MDA5
MDA5| IFIH1 | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | IFIH1, AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, 헬리카제 C 도메인으로 유도된 인터페론 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 606951 MGI: 1918836 호몰로진: 32535 GeneCard: IFIH1 | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 2: 162.27 – 162.32Mb | Chr 2: 62.6 – 62.65Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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MDA5(멜라노마 분화 관련 단백질 5)는 LIG-I 유사 수용체 dsRNA 헬리코아제 효소로 인간의 IFIH1 유전자에 의해 암호화된다.[5] MDA5는 LIG-I와 LGP2도 포함하는 RLR(Rig-I 유사 수용체) 계열로 바이러스 검출이 가능한 패턴인식 수용체로서의 기능을 한다. 일반적으로 MDA5는 2000nts에 걸쳐 이중 좌초 RNA(dsRNA)를 길이적으로 인식한다고 생각되지만,[6] MDA5는 세포질 dsRNA를 검출하여 결합할 수 있지만, ssRNA와 dsRNA로 구성된 고분자량 RNA 복합체에 의해서도 활성화되는 것으로 나타났다.[7] 많은 바이러스의 경우, 효과적인 MDA5 매개 항바이러스 반응은 기능적으로 활성화된 LGP2에 의존한다.[8] MDA5의 신호 캐스케이드는 CARD 도메인을 통해 시작된다.[9] 암세포에서 이루어진 일부 관찰은 MDA5가 세포 RNA와도 상호작용하는 것이 자가염증 반응을 유도할 수 있다는 것을 보여준다.[10]
함수
패턴인식수용체로서
MDA5는 dsRNA 바이러스의 게놈 RNA인 긴 dsRNA를 검출할 수 있을 뿐만 아니라 양감 RNA 바이러스와 음감 RNA 바이러스의 복제 매개체를 검출할 수 있다.[11] MDA5는 또한 RNA의 많은 화학적 수정과 상호작용을 하는 것으로 나타났다. 예를 들어 진핵 전령 RNA는 종종 5'의 캡 뒤에 있는 첫 번째와 두 번째 뉴클레오티드의 2'-O 위치에서 메틸화된다.[12] 이 구조물은 각각 cap1과 cap2라고 불린다.[13] MDA5는 2'-O-methylation의 부재를 감지할 수 있으며, 이러한 유형의 RNA에 결합하고 면역 반응을 시작할 수 있다.[14]
메커니즘
활성화된 MDA5는 N-terminus의 CASPase 활성화 및 모집 도메인(CARDs)을 통해 MAVS(Mitochondrial 항바이러스 신호 단백질)와 상호작용한다.[15] 그런 다음 MAVS는 다단백질 복합체로서 세린/트레오닌-단백질 키나아제 1(TBK1)과 함께 핵 인자 카파-B키나제 서브유닛 엡실론(IKε)[16]의 억제제를 모집한다. 이것은 인산화를 유발하고 인터페론 규제 요인 3과 7(IRF3와 IRF7)을 세포 핵으로 이동시킨다. 일단 거기에 규제 인자는 I형 간섭 유전자 IFN-β와 IFN-α의 전사를 유도한다.[17]
구조
MDA5는 ATP 의존형 DExD/H 박스 RNA 헬리코아제로 분류된다. 그것은 N-terminus에 위치한 2개의 CARD 도메인, 힌지 영역, 그리고 RecA와 유사한 Hel1and Hel2 도메인으로 구성된 헬리카제 도메인으로 구성된다.[18] 또 다른 힌지 영역은 RNA의 인식과 결합을 담당하는 C-단자 영역(CTD)을 연결한다.[19]RNA를 인식하는 양전하 홈과는 별도로 CTD에도 아연 결합 영역이 포함되어 있다.[20]
보존 모티브인 Asp-Glu-Ala-Asp(DEAD)가 특징인 DEAD 박스 단백질은 Putative RNA 나선형이다. 그것들은 변환 개시, 핵 및 미토콘드리아 스플라이싱, 리보솜 및 스플라이소솜 조립과 같은 RNA 2차 구조의 변경을 포함하는 많은 세포 과정에 관여한다. 이들의 분포 패턴으로 볼 때, 이 가족의 일부 구성원은 발생, 정자생식, 세포 성장 및 분열에 관여하는 것으로 여겨진다. 이 유전자는 베타인터페론(IFN-β)과 단백질 키나아제 C활성화 화합물 메제레인(MEZ)으로 치료에 대응해 상향 조절된 DEAD 박스 단백질을 암호화한 것이다. 멜라노마의 되돌릴 수 없는 재프로그래밍은 이 두 가지 작용제 모두로 치료함으로써 달성될 수 있다;[5] 어느 한 작용제를 사용한 치료만으로도 되돌릴 수 있는 분화만 가능하다.
임상적 유의성
IFIH1/MDA5의 돌연변이는 싱글톤-머텐 증후군[21] 및 아이카르디-구티에르 증후군과 연관된다.
일부 IFIH1 SNP는 제1형 당뇨병의 위험 증가와 관련이 있다.[22]
MDA5에 대한 항체는 빠르게 진행중인 간막폐질환을 가진 아모테스성 피부염과 관련이 있다.
참조
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추가 읽기
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외부 링크