, 이 녹아웃 마우스는 인간 [24]장티푸스의 질병 모델 역할을 할 수 있다.

알려진 포유동물 TLR의 요약

톨 유사 수용체는 서로 다른 리간드에 의해 결합되고 활성화되며, 리간드는 서로 다른 유형의 유기체 또는 구조에 위치한다.또한 활성화에 반응하는 어댑터가 서로 다르며 때로는 셀 표면에, 때로는 내부 셀 컴파트먼트에 배치됩니다.또한, 그것들은 다양한 유형의 백혈구 또는 다른 세포 유형으로 발현된다.

리셉터 리간드[25] 배위자[25] 위치 어댑터 위치 셀[25] 타입
TLR 1 다발성 트리아실리포펩타이드 세균성 리포단백질 MyD88/MAL 세포 표면
TLR 2 다당지질 세균성 펩티도글리칸 MyD88/MAL 세포 표면
다중 리포펩타이드 및 단백질 지질 세균성 펩티도글리칸
리포테이코산 그램양성균
HSP70 호스트 셀
자이모산(베타글루칸) 곰팡이
기타 다수
TLR 3 이중가닥 RNA, 폴리 I:C 바이러스 트리프 세포 구획
  • 수상 세포
  • B림프구
TLR 4 리포다당류 그램음성균 MyD88/MAL/TRIF/TRAM 세포 표면
  • 단구/단백질
  • 호중구[26]
  • 골수 수지상[27] 세포
  • 돛대 세포
  • B림프구(쥐에서만)[28]
  • 장상피[29]
  • 유방암 세포
몇 가지 열충격 단백질 세균 및 숙주 세포
피브리노겐 숙주 세포
헤파란 황산염 조각 숙주 세포
히알루론산 조각 숙주 세포
니켈[30]
각종 오피오이드제
TLR 5 세균편모 박테리아 MyD88 세포 표면
  • 단구/단백질
  • 수상 세포의 서브셋
  • 장상피
  • 유방암 세포
  • B림프구
프로필린[31] 톡소플라스마 곤디이
TLR 6 다발성 디아실리포펩타이드 미코플라스마 MyD88/MAL 세포 표면
  • 단구/단백질
  • 돛대 세포
  • B림프구
TLR 7 이미다조키놀린 소형 합성 화합물 MyD88 세포 구획
록소리빈(구아노신 유사체)
브로피리민
인식하다
외가닥 RNA RNA바이러스
TLR 8 작은 합성화합물; 단가닥 바이러스 RNA, 식세포화 세균 RNA(24) MyD88 세포 구획
TLR 9 비메틸화CpG올리고데옥시뉴클레오티드DNA 박테리아, DNA 바이러스 MyD88 세포 구획
  • 단구/단백질
  • 플라스마사이토이드 수상세포[27]
  • B림프구
TLR 10 트리아실화리포펩티드[33] 알 수 없는 세포 표면
TLR 11 프로필린 톡소플라스마 곤디이[37] MyD88 세포[38] 구획
플라겔린 세균(대장균, 살모넬라)[23]
TLR 12 프로필린 톡소플라스마 곤디이[39] MyD88 세포 구획
  • 뉴런[40]
  • 플라스마사이토이드 수상세포
  • 종래의 수상 세포
  • 대식세포
TLR 13[41][42] 박테리아 리보솜 RNA 배열 CGGAAAGACC(메틸화 [43]버전은 아님) 바이러스, 박테리아 MyD88, TAK-1 세포 구획
  • 단구/단백질
  • 종래의 수상 세포

리간드

톨라이크 수용체(및 다른 선천적 면역 수용체)의 특이성 때문에, 이러한 수용체는 진화 과정에서 쉽게 바뀔 수 없기 때문에, 위협(즉, 병원체 또는 세포 스트레스)과 지속적으로 관련되고 이러한 위협에 매우 특이적인 분자(즉, 자기 분자로 오해할 수 없다)를 인식한다.일반적으로 생리학적 조건 하에서 발현된다.)이 요건을 충족하는 병원체 관련 분자는 병원체의 기능에 매우 중요하며 돌연변이를 통해 변화하기 어려운 것으로 생각되며, 진화적으로 보존된다고 한다.병원균에서 다소 보존된 특징에는 박테리아 세포 표면 리포다당류(LPS), 리포펩타이드 및 리포아라비노만난, 박테리아 편모의 편모와 같은 단백질, 바이러스의 이중 가닥 RNA, 또는 박테리아와 바이러스 DNA의 비메틸화 CpG 섬, 그리고 또한 CPG 촉진제도의 촉진제가 포함된다.진핵생물 DNA와 다른 RNA 및 DNA 분자.대부분의 TLR에서, 리간드 인식 특이성은 이제 유전자 표적화(유전자 녹아웃이라고도 함)에 의해 확립되었다. 즉,[44][45] 생쥐에서 개별 유전자가 선택적으로 삭제될 수 있는 기술이다.기존의 TLR 리간드의 개요에 대해서는 위의 표를 참조해 주십시오.

