메이플 시럽 소변병

Maple syrup urine disease
메이플 시럽 소변병
기타 이름분기사슬케토산뇨증
L-Leucine.svg
류신(위 사진), 이소류신, 발린은 MSUD에 축적되는 분기 사슬 아미노산이다.
전문의학 유전학

메이플 시럽 소변병(MSUD)은 분지 사슬 아미노산에 영향을 미치는 상염색체 열성[1] 대사 장애이다.그것은 유기산혈증의 [2]한 종류이다.이 질환은 특히 진단 전이나 급성 [3]질환이 있을 때 영향을 받는 유아들의 소변과 귀지의 독특한 달콤한 냄새에서 유래했다.

징후 및 증상

이 병은 사람이 신진대사의 위기에 빠졌을 때 메이플 시럽과 비슷한 달콤한 냄새가 나는 소변이 나온다고 해서 붙여졌다.이 냄새는 대사 위기 때 영향을 받은 사람의 귀지에서도 감지된다.메이플 시럽이 익숙하지 않은 집단에서는 향을 페누그릭에 비유할 수 있으며, 페누그릭 섭취는 소변에 [4]향을 부여할 수 있다.MSUD의 증상은 환자마다 다르며 잔류 효소 [citation needed]활성량과 큰 관련이 있다.

클래식 MSUD

클래식 MSUD를 가진 유아는 처음 24-48시간 이내에 미묘한 증상을 보일 것입니다.미미한 증상으로는 젖병이나 젖병, 무기력, 짜증을 들 수 있다.그러면 유아는 국소신경학적 징후가 증가할 것이다.이러한 신경학적 징후들은 경련과 혼수상태에 이르게 하는 무신증, 고조증, 경련, 그리고 오피토늄을 포함한다.MSUD를 치료하지 않으면 중추신경기능과 호흡부전이 발생하여 사망에 이르게 됩니다.MSUD는 안정될 수 있지만, 골다공증, 췌장염, 두개내 고혈압을 일으킬 수 있는 대사 저하와 골량 감소의 위협이 여전히 존재한다.기존의 MSUD와 관련된 기타 징후 및 증상으로는 지적 한계 및 동작 [5]문제가 있습니다.

중간 MSUD

중간 MSUD는 기존 MSUD보다 더 높은 수준의 잔류 효소 활성을 가진다.중간 MSUD를 가진 대부분의 아이들은 생후 5개월에서 7세 사이에 진단된다.클래식 MSUD와 관련된 증상은 중간 [5]MSUD에서도 나타납니다.

MSUD 간헐적

기존 MSUD 및 중간 MSUD와 달리 간헐적인 MSUD 개인은 정상적인 성장과 지적 발달이 있을 것입니다.무기력증과 메이플 시럽의 특징적인 냄새의 증상은 스트레스를 받거나 먹지 않거나 감염에 걸렸을 때 나타날 것이다.발작, 혼수, 뇌손상으로 이어지는 대사위기는 여전히 [5]가능성이다.

티아민반응MSUD

티아민 반응 MSUD와 관련된 증상은 중간 MSUD와 유사하다.신생아는 증상이 [5]거의 없다.

후발증

MSUD의 증상은 질병의 [4]심각도에 따라 나중에 나타날 수도 있다.나이 든 사람들도 있었고, 대사성 위기의 시기 동안에 Untreated,는 그 질환의 증상은 평소 답지 않게, 극단적인거나 불안정한 부적절한 행동과 기분, 환각, 식욕 결핍, 몸무게 loss,[4]빈혈, 설사, 구토, 탈수, lethargy,[4]진동 긴장 항진과 hypotonia,[4]ataxia,[4]seizures,[4]빌을 포함한다ypoglycaemia,케토아시도스, 오피소토누스, 췌장염,[6] 급격한 신경 쇠약,[4] 혼수상태.치료를 [4]하지 않으면 뇌부종으로 사망할 가능성이 높다.또한 MSUD 환자는 단순한 감염에서 비정상적인 질병 과정을 경험하여 영구적인 [citation needed]손상을 초래할 수 있습니다.

