메틸말론산혈증

Methylmalonic acidemia
메틸말론산혈증
기타 이름엠마
Methylmalonic acid.svg
메틸말론산
전문내분비학 Edit this on Wikidata

메틸말론산혈증([help 1]methylmalonic aciduria)이라고도 불리는 메틸말론산혈증은 정상적인 아미노산 대사를 방해하는 자가 열성 대사 장애다[1].[2]그것은 전형적인 유형의 유기산혈증이다.[3]이 질환의 결과는 특정 지방과 단백질을 적절히 소화하지 못하는 것으로, 이는 결국 혈중 메틸말론산의 독성 농도로 이어진다.[4]

메틸말론산혈증은 몇 가지 유전자형에서 비롯되는데,[5] 보통 신생아 초기에는 모든 형태의 질환이 진단되어 진행성 뇌병증과 2차 고암모니아혈증이 나타난다.이 장애는 진단을 받지 않거나 치료하지 않은 채로 두면 사망에 이를 수 있다.진단받은 경우 사망률이 높아 정확한 판정이 어렵지만 이 질환은 출생아 4만8000명 중 1명꼴로 발생 빈도가 높은 것으로 추정된다.[4]메틸말론산세미아는 민족적 경계를 넘어 같은 빈도로 발견된다.[6]

증상 및 징후

영향을 받은 유전자에 따라, 이 질환은 가벼운 증상부터 생명을 위협하는 증상까지 나타날 수 있다.

원인

유전의

메틸말론산혈증은 자가 열성 유전형태를 가지고 있다.
메틸말론산혈증은 비타민B 의존12 효소 메틸말로닐 CoA 무타아제의 결함으로 발생한다.

유전된 형태의 메틸말론산혈증은 메틸말로닐-코엔자임 A(CoA)가 메틸말로닐-코아 무타아제 효소에 의해 숙시닐-코아로 전환되는 대사 경로에 결함을 일으킨다.[9]

비타민 B는12 메틸말로닐-코아(Methylmalonyl-CoA)를 숙시닐-코아(CoA)로 전환하는 데도 필요하다.비타민 B12 대사의 결함이나 그 운반에 자주 발생하는 돌연변이는 메틸말론산혈증을 유발한다.[citation needed]

이 장애는 자가 열성 유전 패턴이 있는데, 이는 결함이 있는 유전자가 자가 유전자에 위치한다는 것을 의미하며, 유전자의 두 부(각 부모로부터 한 부)를 유전해야 장애가 영향을 받는다.자가 열성 장애를 가진 아이의 부모는 결함이 있는 유전자의 한 카피를 운반하는 사람이지만, 보통 장애의 영향을 받지 않는다.[citation needed]

영양학

비록 비타민 B의12 심각한 영양 결핍은 유전적인 메틸말론산세미와 동일한 증상과 치료법을 가진 증후군을 초래할 수 있다.[10]메틸말로닐-코아에는 비타민 B가12 있어야 숙시닐-코아(CoA)가 형성된다.공효소 메틸말로닐-CoA를 숙시닐-CoA로 전환하기에 B의12 양이 부족할 때, 사용되지 않는 메틸말로닐-CoA의 축적은 결국 메틸말론산혈증으로 이어진다.이 진단은 혈청 내 비타민 B 결핍을12 나타내는 지표로 자주 사용된다.[11]

메커니즘

병리학

메틸말론산혈증에서는 신체가 메티오닌, 트레오닌, 이솔레우신, 발린을 분해할 수 없다. 그 결과 메틸말론산은 혈액과 조직에 축적된다.이 질환으로 고통 받는 사람들은 기능적 복사본이 부족하거나 다음 효소 중 하나 이상의 적절한 수준의 효소: 메틸말로닐-코아 무타아제, 메틸말로닐-코아 에피메라제 또는 아데노실코발라민 합성에 관련된 효소들이다.[7][8]

메틸말로닐-코아 무타아제

단백질 메틸말로닐-코아 무타제를 암호화하는 돌연변이 MUT 유전자의 결과인 경우가 60%에 이르는 것으로 추정된다.이 효소는 위에서 언급한 아미노산과 지방, 특히 콜레스테롤의 분해로 인한 잠재적인 독성 유도체의 소화를 담당하는데,[8] 특히 이 효소는 메틸말로닐-코아를 숙시닐-코아로 전환시킨다.[12]이 효소가 없으면 신체는 메틸말론산과 관련 화합물을 중화시키거나 제거할 수단이 없다.또한 이 효소의 작용은 MMAA, MMAB, MMADHC 유전자의 돌연변이에 의해 무력화될 수 있는데, 각각의 유전자는 메틸말로닐-CoA 무타제의 정상적인 기능에 필요한 단백질을 암호화하고 있다.[8]