내인성 배위자

톨 유사 수용체 활성화에 의해 유발되는 전형적인 염증 반응은 톨 유사 수용체의 내인성 활성제가 자가 면역 질환에 관여할 수 있다는 추측을 불러일으켰다.TLR은 피브리노겐(혈전에 관여), 열충격단백질(HSP), HMGB1, 세포외 매트릭스 성분 및 자가 DNA를 포함한 숙주 분자에 결합하는 것으로 의심되어 왔다(일반적으로 핵산가수분해효소에 의해 분해되지만 염증 및 자가면역 조건에서는 내인성 단백질과 복합체를 형성할 수 있으며, 이러한 n에 내성을 갖게 된다).TLR7 또는 TLR9)로 내염색체 TLR에 대한 액세스를 얻습니다.이러한 내생적 리간드는 보통 비생리학적인 세포 [46]사멸의 결과로 생산된다.

시그널링

톨 유사 수용체의 신호 경로.회색 점선은 알 수 없는 연결을 나타냅니다.

TLR은 다이머로서 기능하는 것으로 생각됩니다.대부분의 TLR이 호모디머로 기능하는 것으로 보이지만, TLR2는 TLR1 또는 TLR6과 함께 헤테로디머를 형성하며, 각 이합체는 서로 다른 배위자 특이성을 가지고 있습니다.또한 TLR4가 LPS를 인식하는 경우와 같이 TLR4는 완전한 리간드 감도를 위해 다른 공동 수용체에 의존할 수 있다. CD-14 및 LPS 결합 단백질(LBP)은 MD-2에 대한 LPS의 제시를 용이하게 하는 것으로 알려져 있다.

TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9로 이루어진 한 쌍의 내염색체 TLR은 병원성 이벤트의 맥락에서 바이러스로부터 유래한 핵산 및 내인성 핵산을 인식한다.이러한 수용체의 활성화는 바이러스 감염과 싸우는 것을 돕기 위해 I형 인터페론뿐만 아니라 염증성 사이토카인의 생산으로 이어진다.

TLR 시그널링을 매개하는 어댑터 단백질과 키나아제도 표적이 되었다.또한 ENU에 의한 무작위 생식선 돌연변이 유발이 TLR 신호 경로를 해독하는 데 사용되었다.활성화되면 TLR은 세포질 내에서 어댑터 분자를 모집하여 신호를 전파합니다.시그널링에는 4개의 어댑터 분자가 관여하는 것으로 알려져 있습니다.이러한 단백질은 MyD88, TIRAP(Mal이라고도 함), TRIP 및 TRAM(TRIF 관련 어댑터 분자)[47][48][49]으로 알려져 있습니다.

TLR 시그널링은 MyD88 의존 경로와 TRIP 의존 경로의 두 가지 뚜렷한 시그널링 경로로 나뉩니다.

MyD88의존경로

MyD88 의존 응답은 TLR의 이량화에서 발생하며 TLR3을 제외한 모든 TLR에서 사용됩니다.주요 효과는 NFbB와 미토겐 활성 단백질 키나제의 활성화이다.리셉터에서 발생하는 리간드 결합 및 구조 변화는 TIR 패밀리의 멤버인 어댑터 단백질 MyD88을 모집한다.다음으로 MyD88은 IRAK4, IRAK1, IRAK2를 모집한다.그런 다음 IRAK 키나아제는 단백질 TAK1과 IKK-β와의 결합을 촉진하기 위해 단백질 TRAF6를 인산화 및 활성화한다.결합 시 TAK1은 IKK-β를 인산화하여 I phosphoryB를 인산화하여 분해시키고 NFbB를 세포핵으로 확산시켜 전사를 활성화하여 염증성 사이토카인의 [46]유도를 촉진한다.

TRIP 의존 경로

TLR3과 TLR4는 각각 dsRNA와 LPS에 의해 트리거되는 TRIP 의존 경로를 사용합니다.TLR3의 경우 dsRNA가 수용체를 활성화하여 어댑터 TRIP를 모집합니다.TRIP는 키나아제 TBK1과 RIPK1을 활성화하여 시그널링 경로에 브랜치를 만듭니다.TRIP/TBK1 시그널링 복합체는 IRF3를 인산화하여 IRF3의 핵으로의 전이를 가능하게 하고 Interferon 타입 I의 생산을 가능하게 한다.한편, RIPK1의 활성화는 MyD88 의존 경로와 [46]같은 방법으로 TAK1 및 NF nfB 전사의 폴리유비퀴티네이션 및 활성화를 일으킨다.

TLR 시그널링은 궁극적으로 염증 반응을 조정하는 유전자의 유도 또는 억제로 이어진다.총 수천 개의 유전자가 TLR 시그널링에 의해 활성화되며, 집합적으로 TLR은 유전자 변조를 위한 가장 다원적이면서도 엄격하게 조절된 게이트웨이 중 하나를 구성한다.

