알카프토뇨증

Alkaptonuria
알카프토뇨증
기타 이름흑뇨병, 흑골병, 알카프톤뇨증
OCHRONOSIS.jpg
알캅톤뇨의 얼굴 색소 침착
전문내분비학 Edit this on Wikidata

알캅톤뇨는 호모겐티산 1,2-디옥시게나아제(EC 1.13.11.5)의 HGD 유전자가 돌연변이를 일으켜 발생하는 희귀 유전질환으로, 부모로부터 이상복사(열성상태)를 물려받으면 혈액과 조직에 호모겐티산이라는 중간물질이 축적된다.호모겐티스산과 그 산화형태의 알카프톤이 소변으로 배설되어 특이하게 어두운 색을 띤다.축적된 호모겐티스는 다른 장기의 신장결석이나 결석뿐만 아니라 연골과 심장판막의 손상을 일으킨다.태어날 때부터 소변의 어두운 변색이 나타나지만 증상은 보통 30세 이상에서 나타난다.

합병증 치료(연골손상에 대한 통증 완화 및 관절 치환 등) 외에 약물 nitisinone은 호모겐티신산 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌으며 증상을 개선할 수 있는지에 대한 연구가 진행 중이다.알캅토뇨증은 희귀한 질병으로 인구 25만명 중 1명꼴로 발생하지만 슬로바키아와 도미니카공화국에서 [citation needed]더 흔하다.

징후 및 증상

노이로제이션으로 인한 추간판 석회화

알캅톤뇨증 환자는 어린이나 청소년일 때 증상이 없지만 소변을 채취하여 야외에 노출시키면 [1]갈색으로 변하거나 검게 변하기도 한다.색소침착은 귀의 연골과 다른 연골,[1][2][3] 눈의 강막과 각막 림버스에 나타날 수 있다.

30세 이후에는 척추, 엉덩이, 무릎 관절에 통증이 생기기 시작한다.일상생활에 지장을 줄 정도로 통증이 심할 수 있고 업무 능력에 영향을 미칠 수 있다.비교적 어린 [1]나이에 관절 대체 수술(엉덩이 및 어깨)이 필요한 경우가 많습니다.장기적으로, 척추 관절의 관여는 늑골 케이지의 움직임을 감소시키고 [1]호흡에 영향을 미칠 수 있습니다.골밀도는 영향을 받아 골절의 위험이 높아지고 힘줄과 근육이 파열될 [1]수 있습니다.

주로 대동맥과 승모판의 석회화와 역류인 판막 심장병이 발생할 수 있으며, 심각하고 진행적인 경우에는 판막 교체가 필요할 수 있다.심장 박동과 심부전의 불규칙성은 상당한 비율의 알캅토뇨증 환자(각각 40%[1]와 10%)에게 영향을 미친다.난청은 40%의 사람들에게 영향을 미친다.또 신장결석이 생기는 경향이 있어 결국 전립선이나 침샘에 담석이나 결석([1]시알석증)도 생길 수 있다.

병태생리학

알캅톤뇨가 있는 사람의 체액에 축적되는 호모겐티스의 화학 골격식.

모든 사람들은 보통 몸의 수많은 조직(간, 신장, 소장, 대장, 전립선)에서 발견되는 효소인 호모겐티세이트 1,2-디옥시게나아제(HGD)를 생성하기 위한 유전 정보를 포함하는 유전자 HGD를 DNA에 두 개씩 가지고 다닌다.알카프톤뇨증이 있는 사람들의 경우, 두 유전자의 복사본 모두 인체가 적절하게 기능하는 [4]효소를 생산할 수 없다는 것을 의미하는 이상을 포함하고 있다.HGD 돌연변이는 일반적으로 특정 부위(예 6, 8, 10, 13)에서 발견되지만,[4] 총 100개 이상의 이상이 유전자 전체에 걸쳐 기술되었다.일반적인 HGD 효소는 헥사머(소단위 6개)로, 3개(2개 삼량체)의 두 그룹으로 구성되며 철 원자를 포함합니다.다른 돌연변이는 [4]효소의 구조, 기능 또는 용해성에 영향을 미칠 수 있다.매우 가끔, 그 질병은 한 부모로부터 나온 HGD의 단일 비정상적인 복사가 알캅톤뇨증과 관련이 있는 상염색체 지배적인 방식으로 전염되는 것으로 보인다; 다른 메커니즘이나 다른 유전자의 결함이 그러한 경우에 [4]원인일 수 있다.