메틸말로닐-CoA 에피메라아제

메틸말로닐-CoA 에피메라제 단백질을 인코딩하는 MCE 유전자의 돌연변이는 관련 메틸말로닐-CoA 돌연변이 변종보다 훨씬 가벼운 형태의 장애를 일으킬 것이다.무타아제와 마찬가지로 에피메라아제는 같은 물질을 분해하는 기능도 하지만 무타아제보다 현저하게 적다.[8]돌연변이와는 반대로 경미한 경미한 경미한 경미한 경미한 경미한 경미한 발현적 차이는 이 유전적 결핍을 장애나 임상 증후군으로 볼 수 있는지에 대해 의학계 내에서 논란이 일고 있다.[13]

아데노실코발라민

비타민 B로도12, 알려진 이 형태의 코발라민은 메틸말로닐-코아 무타아제의 필수 공효소다.생리학적으로 정상 수준의 효소의 기능적 버전이라도 B가12 이 활성 형태로 변환될 수 없다면 돌연변이 효소는 제 기능을 하지 못할 것이다.[8]

진행

질병의 뚜렷한 단계는 없지만 메틸말론산혈증은 진행형 질환이다. 메틸말론산 농도가 높아짐에 따라 이 질환의 증상이 복합적으로 나타난다.유발 단백질과 지방을 식단에서 제거하지 않으면 이 축적은 회복 불가능한 신장이나 간 손상을 초래하고 결국 사망에 이를 수 있다.[4]

진단

유기산혈증의 가장 흔한 형태는 아닐지라도 메틸말론산혈증은 태어날 때 뚜렷하지 않다. 왜냐하면 보통 신생아의 식단에 단백질이 첨가될 때까지 증상이 나타나지 않기 때문이다.[14][4]이 때문에, 증상은 일반적으로 생후 1년 이내에는 언제든지 나타난다.[14]이 질환은 진단하지 않고 방치할 경우 합병증을 유발할 수 있는 중증도와 신속성 때문에 메틸말론산혈증 검진이 신생아 검사에 포함되는 경우가 많다.[4][15]

아미노산을 제대로 분해할 수 없기 때문에, 단백질 소화의 부산물인 메틸말론산은 고통받는 사람들의 혈액과 소변에서 불균형한 농도에서 발견된다.이러한 비정상적인 수준은 장애를 진단하는 주요 진단 기준으로 사용된다.이 장애는 일반적으로 소변 분석이나 혈액 패널을 사용하여 결정된다.[14]메틸말론산혈증의 존재는 또한 CT나 MRI 스캔이나 암모니아 테스트를 통해 의심될 수 있지만, 이러한 테스트는 결코 구체적이지 않으며 임상 및 대사/상관을 필요로 한다.[4]암모니아, 글리신, 케톤 신체의 높아진 수치는 혈액과 소변에도 존재할 수 있다.[7]

종류들

메틸말론산혈증은 다양한 진단, 치료요건, 예후를 가지고 있는데, 이는 이 질환의 유전적 형태를 유발하는 특정 유전적 돌연변이에 의해 결정된다.[5]다음은 메틸말론산혈증을 일으키는 알려진 유전자형이다.

오밈 이름 유전자
251100 cblA형 엠마아
251110 cblB형 MMAB
277400 cblC형 MMACHC
277410 cblD형 MMADHC[16]
277380 cblF형 LMBRD1[17]
251000 돌연변이형 MUT

돌연변이 유형은 mut0과 mut-sub-type으로 더 나눌 수 있으며, mutt0은 메틸말로닐-CoA 돌연변이제가 완전히 부족하고 더 심각한 증상 및 돌연변이- 돌연변이 활동량이 감소하는 특징이 있다.[6]

메틸말론산혈증의 돌연변이, cblB, cblA 버전은 코발라민 반응성이 있는 것으로 밝혀졌다.Mut0은 반응이 없는 변종이다.[6]

치료

식이요법

이 질환의 모든 형태에 대한 치료는 주로 저단백 식이요법에 의존하고 있으며, 개인이 어떤 변종의 장애를 겪느냐에 따라 다양한 식이요법 보조식품에 의존하고 있다.모든 변종들은 영향을 받은 물질의 부적절한 파괴로 인해 환자들이 카니틴 결핍증을 갖게 되므로 카르니틴의 레보 이소머에 반응한다.카니틴은 또한 아킬-코아 제거에 도움을 주는데, 아킬-카르니틴을 소변으로 배설할 수 있는 아킬-카르니틴으로 바꾸어 저단백 식단에 많이 축적된다.모든 형태의 메틸말로닐산혈증이 코발라민에 반응하는 것은 아니지만, 시아노코발라민 보충제는 이 질환에 대한 1선 치료에 종종 사용된다.[12]개인이 코발라민과 카르니틴 보충제에 모두 반응하는 것으로 판명되면, 문제가 있는 아미노산 이솔레우신, 트레오닌, 메티오닌, 발레린 등이 포함된 물질을 공격을 일으키지 않고 섭취하는 것이 가능할 수 있다.[4]