TLR4는 4개의 어댑터를 모두 사용하는 유일한 TLR입니다.TLR4, MD2, LPS로 이루어진 복합체는 TIR 도메인 포함 어댑터 TIRAP 및 MyD88을 채용하여 NFκB(초기상) 및 MAPK의 활성화를 개시한다.그런 다음 TLR4-MD2-LPS 복합체는 엔도사이토시스(endocytosis)를 겪고 엔도솜에서는 TRAM 및 TRIP 어댑터와 신호전달 복합체를 형성한다.이 TRIP 의존 경로는 다시 IRF3 활성화 및 타입 I 간섭자의 생성을 유도하지만, 후기 NFκB 활성화도 활성화한다.염증성 사이토카인 [46]생성을 위해서는 NFbB의 후기 및 초기 단계 활성화가 모두 필요하다.

의료 관련성

이미퀴모드(심장피부과에서 사용)는 TLR7 작용제이며, 후속 레시퀴모드는 TLR7 및 TLR8 작용제이다.[50]최근에는 종양관련 대식세포의 자극을 통해 작용하는 [51]암면역치료제로서 리퀴이모드가 연구되고 있다.

여러 TLR 리간드가 임상 개발 중이거나 백신 보조제로 [52]동물 모델에서 테스트되고 있으며, 2017년 모노포스포릴 지질 A 성분을 포함하는 재조합 대상포진 백신에서 처음으로 임상적으로 사람에게 사용되었다.

구제역의 자연 발생에서 낙농 동물의 TLR7 메신저 RNA 발현 수준이 보고되었다.[53]

TLR4는 오피오이드의 장기적인 부작용에 중요한 것으로 나타났다.그 활성화는 TNF-α 및 IL-1β를 포함한 염증 조절제의 하류 방출로 이어지며, 이러한 조절제의 지속적인 저준위 방출은 시간이 지남에 따라 오피오이드 약물 치료의 효과를 감소시키는 것으로 생각되며, 오피오이드 내성,[54][55] 고지증 및 알로디니아에 [56][57]관여한다.모르핀 유도 TLR4 활성화는 오피오이드에 의한 통증 억제를 감소시키고 오피오이드 내성과 중독, 약물 남용 및 호흡 우울증과 고지증과 [58]같은 다른 부정적인 부작용의 발달을 강화한다.TNF-α 또는 IL-1β의 작용을 차단하는 약물은 오피오이드의 진통제 효과를 증가시키고 내성 및 기타 [59][60]부작용의 발생을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 또한 TLR4 자체를 차단하는 약물과 함께 입증되었다.

(+)-모르핀 및 (+)-날록손과 같은 오피오이드 약물의 "비자연적" 에난티오머는 오피오이드 수용체에 대한 친화력이 부족하며, 여전히 TLR4에서 "정상"[61][62] 에난티오머와 동일한 활성을 생성한다.따라서 (+)-날록손과 같은 오피오이드의 "비자연적" 엔티아노머는 μ-오피오이드[63][62][64] 수용체에 대한 친화력을 갖지 않고 오피오이드 진통제의 TLR4 활성을 차단하기 위해 사용될 수 있다.

검출

미생물이 전염병의 원인으로 처음 인식되었을 때, 다세포 유기체가 감염되었을 때 그것들을 인식할 수 있어야 하고, 따라서 미생물에 고유한 분자를 인식할 수 있어야 한다는 것이 즉시 분명해졌다.지난 세기의 대부분을 망라한 많은 문헌들은 주요 분자와 그 수용체를 찾는다는 것을 증명한다.100여 년 전 로버트 코흐의 제자 리처드 파이퍼는 실험 동물에게 발열과 충격을 일으킬 수 있는 그램 음성 박테리아에 의해 생성된 물질을 설명하기 위해 "엔도톡신"이라는 용어를 만들었다.이후 수십 년 동안, 엔도톡신은 화학적으로 특징지어졌고 대부분의 그램 음성 박테리아에 의해 생성된 리포다당류(LPS)로 확인되었다.이 리포다당류는 그램음성막의 필수적인 부분이며 박테리아가 파괴되면 방출된다.다른 분자(세균성 리포펩타이드, 편모세포, 그리고 비메틸화 DNA)는 보통 보호적인 숙주의 반응을 자극하기 위해 차례로 나타났다.그러나 이러한 반응이 지나치게 길어지거나 강렬할 경우 유해할 수 있습니다.감염의 존재를 숙주에게 알릴 수 있는 그러한 분자에 대한 수용체가 있어야 한다는 것이 논리적으로 뒤따랐지만, 이것들은 수년 동안 발견되지 않았다.톨 유사 수용체들은 이제 면역체계에 미생물 감염의 존재를 경고하는 주요 분자 중 하나이다.

초파리 드로소필라 멜라노가스터의 통행료 수용체(P08953;Tl)는 1995년 노벨상 수상자인 크리스티아네 뉘슬레인 볼하르드와 에릭 비에샤우스와 동료들에 의해 발견됐다.그것은 배-배 축을 확립함으로써 배아 발생에서 발달하는 기능으로 알려져 있다.이것은 초파리 [4]애벌레의 발달이 덜 된 복부를 언급하며 1985년 크리스티아네 뉘슬레인 볼하르드가 "Das is ja toll!"이라고 외친 것을 따서 붙여진 이름이다.그것은 1988년 [65]캐스린 앤더슨의 연구실에 의해 복제되었다.1996년 줄스 A가 통행료를 발견했다. Hoffmann과 그의 동료들은 곰팡이 감염에 대한 파리 면역에 필수적인 역할을 하기 위해, 그것은 항균성 [18]펩타이드의 합성을 활성화함으로써 달성되었다.