원인들

메이플 시럽 소변병은 상염색체 열성 유전 패턴을 가지고 있다.

다음 유전자의 돌연변이는 메이플 시럽 소변 질환을 유발합니다.

이 네 개의 유전자는 분지 사슬 알파-케토산 탈수소효소 복합체로 함께 작용하는 단백질을 생산한다.복합체는 아미노산 류신, 이소류신, 발린을 분해하는 데 필수적입니다.이것들은 거의 모든 종류의 식품에 어느 정도 존재하지만, 특히, 유제품, 고기, 생선, 콩, 글루텐, 달걀, 견과류, 통곡물, 씨앗, 아보카도, 해조류, 식용 해조류, 콩, 그리고 맥주와 같은 단백질이 풍부한 식품입니다.이들 유전자 중 하나의 돌연변이는 효소 복합체의 기능을 감소시키거나 제거하여 이소류신, 류신, 발린의 정상적인 분해를 막는다.그 결과, 이러한 아미노산과 그 부산물은 체내에 축적된다.이러한 물질의 높은 수치는 뇌와 다른 장기에 독성이 있기 때문에, 이러한 축적은 메이플 시럽 [citation needed]소변 질병과 관련된 심각한 의학적 문제로 이어진다.

이 상태는 상염색체 열성 유전 패턴을 가지고 있는데, 이것은 결함이 있는 유전자가 자동 염색체 위에 있다는 것을 의미하며, 이 장애에 영향을 받기 위해서는 유전자의 두 복사본 – 각 부모로부터 하나씩 – 유전되어야 한다.상염색체 열성 장애를 가진 아이의 부모는 결함이 있는 유전자의 한 복사본의 운반체이지만, 보통 이 [citation needed]장애의 영향을 받지 않는다.

병태생리학

MSUD는 분지사슬 알파케토산탈수소효소복합체(BCKAD) 결핍으로 인해 발생하는 대사장애로, 분지사슬 아미노산(류신, 이소류신, 발린)과 그 독성 부산물(케토산)이 혈액과 소변에 축적된다.이러한 BCAAS의 증가는 MSUD와 관련된 메이플 시럽 냄새로 이어질 것입니다.BCKAD 복합체는 분기사슬 아미노전달효소의 사용을 통해 류신, 이소류신 및 발린을 관련 α-케토산으로 분해하는 것으로 시작한다.두 번째 단계는 α-케토산의 산화적 탈탄산화를 통해 α-케토산을 아세트산, 아세틸-CoA 및 숙시닐-CoA로 변환하는 것이다.BCKAD 복합체는 Eα, Eβ1, E2 및 E로3 지정된1 4개의 서브유닛으로 구성됩니다.E3 서브유닛은 또한 피루브산탈수소효소 복합체와 옥소글루타르산탈수소효소 [7]복합체의 구성요소이다.MSUD는 이러한 효소 소단위인 Eα1, Eβ1, E2, E를3 코드하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다.이러한 효소 서브유닛의 돌연변이는 BCKAD 복합체가 류신, 이소류신 및 발린을 분해하지 못하게 한다.이러한 분기사슬 아미노산의 수치는 높아지며 MSUD와 관련된 증상으로 이어질 것이다.글루탐산 수치는 BCAA 대사 기능에 의해 뇌에서 유지되며, 적절하게 유지되지 않으면 MSUD 개인에서 볼 수 있는 신경학적 문제로 이어질 수 있다.또한 높은 수준의 류신은 피질하 회백질 내 수분 항상성에 영향을 미쳐 [citation needed]치료하지 않을 경우 MSUD 환자에게서 발생하는 뇌부종을 일으키는 것으로 나타났다.

진단.