알캅톤뇨병리생리학(AKU)은 간에 기능성 호모겐티산염 디옥시게나아제(HGD)가 없기 때문이다.

HGD 효소는 방향족 아미노산인 페닐알라닌과 티로신의 대사(화학적 처리)에 관여한다.보통 이것들은 단백질이 함유된 음식과 체내 단백질의 자연스러운 회전을 통해 혈류로 들어간다.티로신은 호르몬(예: 티록신, 갑상선 호르몬), 멜라닌(피부와 모발의 어두운 색소), 특정 단백질과 같은 많은 기능에 특히 필요하지만, 대부분의 (95% 이상)은 사용되지 않고 아세트산염과 말산을 [1]생성하는 효소 그룹을 통해 대사된다.알카프톤뇨증에서 HGD 효소는 호모겐티스산(티로신에서 생성된)을 4-말릴아세테이트로 대사할 수 없으며,[1] 신장에 의해 상당량이 소변으로 제거됨에도 불구하고 혈중 호모겐티스산 수치는 정상보다 100배 높다.

호모겐티스산은 피부 색소 멜라닌과 유사한 폴리머를 형성하는 관련 물질인 벤조퀴논 아세트산으로 변환된다.이것들은 연골과 같은 특정 조직의 결합 조직 단백질인 콜라겐에 축적된다.이 과정은 황토색이라고 불립니다; 황토색 조직은 단단하고 비정상적으로 부서지기 쉬우며, 정상적인 기능을 손상시키고 [1]손상을 일으킵니다.

진단.

암모니아 10%와 질산은 3% 이후 진한 소변(왼쪽)을 가진 생후 4개월 된 아기의 소변을 첨가했다.가운데 있는 튜브는 정상적인 컨트롤입니다.알칼린화에 대한 색변화는 특정 테스트가 아니므로 확인조사가 필요하다.[1]

알캅톤뇨의 진단이 의심되면 24시간 동안 소변을 채취하여 크로마토그래피로 호모겐티신산의 양을 측정하여 확인하거나 제외할 수 있다.혈중 HGA 측정이 [1]검증되지 않았습니다.유전자 검사 등록부는 알캅톤뇨에 [5]대한 유전자 검사에 대한 정보를 유지하는 데 사용됩니다.

증상의 심각도와 치료에 대한 반응은 AKU 심각도 점수 지수라는 제목의 검증된 설문지를 통해 수량화할 수 있다.이것은 눈과 피부 색소 침착, 관절 통증, 심장 문제, 장기 [1]결석 등의 특정 증상과 특징의 존재에 점수를 부여합니다.

치료

알카프톤뇨의 합병증을 감소시키는 치료법은 명백하게 증명되지 않았다.주요 치료 시도는 축적된 호모겐티스의 감소를 통한 노크로노시스 예방에 초점을 맞추고 있다.일반적으로 권장되는 치료법에는 다량의 아스코르브산(비타민 C)이나 아미노산 페닐알라닌과 티로신의 식이 제한 등이 있습니다.그러나 비타민 C 치료제는 확실히 효과가[1] 입증되지 않았으며 단백질 제한(고착이 어려울 수 있음)은 임상 [1]연구에서 효과가 없는 것으로 나타났다.

몇몇 연구들은 제초제인 니티논이 알캅토뇨 치료에 효과적일 수 있다고 제안했다.니티시논은 티로신을 호모겐티스산으로 변환하는 효소 4-히드록시페닐피루브산디옥시게나제를 억제하여 HGA의 생성 및 축적을 차단한다.Nitisinone은 한동안 Type I 티로신혈증 치료에 훨씬 더 많은 용량으로 사용되어 왔다.Nitisinone 치료는 혈장 및 소변 [1]HGA를 95% 이상 감소시키는 것으로 나타났다.주요 결점은 티로신의 축적이며, 티로신의 장기적 위험은 알려져 있지 않다. 눈의 각막 손상에 대한 특별한 우려가 존재한다.장기간 사용하려면 [1]합병증에 대한 잦은 모니터링이 필요합니다.

예후

알캅토뇨는 기대수명에 영향을 주지 않는 것으로 보이지만,[1] 이 주제에 대한 가장 최근의 연구는 1985년 것이다.주된 영향은 삶의 질에 있다; 알캅톤뇨를 가진 많은 사람들은 통증, 수면 부족, 그리고 호흡 증상과 같은 장애 증상을 가지고 있다.이것들은 보통 4번째 10년에 시작한다.관절 대체 수술이 필요한 일반적인 나이는 50~[1]55세이다.