1994년 [66]노무라와 동료들이 최초로 인간 사망자 수용체를 기술했으며, [67]1996년 다구치와 동료들이 염색체에 매핑했다.그 당시에는 드로소필라의 사망자 면역 기능이 알려지지 않았기 때문에, TIL(현재는 TLR1로 알려져 있음)이 포유류의 발달에 참여할 것으로 추정되었다.그러나 1991년(TIL의 발견 이전) 포유류에서 면역 기능에 분명한 역할을 하는 분자인 인터류킨-1(IL-1) 수용체도 드로소필라(drosophila)에 대한 호몰로지를 가지고 있는 것이 관찰되었다. 두 분자의 세포질 부분은 [68]유사했다.

1997년 찰스 제인웨이와 루슬란 메지토프는 현재 TLR4로 알려진 톨 유사 수용체가 항체를 사용하여 인공적으로 결합되었을 때 적응 면역 [7]반응을 시작하는 데 필요한 특정 유전자의 활성화를 유도할 수 있다는 것을 보여주었다.LPS 감지 수용체로서의 TLR 4 기능은 Bruce A에 의해 발견되었습니다. 뷰틀러와 동료들.[69]이 연구진은 LPS에 반응할 수 없는 생쥐가 TLR4의 기능을 폐지하는 돌연변이를 가지고 있다는 것을 증명하기 위해 위치 복제를 사용했다.이를 통해 TLR4가 LPS 수용체의 핵심 구성 요소 중 하나임을 확인했습니다.

톨 유사 수용체의 역사

한편, 다른 TLR 유전자는 주로 아키라 시즈오와 동료들의 실험실에서 유전자 표적에 의해 생쥐에서 감쇄되었다.각 TLR은 미생물 기원의 일부와 세포 손상의 산물인 분자의 이산적인 수집을 감지하고 [70]감염의 존재를 알리는 것으로 여겨진다.

식물 상동성은 1995년 파멜라 로날드(쌀 XA21)[71]와 2000년 토마스 볼러(아라비도시스 FLS2)[72]에 의해 발견되었다.

2011년, 보틀러와 호프만은 그들의 [73]업적으로 노벨 의학 생리학상을 받았다.호프만과 아키라는 [74]2011년 캐나다 게어드너 국제상을 받았다.