혈장 아미노산 측정이 쉽게 가능하기 전에는 일반적으로 암시적 증상과 냄새를 기반으로 진단이 이루어졌다.영향을 받는 사람들은 종종 혈장 아미노산의 특징적인 상승으로 확인되는데, 이러한 아미노산은 특징적인 [4]냄새를 가지고 있지 않다.냄새의 원인이 되는 화합물은 [6]소톨론이다.

2014년 5월 9일, 영국 국가 선별 위원회(UK NSC)는 메이플 시럽 소변 [8]질환을 포함한 NHS 신생아 혈액 반점 선별 프로그램의 일환으로 영국에서 모든 신생아를 추가로 4가지 유전자 질환으로 선별할 것을 권고했다.전 세계 18만5000명 중 1명꼴로 발병할 것으로 추정되며 특정 유산에 따라 [3]발병 빈도가 높아진다.

메이플 시럽 소변 질환에 대한 신생아 검사는 탠덤 질량 분석을 통해 생후 1~2일 된 신생아의 혈액을 분석한다.류신과 이소류신의 혈중 농도를 다른 아미노산과 비교하여 측정하여 신생아의 분지 사슬 아미노산 수치가 높은지 여부를 판단합니다.신생아가 생후 2~3일이 되면 류신과 같은 분기사슬아미노산의 혈중농도는 1000μmol/L 이상이 되며 대체 스크리닝 방법이 사용된다.대신 신생아의 소변은 분지 사슬 알파-히드록시산 및 알파-케토산 [6]수치를 분석한다.

MSUD에 감염된 개인의 효소 활성의 양과 유형에 따라 해당 개인이 어떤 분류로 [citation needed]식별될지가 결정됩니다.

  • 고전 MSUD: 정상 효소 활성의 2% 미만
  • 중간 MSUD : 3~8%의 정상 효소 활성
  • 간헐적 MSUD: 정상 효소 활성의 8~15%


티아민 반응성 MSUD: 다량의 티아민은 효소 [9]활성을 증가시킬 것입니다.

분류

메이플 시럽 소변병은 증상이나 증상 패턴이나 유전적 원인에 의해 분류될 수 있다.이 질환의 가장 흔하고 심각한 형태는 출생 직후에 나타나는 전형적인 유형으로, 그것이 치료되지 않는 한, 진행적이고 지속적인 증상을 일으킨다.이 질환의 변종 형태는 유아기나 소아기에만 나타날 수 있으며, 일반적으로 단식, 스트레스 또는 질병 기간에만 나타날 수 있는 덜 심각한 증상이지만 치료하지 [citation needed]않으면 여전히 정신적, 신체적 문제를 수반한다.

MSUD의 [citation needed]하위 분할:

  1. 클래식 MSUD
  2. 중간 MSUD
  3. MSUD 간헐적
  4. 티아민반응성 MSUD

일반적으로 대부분의 환자는 이 네 가지 범주 중 하나로 분류되지만 MSUD의 영향을 받는 일부 환자는 열거된 하위 구분 기준에 맞지 않으며 MSUD [5]미분류로 간주됩니다.

예방

BCKD 유전자의 두 개의 결함이 있는 영아에서 MSUD의 병리현상을 예방하는 방법은 없다.그러나 유전자 상담사들은 DNA 검사를 통해 질병을 검사하기 위해 부부들과 상의할 수 있다.DNA 검사는 또한 [10]자궁에 있는 태아의 질병을 식별하기 위해 이용할 수 있다.