역학

대부분의 민족 집단에서 알캅토뇨의 유병률은 1:100,000에서 1:250,[4]000 사이이다.슬로바키아와 도미니카 공화국에서 이 병은 훨씬 더 흔하며, 유병률은 1:[4]19,000명으로 추산된다.슬로바키아의 경우, 이것은 단일 돌연변이의 결과가 아니라 HGD [4]유전자의 특정 "핫 스폿"에 있는 12개의 돌연변이의 집단 때문이다.슬로바키아의 군집은 아마도 북서쪽의 작은 지역에서 발생했고 [4]이주로 인해 1950년대 이후에 확산되었을 것이다.

역사

알캅토뇨는 Archibald Edward Garrod가 대사결핍으로 인한 중간체 축적의 결과로 기술한 4가지 질병 중 하나였다.그는 1902년 [4][6]알캅탄의 축적과 동시 발생을 연관시켰고, 유전 방식을 포함한 이 주제에 대한 그의 견해는 1908년 왕립 [4][7][8]의과대학에서 열린 크로니언 강의에서 요약되었다.이것의 유전학 또한 [9]1902년에 윌리엄 베이츠슨에 의해 연구되었다.

1958년 [4][10]발표된 연구에서 이 결함은 호모겐티스산산화효소 결핍으로 좁혀졌다.유전적 근거는 HGD 돌연변이가 [4][11]증명된 1996년에 밝혀졌다.


1977년 연구는 이집트 미라가 아마도 알캅톤뇨증을 [12][13]앓았을 것이라는 것을 보여주었다.

조사 방향

알캅톤뇨에 대한 보다 확실한 치료법을 찾기 위해 몇몇 국립 센터의 연구 협력이 확립되었다.이것은 nitisinone의 사용에 대한 연구와 노크로노시스 [4]억제를 위한 항산화제에 대한 연구를 포함하고 있다.이상적인 치료법은 다른 [1]물질을 축적하지 않고 HGD 효소 기능을 대체할 것이다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Ranganath LR, Jarvis JC, Gallagher JA (May 2013). "Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article)". J. Clin. Pathol. 66 (5): 367–73. doi:10.1136/jclinpath-2012-200877. PMID 23486607. S2CID 24860734.
  2. ^ Speeckaert R, Van Gele M, Speeckaert MM, Lambert J, van Geel N (July 2014). "The biology of hyperpigmentation syndromes". Pigment Cell Melanoma Res. 27 (4): 512–24. doi:10.1111/pcmr.12235. PMID 24612852.
  3. ^ Lindner, Moritz; Bertelmann, Thomas (2014-01-30). "On the ocular findings in ochronosis: a systematic review of literature". BMC Ophthalmology. 14 (1): 12. doi:10.1186/1471-2415-14-12. ISSN 1471-2415. PMC 3915032. PMID 24479547.
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  7. ^ Garrod AE (1908). "The Croonian lectures on inborn errors of metabolism: lecture II: alkaptonuria". Lancet. 2 (4428): 73–79. doi:10.1016/s0140-6736(01)78041-5.
  8. ^ Garrod AE (1909). Inborn errors of metabolism. Oxford University Press. OL 7116744M.
  9. ^ Kean, Sam. The Violinist's thumb. pp. 57--58.
  10. ^ La Du BN, Zannoni VG, Laster L, Seegmiller JE (1 January 1958). "The nature of the defect in tyrosine metabolism in alcaptonuria". Journal of Biological Chemistry. 230 (1): 251–60. doi:10.1016/S0021-9258(18)70560-7. PMID 13502394.
  11. ^ Fernández-Cañón JM, Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D (1996). "The molecular basis of alkaptonuria". Nature Genetics. 14 (1): 19–24. doi:10.1038/ng0996-19. PMID 8782815. S2CID 7809387.
  12. ^ Stenn FF, Milgram JW, Lee SL, Weigand RJ, Veis A (1977). "Biochemical identification of homogentisic acid pigment in an ochronotic egyptian mummy". Science. 197 (4303): 566–68. Bibcode:1977Sci...197..566S. doi:10.1126/science.327549. PMID 327549.
  13. ^ Lee, SL.; Stenn, FF. (Jul 1978). "Characterization of mummy bone ochronotic pigment". JAMA. 240 (2): 136–38. doi:10.1001/jama.1978.03290020058024. PMID 351220.

외부 링크