주 및 참고 자료

  1. ^ Mahla RS, Reddy MC, Prasad DV, Kumar H (September 2013). "Sweeten PAMPs: Role of Sugar Complexed PAMPs in Innate Immunity and Vaccine Biology". Frontiers in Immunology. 4: 248. doi:10.3389/fimmu.2013.00248. PMC 3759294. PMID 24032031.
  2. ^ Fore, Faith; Indriputri, Cut; Mamutse, Janet; Nugraha, Jusak (2020). "TLR10 and Its Unique Anti-Inflammatory Properties and Potential Use as a Target in Therapeutics". Immune Network. 20 (3): e21. doi:10.4110/in.2020.20.e21. ISSN 1598-2629. PMC 7327153. PMID 32655969.
  3. ^ Kemball CC, Alirezaei M, Whitton JL (2010). "Type B coxsackieviruses and their interactions with the innate and adaptive immune systems". Future Microbiology. 5 (9): 1329–1347. doi:10.2217/fmb.10.101. PMC 3045535. PMID 20860480.
  4. ^ a b Hansson GK, Edfeldt K (June 2005). "Toll to be paid at the gateway to the vessel wall". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25 (6): 1085–7. doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. PMID 15923538.
  5. ^ Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P (January 2007). "[Innate immunity: structure and function of TLRs]". Médecine/Sciences. 23 (1): 67–73. doi:10.1051/medsci/200723167. PMID 17212934.
  6. ^ Takeda K, Akira S (January 2005). "Toll-like receptors in innate immunity". International Immunology. 17 (1): 1–14. doi:10.1093/intimm/dxh186. PMID 15585605.
  7. ^ a b c Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (July 1997). "A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity". Nature. 388 (6640): 394–7. Bibcode:1997Natur.388..394M. doi:10.1038/41131. PMID 9237759.
  8. ^ a b Sharma N, Akhade AS, Qadri A (April 2013). "Sphingosine-1-phosphate suppresses TLR-induced CXCL8 secretion from human T cells". Journal of Leukocyte Biology. 93 (4): 521–8. doi:10.1189/jlb.0712328. PMID 23345392.
  9. ^ Rolls A, Shechter R, London A, Ziv Y, Ronen A, Levy R, Schwartz M (September 2007). "Toll-like receptors modulate adult hippocampal neurogenesis". Nature Cell Biology. 9 (9): 1081–8. doi:10.1038/ncb1629. PMID 17704767. S2CID 12517461.
  10. ^ Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (September 2000). "Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution". European Cytokine Network. 11 (3): 362–71. PMID 11022119.
  11. ^ Chuang TH, Ulevitch RJ (September 2000). "Cloning and characterization of a sub-family of human toll-like receptors: hTLR7, hTLR8 and hTLR9". European Cytokine Network. 11 (3): 372–8. PMID 11022120.
  12. ^ Tabeta K, Georgel P, Janssen E, Du X, Hoebe K, Crozat K, et al. (March 2004). "Toll-like receptors 9 and 3 as essential components of innate immune defense against mouse cytomegalovirus infection". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (10): 3516–21. Bibcode:2004PNAS..101.3516T. doi:10.1073/pnas.0400525101. PMC 373494. PMID 14993594.
  13. ^ a b Roach JC, Glusman G, Rowen L, Kaur A, Purcell MK, Smith KD, et al. (July 2005). "The evolution of vertebrate Toll-like receptors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (27): 9577–82. Bibcode:2005PNAS..102.9577R. doi:10.1073/pnas.0502272102. PMC 1172252. PMID 15976025.
  14. ^ Lemaitre B, Hoffmann J (2007). "The host defense of Drosophila melanogaster". Annual Review of Immunology. 25: 697–743. doi:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141615. PMID 17201680.
  15. ^ Valanne S, Wang JH, Rämet M (January 2011). "The Drosophila Toll signaling pathway". Journal of Immunology. 186 (2): 649–56. doi:10.4049/jimmunol.1002302. PMID 21209287.
  16. ^ a b Dudzic JP, Hanson MA, Iatsenko I, Kondo S, Lemaitre B (April 2019). "More Than Black or White: Melanization and Toll Share Regulatory Serine Proteases in Drosophila". Cell Reports. 27 (4): 1050–1061.e3. doi:10.1016/j.celrep.2019.03.101. PMID 31018123.
  17. ^ Hanson MA, Hamilton PT, Perlman SJ (October 2016). "Immune genes and divergent antimicrobial peptides in flies of the subgenus Drosophila". BMC Evolutionary Biology. 16 (1): 228. doi:10.1186/s12862-016-0805-y. PMC 5078906. PMID 27776480.
  18. ^ a b Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA (September 1996). "The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults". Cell. 86 (6): 973–83. doi:10.1016/s0092-8674(00)80172-5. PMID 8808632. S2CID 10736743.
  19. ^ Issa N, Guillaumot N, Lauret E, Matt N, Schaeffer-Reiss C, Van Dorsselaer A, et al. (February 2018). "The Circulating Protease Persephone Is an Immune Sensor for Microbial Proteolytic Activities Upstream of the Drosophila Toll Pathway". Molecular Cell. 69 (4): 539–550.e6. doi:10.1016/j.molcel.2018.01.029. PMC 5823974. PMID 29452635.
  20. ^ Ferrandon D, Imler JL, Hetru C, Hoffmann JA (November 2007). "The Drosophila systemic immune response: sensing and signalling during bacterial and fungal infections". Nature Reviews. Immunology. 7 (11): 862–74. doi:10.1038/nri2194. PMID 17948019. S2CID 11104900.