치료

감시

MSUD를 통제하기 위해서는 가정과 병원 환경 모두에서 혈액 화학의 세심한 모니터링이 필요합니다.DNPH 또는 특수 딥스틱은 대사 스트레스가 있을 가능성이 높거나 의심되는 경우 환자의 소변에서 케톤(대사 분해의 신호)을 검사하기 위해 사용될 수 있습니다.류신, 이소류신, 발린의 혈중 농도를 측정하기 위해 정기적으로 핑거스틱 검사를 실시하여 실험실로 보냅니다.특히 사춘기와 급성장의 시기에는 완전한 영양 분석을 위한 채혈을 포함한 정기적인 대사 상담이 권장된다.MSUD 관리는 또한 특별히 맞춤화된 대사 공식, 변형된 식단, 그리고 피로와 감염을 피하고 신체적 스트레스와 노력에 비례하여 규칙적으로 충분한 칼로리를 소비하는 것과 같은 생활 예방책을 포함한다.충분한 칼로리가 없으면 근육 단백질의 이화작용은 신진대사의 위기를 초래할 것이다.MSUD가 있는 사람은 대사 분해, 식욕 저하, 설사 또는 구토 시 당류 정맥 주입 및 비위강 수유를 위해 입원해야 한다.음식 기피, 조제 분유의 거부, 편식은 모두 MSUD의 일반적인 문제입니다.일부 환자들은 매일 영양 공급 [citation needed]튜브를 통해 영양의 전부 또는 일부를 섭취해야 할 수도 있다.

독소 제거

진단 후 과다한 류신을 체내에서 신속하게 제거함으로써 질병의 발생에 미치는 영향을 감소시킨다.교환 수혈, 혈액 투석 또는 혈액 여과법을 사용할 [11]수 있습니다.

다이어트 컨트롤

신경학적 손상을 예방하기 위해 아미노산 류신, 이소류신, 발린의 수치를 세심하게 조절하는 식단은 항상 유지되어야 한다.이 세 가지 아미노산은 모든 천연 단백질에서 발생하며, 대부분의 자연 식품은 약간의 단백질을 포함하고 있기 때문에, 개인의 허용 수준이 어느 때라도 초과하지 않도록 음식 섭취를 면밀히 관찰하고 누적 기준으로 매일의 단백질 섭취량을 계산해야 한다.MSUD 식단은 매우 단백질 제한적이고, 적절한 단백질이 모든 사람에게 요구되기 때문에, 비타민, 미네랄, 오메가-3 지방산 및 미량 요소(허용 가능한 식품의 범위가 제한되어 부족할 수 있음)를 포함한 맞춤형 대사식은 MSUD m의 필수적인 측면이다.애너지먼트이것들은 MSUD 환자의 자연식 섭취를 보완하여 해를 [12]끼치지 않고 정상적인 영양 요구 사항을 충족시킵니다.단백질 내성을 초과하지 않고 천연식품에서 적절한 열량을 얻을 수 없는 경우, 전분계 베이킹 혼합물, 모조 쌀 및 파스타와 같은 특수 저단백 제품을 처방할 수 있으며, 종종 음식 및/또는 음료에 첨가된 무단백질 탄수화물 분말과 함께 대사 스트레스 시에 증가할 수 있다.티아민 반응성 MSUD를 가진 MSUD 환자는 이 상태를 유발하는 효소의 보조인 티아민을 고용량 투여하면 더 높은 단백질 섭취 식단을 가질 수 있다.티아민 반응성 MSUD의 일반적인 투여량은 존재하는 효소 활성에 따라 다르며,[citation needed] 일일 10mg - 100mg의 범위가 있을 수 있다.

간이식

보통 MSUD 환자는 영양사에 의해 감시된다.간이식은 영양 보충제의 중단과 생화학 및 열량 섭취의 엄격한 모니터링, MSUD 관련 생활습관 예방 조치의 완화, 그리고 제한 없는 식단을 가능하게 하는 완전하고 영구적인 대사 기능을 정상화할 수 있는 치료 옵션이다.이 시술은 어린 나이에 수행되었을 때 가장 성공적이며, 면역억제제로부터의 이탈은 장기적으로도 가능할 수 있다.그러나, 수술은 광범위한 입원과 약물의 테이퍼링 요법에 대한 엄격한 준수를 필요로 하는 주요 사업이다.이식 후에는 정기적인 거부반응의 위험이 항상 존재하며, 이와 관련하여 일정 수준의 평생 모니터링이 필요합니다.임상 증상의 정상화에도 불구하고, 간이식은 MSUD의 치료제로 간주되지 않는다.환자는 여전히 각각의 세포에 BKAD 유전자의 두 개의 변이를 가지고 있을 것이고, 결과적으로 여전히 잃어버린 효소를 생산할 수 없을 것이다.그들은 또한 각각의 친자녀들에게 유전자의 변이된 복제품을 물려줄 것이다.주요 수술로서 이식 시술 자체는 또한 표준 위험을 수반하지만, 그 성공 가능성은 선천적인 신진대사의 오류일 때 크게 높아집니다.간이식이 없는 경우 MSUD 식단은 엄격하고 영구적으로 지켜져야 합니다.그러나 두 치료 시나리오 모두 적절한 관리를 통해 영향을 받는 사람들은 질병과 관련된 심각한 신경학적 손상을 경험하지 않고 건강하고 정상적인 삶을 살 수 있다.

임신

MSUD를 가진 여성의 임신 중에는 신진대사의 조절이 필수적이다.배아나 태아의 발육에 유해한 이상을 예방하기 위해 식단조정을 하고 산모의 혈장 아미노산 농도를 주의깊고 자주 관찰해야 한다.아미노산 결핍은 태아의 성장을 통해 발견될 수 있기 때문에 발달을 [6]면밀히 관찰하는 것이 필수적이다.

예후

치료하지 않고 방치할 경우 MSUD는 중추신경 기능 부전과 호흡 부전으로 사망에 이를 수 있습니다.조기 발견, 분지 사슬 아미노산 함량이 낮은 식사, 혈액 화학의 면밀한 모니터링은 비정상적인 발달이 거의 또는 전혀 없이 좋은 예후로 이어질 수 있습니다.평균적인 지적 발달은 일반인보다 낮으며, 결핍의 심각성은 상태가 진단되지 않은 시간과 대사 [11]위기를 포함한 식이 조절의 효과와 관련이 있다.

역학

메이플 시럽 소변병은 희귀한 유전성 대사 장애입니다.미국 인구에서 발병률은 약 180,000명의 신생아 중 1명이다.그러나 펜실베니아 메노나 아미시처럼 혈연관계가 높은 인구에서는 MSUD의 빈도가 176명의 정상출산 중 1명으로 유의하게 높다.오스트리아에서는 25만 명의 정상출산 중 1명의 신생아가 MSUD를 [13]상속받는다.또한 MSUD는 아미쉬, 메노나이트, 유대인 [15][16][17]혈통의 아이들에게서 훨씬 높은 유병률을 보이기 때문에 부분적으로 창시자[14] 효과로 인해 특정 집단에서 더 높은 유병률을 보이는 것으로 여겨진다.

조사 방향

유전자 치료

MSUD를 일으키는 유전자 변이를 극복하기 위한 유전자 치료는 MSUD를 사용한 동물 연구에서 이미 안전하다는 것이 증명되었다.그 유전자 치료는 MSUD가 생성되고 바이러스 벡터에 삽입되는 원인이 되는 유전자의 건강한 복사를 포함한다.아데노 관련 바이러스 벡터는 정맥주사로 환자에게 1회 전달된다.간세포가 벡터를 차지하고 MSUD 환자의 기능적 복사가 발현될 것이다.이를 통해 BCAA가 적절하게 분해되어 독성 [18]축적을 방지할 수 있습니다.