  21. ^ Chowdhury M, Li CF, He Z, Lu Y, Liu XS, Wang YF, et al. (June 2019). "Drosophila". The Journal of Biological Chemistry. 294 (26): 10172–10181. doi:10.1074/jbc.RA118.006804. PMC 6664172. PMID 31088910.
  22. ^ Lee J, Sayed N, Hunter A, Au KF, Wong WH, Mocarski ES, et al. (October 2012). "Activation of innate immunity is required for efficient nuclear reprogramming". Cell. 151 (3): 547–58. doi:10.1016/j.cell.2012.09.034. PMC 3506423. PMID 23101625.
  23. ^ a b Hatai, Hirotsugu; Lepelley, Alice; Zeng, Wangyong; Hayden, Matthew S.; Ghosh, Sankar (2016). "Toll-Like Receptor 11 (TLR11) Interacts with Flagellin and Profilin through Disparate Mechanisms". PLOS ONE. 11 (2): e0148987. Bibcode:2016PLoSO..1148987H. doi:10.1371/journal.pone.0148987. ISSN 1932-6203. PMC 4747465. PMID 26859749.
  24. ^ Mathur R, Oh H, Zhang D, Park SG, Seo J, Koblansky A, et al. (October 2012). "A mouse model of Salmonella typhi infection". Cell. 151 (3): 590–602. doi:10.1016/j.cell.2012.08.042. PMC 3500584. PMID 23101627.
  25. ^ a b c 상자에 달리 지정되지 않는 한 참조는 다음과 같습니다.
  26. ^ a b Sabroe I, Dower SK, Whyte MK (November 2005). "The role of Toll-like receptors in the regulation of neutrophil migration, activation, and apoptosis". Clinical Infectious Diseases. 41 Suppl 7: S421-6. doi:10.1086/431992. PMID 16237641.
  27. ^ a b c d Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). "The instructive role of dendritic cells on T-cell responses". Arthritis Research. 4 Suppl 3: S127-32. doi:10.1186/ar567. PMC 3240143. PMID 12110131.
  28. ^ Gerondakis S, Grumont RJ, Banerjee A (2007). "Regulating B-cell activation and survival in response to TLR signals". Immunology and Cell Biology. 85 (6): 471–5. doi:10.1038/sj.icb.7100097. PMID 17637697. S2CID 30443009.
  29. ^ Cario E, Rosenberg IM, Brandwein SL, Beck PL, Reinecker HC, Podolsky DK (January 2000). "Lipopolysaccharide activates distinct signaling pathways in intestinal epithelial cell lines expressing Toll-like receptors". Journal of Immunology. 164 (2): 966–72. doi:10.4049/jimmunol.164.2.966. PMID 10623846.
  30. ^ Peana M, Zdyb K, Medici S, Pelucelli A, Simula G, Gumienna-Kontecka E, Zoroddu MA (December 2017). "Ni(II) interaction with a peptide model of the human TLR4 ectodomain". Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 44: 151–160. doi:10.1016/j.jtemb.2017.07.006. PMID 28965571.
  31. ^ Salazar Gonzalez RM, Shehata H, O'Connell MJ, Yang Y, Moreno-Fernandez ME, Chougnet CA, Aliberti J (2014). "Toxoplasma gondii- derived profilin triggers human toll-like receptor 5-dependent cytokine production". Journal of Innate Immunity. 6 (5): 685–94. doi:10.1159/000362367. PMC 4141014. PMID 24861338.
  32. ^ Seizer L, Rahimi S, Santos-Sierra S, Drexel M(2022) 마우스 해마 인터뉴론의 특정 그룹에서 톨 라이크 수용체 8(TLR8)의 발현.PLoS ONE 17(5): e0267860.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0267860
  33. ^ Guan Y, Ranoa DR, Jiang S, Mutha SK, Li X, Baudry J, Tapping RI (May 2010). "Human TLRs 10 and 1 share common mechanisms of innate immune sensing but not signaling". Journal of Immunology. 184 (9): 5094–103. doi:10.4049/jimmunol.0901888. PMID 20348427.
  34. ^ Chuang T, Ulevitch RJ (March 2001). "Identification of hTLR10: a novel human Toll-like receptor preferentially expressed in immune cells". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. 1518 (1–2): 157–61. doi:10.1016/s0167-4781(00)00289-x. PMID 11267672.
  35. ^ Hornung V, Rothenfusser S, Britsch S, Krug A, Jahrsdörfer B, Giese T, Endres S, Hartmann G (May 2002). "Quantitative expression of toll-like receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides". Journal of Immunology. Baltimore, Md. : 1950. 168 (9): 4531–7. doi:10.4049/jimmunol.168.9.4531. PMID 11970999.{{cite journal}}: CS1 유지보수: 위치(링크)
  36. ^ a b Regan T, Nally K, Carmody R, Houston A, Shanahan F, Macsharry J, Brint E (December 2013). "Identification of TLR10 as a key mediator of the inflammatory response to Listeria monocytogenes in intestinal epithelial cells and macrophages". Journal of Immunology. 191 (12): 6084–92. doi:10.4049/jimmunol.1203245. PMID 24198280.
  37. ^ Yarovinsky F, Zhang D, Andersen JF, Bannenberg GL, Serhan CN, Hayden MS, et al. (June 2005). "TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein". Science. 308 (5728): 1626–9. Bibcode:2005Sci...308.1626Y. doi:10.1126/science.1109893. PMID 15860593. S2CID 34165967.
  38. ^ Pifer R, Benson A, Sturge CR, Yarovinsky F (February 2011). "UNC93B1 is essential for TLR11 activation and IL-12-dependent host resistance to Toxoplasma gondii". The Journal of Biological Chemistry. 286 (5): 3307–14. doi:10.1074/jbc.M110.171025. PMC 3030336. PMID 21097503.
  39. ^ Koblansky AA, Jankovic D, Oh H, Hieny S, Sungnak W, Mathur R, et al. (January 2013). "Recognition of profilin by Toll-like receptor 12 is critical for host resistance to Toxoplasma gondii". Immunity. 38 (1): 119–30. doi:10.1016/j.immuni.2012.09.016. PMC 3601573. PMID 23246311.
  40. ^ Mishra BB, Gundra UM, Teale JM (December 2008). "Expression and distribution of Toll-like receptors 11-13 in the brain during murine neurocysticercosis". Journal of Neuroinflammation. 5: 53. doi:10.1186/1742-2094-5-53. PMC 2631477. PMID 19077284.
  41. ^ Shi Z, Cai Z, Sanchez A, Zhang T, Wen S, Wang J, et al. (February 2011). "A novel Toll-like receptor that recognizes vesicular stomatitis virus". The Journal of Biological Chemistry. 286 (6): 4517–24. doi:10.1074/jbc.M110.159590. PMC 3039399. PMID 21131352.
  42. ^ Oldenburg M, Krüger A, Ferstl R, Kaufmann A, Nees G, Sigmund A, et al. (August 2012). "TLR13 recognizes bacterial 23S rRNA devoid of erythromycin resistance-forming modification". Science. 337 (6098): 1111–5. Bibcode:2012Sci...337.1111O. doi:10.1126/science.1220363. PMID 22821982. S2CID 206540638.
  43. ^ Hochrein H, Kirschning CJ (March 2013). "Bacteria evade immune recognition via TLR13 and binding of their 23S rRNA by MLS antibiotics by the same mechanisms". Oncoimmunology. 2 (3): e23141. doi:10.4161/onci.23141. PMC 3661153. PMID 23802068.
  44. ^ Hoebe K, Du X, Georgel P, Janssen E, Tabeta K, Kim SO, et al. (August 2003). "Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signalling". Nature. 424 (6950): 743–8. Bibcode:2003Natur.424..743H. doi:10.1038/nature01889. PMID 12872135. S2CID 15608748.
  45. ^ Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, Kaisho T, Sato S, Sanjo H, et al. (December 2000). "A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA". Nature. 408 (6813): 740–5. Bibcode:2000Natur.408..740H. doi:10.1038/35047123. PMID 11130078. S2CID 4405163.
  46. ^ a b c d Kawai T, Akira S (May 2010). "The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors". Nature Immunology. 11 (5): 373–84. doi:10.1038/ni.1863. PMID 20404851. S2CID 39414949.
  47. ^ Shigeoka AA, Holscher TD, King AJ, Hall FW, Kiosses WB, Tobias PS, et al. (May 2007). "TLR2 is constitutively expressed within the kidney and participates in ischemic renal injury through both MyD88-dependent and -independent pathways". Journal of Immunology. 178 (10): 6252–8. doi:10.4049/jimmunol.178.10.6252. PMID 17475853.
  48. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Uematsu S, Hoshino K, Kaisho T, et al. (November 2003). "TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway". Nature Immunology. 4 (11): 1144–50. doi:10.1038/ni986. PMID 14556004. S2CID 13016860.
  49. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Sanjo H, Uematsu S, Kaisho T, et al. (November 2002). "Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4". Nature. 420 (6913): 324–9. Bibcode:2002Natur.420..324Y. doi:10.1038/nature01182. PMID 12447441. S2CID 16163262.
  50. ^ Peter Fritsch (2004). Dermatologie Venerologie : Grundlagen. Klinik. Atlas (in German). Berlin: Springer. ISBN 3-540-00332-0.
  51. ^ Rodell CB, Arlauckas SP, Cuccarese MF, Garris CS, Li R, Ahmed MS, et al. (August 2018). "TLR7/8-agonist-loaded nanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy". Nature Biomedical Engineering. 2 (8): 578–588. doi:10.1038/s41551-018-0236-8. PMC 6192054. PMID 31015631.
  52. ^ Toussi DN, Massari P (April 2014). "Immune Adjuvant Effect of Molecularly-defined Toll-Like Receptor Ligands". Vaccines. 2 (2): 323–53. doi:10.3390/vaccines2020323. PMC 4494261. PMID 26344622.
  53. ^ Audarya, S.D.; Pattnaik, B.; Sanyal, A.; Mohapatra, J.K. (2017). "Toll like Receptor 7 Messenger Ribonucleic Acid Expression Levels in Dairy Animals in an Outbreak of Foot-and-mouth disease" (PDF). Buffalo Bulletin. 36 (3).
  54. ^ Shavit Y, Wolf G, Goshen I, Livshits D, Yirmiya R (May 2005). "Interleukin-1 antagonizes morphine analgesia and underlies morphine tolerance". Pain. 115 (1–2): 50–9. doi:10.1016/j.pain.2005.02.003. PMID 15836969. S2CID 7286123.
  55. ^ Mohan S, Davis RL, DeSilva U, Stevens CW (October 2010). "Dual regulation of mu opioid receptors in SK-N-SH neuroblastoma cells by morphine and interleukin-1β: evidence for opioid-immune crosstalk". Journal of Neuroimmunology. 227 (1–2): 26–34. doi:10.1016/j.jneuroim.2010.06.007. PMC 2942958. PMID 20615556.
  56. ^ Komatsu T, Sakurada S, Katsuyama S, Sanai K, Sakurada T (2009). Mechanism of allodynia evoked by intrathecal morphine-3-glucuronide in mice. International Review of Neurobiology. Vol. 85. pp. 207–19. doi:10.1016/S0074-7742(09)85016-2. ISBN 9780123748935. PMID 19607972.