페닐낙산염 요법

2011년 2월에 실시된 임상 시험에서 페닐아세트산나트륨/벤조산나트륨 또는 페닐부티르산나트륨이 BCAA를 감소시키는 것으로 나타났다.페닐낙산염 치료는 MSUD 환자의 특정 그룹에서 BCAA와 그에 상응하는 BCKA의 혈중 농도를 감소시켰으며, 가능한 부가 [19]치료일 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Podebrad F, Heil M, Reichert S, Mosandl A, Sewell AC, Böhles H (April 1999). "4,5-dimethyl-3-hydroxy-25H-furanone (sotolone)--the odour of maple syrup urine disease". Journal of Inherited Metabolic Disease. 22 (2): 107–114. doi:10.1023/A:1005433516026. PMID 10234605. S2CID 6426166.
  2. ^ Ogier de Baulny H, Saudubray JM (2002). "Branched-chain organic acidurias". Semin Neonatol. 7 (1): 65–74. doi:10.1053/siny.2001.0087. PMID 12069539.
  3. ^ a b "Maple syrup urine disease". Genetics Home Reference. July 2017.
  4. ^ a b c d e f g h i j 온라인 멘델리안 인간유전: 메이플 시럽 소변병; MSUD-248600
  5. ^ a b c d e "NORD - Maple Syrup Urine Disease". Retrieved 13 December 2019.
  6. ^ a b c d Strauss, Kevin A.; Puffenberger, Erik G.; Morton, D. Holmes (2020). Pagon, Roberta A.; Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Wallace, Stephanie E.; Amemiya, Anne; Bean, Lora J.H.; Bird, Thomas D.; Fong, Chin-To; Mefford, Heather C. (eds.). Maple Syrup Urine Disease. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301495. NBK1473.
  7. ^ Pasquali, Marzia; Longo, Nicola (December 13, 2011). "58. Newborn screening and inborn errors of metabolism". In Burtis, Carl A.; Ashwood, Edward R.; Bruns, David E. (eds.). Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics (5th ed.). Elsevier Health Sciences. p. 2062. ISBN 978-1-4160-6164-9.
  8. ^ "New screening will protect babies from death and disability". screening.nhs.uk.
  9. ^ "MSUD classifications".
  10. ^ "Maple Syrup Urine Disease (MSUD)". Healthline. Retrieved 2016-11-10.
  11. ^ a b K. Tada; N.R.M. Buist; John Fernandes; Jean-Marie Saudubray; Georges van den Berghe (14 March 2013). Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. Springer Science & Business Media. pp. 216–217. ISBN 978-3-662-03147-6.
  12. ^ Hallam P, Lilburn M, Lee PJ (2005). "A new protein substitute for adolescents and adults with maple syrup urine disease (MSUD)". J. Inherit. Metab. Dis. 28 (5): 665–672. doi:10.1007/s10545-005-0061-6. PMID 16151896. S2CID 24718350.
  13. ^ "Maple Syrup Urine Disease (MSUD): Facts & Information". Disabled World. Retrieved 2016-11-10.
  14. ^ Jaworski MA, Severini A, Mansour G, Konrad HM, Slater J, Henning K, Schlaut J, Yoon JW, Pak CY, Maclaren N, et al. (1989). "Genetic conditions among Canadian Mennonites: evidence for a founder effect among the old country (Chortitza) Mennonites". Clin Invest Med. 12 (2): 127–141. PMID 2706837.
  15. ^ Mary Kugler, R.N. "Maple Syrup Urine Disease". About.com Health.
  16. ^ Puffenberger EG (2003). "Genetic heritage of Old Order Mennonites in southeastern Pennsylvania". Am J Med Genet C Semin Med Genet. 121 (1): 18–31. doi:10.1002/ajmg.c.20003. PMID 12888983. S2CID 25317649.
  17. ^ "Maple Syrup Urine Disease (MSUD) - Jewish Genetic Disease". Retrieved 18 December 2015.
  18. ^ "MSUD infographic - gene therapy". Retrieved 13 December 2019.
  19. ^ Brunetti-Pierri, Nicola; Lanpher, Brendan; Erez, Ayelet; Ananieva, Elitsa A.; Islam, Mohammad; Marini, Juan C.; Sun, Qin; Yu, Chunli; Hegde, Madhuri; Li, Jun; Wynn, R. Max; Chuang, David T.; Hutson, Susan; Lee, Brendan (15 February 2011). "Phenylbutyrate therapy for maple syrup urine disease". Hum Mol Genet. 20 (4): 631–640. doi:10.1093/hmg/ddq507. PMC 3024040. PMID 21098507.

외부 링크