  57. ^ Lewis SS, Hutchinson MR, Rezvani N, Loram LC, Zhang Y, Maier SF, Rice KC, Watkins LR (January 2010). "Evidence that intrathecal morphine-3-glucuronide may cause pain enhancement via toll-like receptor 4/MD-2 and interleukin-1beta". Neuroscience. 165 (2): 569–83. doi:10.1016/j.neuroscience.2009.10.011. PMC 2795035. PMID 19833175.
  58. ^ Drahl C (22 August 2012). "Small Molecules Target Toll-Like Receptors". Chemical & Engineering News.
  59. ^ Shen CH, Tsai RY, Shih MS, Lin SL, Tai YH, Chien CC, Wong CS (February 2011). "Etanercept restores the antinociceptive effect of morphine and suppresses spinal neuroinflammation in morphine-tolerant rats". Anesthesia and Analgesia. 112 (2): 454–9. doi:10.1213/ANE.0b013e3182025b15. PMID 21081778. S2CID 12295407.
  60. ^ Hook MA, Washburn SN, Moreno G, Woller SA, Puga D, Lee KH, Grau JW (February 2011). "An IL-1 receptor antagonist blocks a morphine-induced attenuation of locomotor recovery after spinal cord injury". Brain, Behavior, and Immunity. 25 (2): 349–59. doi:10.1016/j.bbi.2010.10.018. PMC 3025088. PMID 20974246.
  61. ^ Watkins LR, Hutchinson MR, Rice KC, Maier SF (November 2009). "The "toll" of opioid-induced glial activation: improving the clinical efficacy of opioids by targeting glia". Trends in Pharmacological Sciences. 30 (11): 581–91. doi:10.1016/j.tips.2009.08.002. PMC 2783351. PMID 19762094.
  62. ^ a b Hutchinson MR, Zhang Y, Brown K, Coats BD, Shridhar M, Sholar PW, Patel SJ, Crysdale NY, Harrison JA, Maier SF, Rice KC, Watkins LR (July 2008). "Non-stereoselective reversal of neuropathic pain by naloxone and naltrexone: involvement of toll-like receptor 4 (TLR4)". The European Journal of Neuroscience. 28 (1): 20–9. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06321.x. PMC 2588470. PMID 18662331.
  63. ^ Hutchinson MR, Coats BD, Lewis SS, Zhang Y, Sprunger DB, Rezvani N, Baker EM, Jekich BM, Wieseler JL, Somogyi AA, Martin D, Poole S, Judd CM, Maier SF, Watkins LR (November 2008). "Proinflammatory cytokines oppose opioid-induced acute and chronic analgesia". Brain, Behavior, and Immunity. 22 (8): 1178–89. doi:10.1016/j.bbi.2008.05.004. PMC 2783238. PMID 18599265.
  64. ^ Hutchinson MR, Lewis SS, Coats BD, Rezvani N, Zhang Y, Wieseler JL, Somogyi AA, Yin H, Maier SF, Rice KC, Watkins LR (May 2010). "Possible involvement of toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 activity of opioid inactive isomers causes spinal proinflammation and related behavioral consequences". Neuroscience. 167 (3): 880–93. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.02.011. PMC 2854318. PMID 20178837.
  65. ^ Hashimoto C, Hudson KL, Anderson KV (January 1988). "The Toll gene of Drosophila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein". Cell. 52 (2): 269–79. doi:10.1016/0092-8674(88)90516-8. PMID 2449285. S2CID 19439405.
  66. ^ Nomura N, Miyajima N, Sazuka T, Tanaka A, Kawarabayasi Y, Sato S, et al. (1994). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. I. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0001-KIAA0040) deduced by analysis of randomly sampled cDNA clones from human immature myeloid cell line KG-1". DNA Research. 1 (1): 27–35. doi:10.1093/dnares/1.1.27. PMID 7584026.
  67. ^ Taguchi T, Mitcham JL, Dower SK, Sims JE, Testa JR (March 1996). "Chromosomal localization of TIL, a gene encoding a protein related to the Drosophila transmembrane receptor Toll, to human chromosome 4p14". Genomics. 32 (3): 486–8. doi:10.1006/geno.1996.0150. PMID 8838819.
  68. ^ Gay NJ, Keith FJ (May 1991). "Drosophila Toll and IL-1 receptor". Nature. 351 (6325): 355–6. Bibcode:1991Natur.351..355G. doi:10.1038/351355b0. PMID 1851964. S2CID 1700458.
  69. ^ Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, et al. (December 1998). "Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene". Science. 282 (5396): 2085–8. Bibcode:1998Sci...282.2085P. doi:10.1126/science.282.5396.2085. PMID 9851930.
  70. ^ Hoshino K, Takeuchi O, Kawai T, Sanjo H, Ogawa T, Takeda Y, et al. (April 1999). "Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product". Journal of Immunology. 162 (7): 3749–52. PMID 10201887.
  71. ^ Song WY, Wang GL, Chen LL, Kim HS, Pi LY, Holsten T, et al. (December 1995). "A receptor kinase-like protein encoded by the rice disease resistance gene, Xa21". Science. 270 (5243): 1804–6. Bibcode:1995Sci...270.1804S. doi:10.1126/science.270.5243.1804. PMID 8525370. S2CID 10548988.
  72. ^ Gómez-Gómez L, Boller T (June 2000). "FLS2: an LRR receptor-like kinase involved in the perception of the bacterial elicitor flagellin in Arabidopsis". Molecular Cell. 5 (6): 1003–11. doi:10.1016/S1097-2765(00)80265-8. PMID 10911994.
  73. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011". Nobel Media AB. 3 October 2011.
  74. ^ Mitchell B (23 March 2011). "B.C. doctor wins prestigious medical prize". The Star.

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