외과적

더 극단적인 치료에는 기증자의 신장이나 간 이식이 포함된다.외국 장기는 결함이 있는 효소의 기능적 버전을 생산하고 메틸말론산을 소화할 것이지만, 장기 이식의 모든 단점은 물론 이런 상황에서 적용 가능하다.[4]중추신경계가 나머지 신체로부터 격리된 시스템에서 메틸말로닐-CoA를 대사시킬 수 있다는 증거가 있다.이런 경우 이식은 이식 전 메틸말론산의 신경학적 효과를 되돌리지 못하거나 지속적인 증식으로 뇌에 더 이상의 손상을 예방하지 못할 수 있다.[18][12]

예후

예후는 질환의 심각성과 치료에 대한 개인의 반응에 따라 달라질 것이다.코발라민 반응 변형이 있고 비코발라민 반응 변형을 앓고 있는 사람들에게 예후는 일반적으로 더 좋다.[12]온건한 변형은 더 심한 변종보다 개체군에서 외관 빈도가 더 높다.[14]식이요법 수정과 지속적인 진료에도 불구하고 무응답 산혈증 환자의 신경학적 손상을 예방하는 것은 불가능할 수 있다.[12]적절한 치료나 진단이 없으면 첫 번째 산혈성 발작이 치명적이 되는 경우가 드물지 않다.[4]

이러한 어려움에도 불구하고 1967년 처음 확인된 이후, 무반응 형태의 메틸말론산혈증을 가진 사람도 성인에 도달할 수 있고 심지어 아이를 안전하게 운반하고 출산할 수 있을 정도로 그 상태에 대한 치료와 이해가 향상되었다.[18]

리서치

항원사

MMA는 1967년에 Oberholzer 등이 처음으로 특징지어졌다.[19][18]

신경 효과

MMA가 신경계에 처참한 영향을 미칠 수 있다는 사실은 오래 전부터 보도되어 왔지만, 이러한 현상이 일어나는 메커니즘은 아직 결정되지 않았다.2015년 6월 15일 발간된 연구에서는 유사한 pH의 대체산으로 처리된 뉴런의 제어 그룹을 이용하여 태아 쥐로부터 격리된 뉴런에 대한 메틸말론산이 체외 환경에서 미치는 영향에 대한 연구를 실시했다.이 테스트들은 메틸말론산이 세포 크기의 감소와 세포 사멸의 비율을 농도에 의존하는 방식으로 증가시키고 더 높은 농도에서 극단적인 효과를 볼 수 있다는 것을 시사했다.또한 이러한 치료된 뉴런의 마이크로 어레이 분석은 후생유전자 수준 메틸말론산(epigenetic-level methylmalonic acid)에서 특히 세포사멸, p53, MAPK 신호 경로에 관련된 유전자를 포함하여 564개의 전사율을 변화시킨다는 것을 시사했다.[20]

미토콘드리아 기능 장애

으로 메틸 말로닐 CoA의 succinyl-CoA로 변환하는 것이 미토콘드리아, 미토콘드리아 기능 장애 안에 감소한 전자 전달 연쇄계 함수의 결과로 것 종합 격투기. Recent[언제?]연구를 특징은 쥐 모델에서 쥐들은 질환에 의해 영향을 받은 미토콘드리아 특이한 크기에 성장을 발견했다 오래 의심을 받아 왔었다. megamit오콘드리아이러한 메가미토콘드리아는 내부 기형적인 내부 구조와 내부 매트릭스 내 전자 농도의 손실도 가지고 있는 것으로 보인다.또한 이러한 메가미토콘드리아는 특히 약 50% 효율로만 기능한 호흡기 복합체 IV에서 호흡기 사슬 기능이 저하되는 징후를 보였다.MMA를 앓고 있는 5세 소년에게서 이식 과정에서 제거된 간 샘플의 미토콘드리아에서도 비슷한 변화가 확인됐다.[21]

양성 돌연변이 표현형

p로 지정된 특정 돌연변이를 가진 비응답 돌연변이0 MMA를 나타내는 여러 환자에 대한 최근 사례[when?] 연구P86L은 mutt 타입 MMA에 추가적인 분할이 존재할 가능성을 시사했다.비록 현재 이것이 특정한 돌연변이나 조기 발견과 치료 때문인지는 불분명하지만, 코발라민 보충제에 대한 완전한 무반응에도 불구하고, 이 개인은 대체로 양성이고 거의 전혀 증상이 없는 버전의 MMA를 개발하는 것처럼 보였다. 혈액과 소변에서 지속적으로 높은 메틸말론산을 보여주었음에도 불구하고, 이 인디들은viduals는 대부분 발달적으로 정상으로 나타났다.[22]

주목할 만한 사례

참고 항목

메모들

  1. ^ 고체 화합물(메틸말론산혈증, 메틸말론산혈증)으로도 표기되는 메틸말론산혈증과 메틸말론산뇨증이라는 명칭은 -emia와 -uria라는 접미사를 사용하며 말 그대로 "혈중 메틸말론산[과잉]"과 "소변중 메틸말론산"을 의미하며, 각각 t에 라벨을 붙이는 데 사용된다.그는 유동적인 분석 결과와 그것을 유발하는 질병의 실체.

참조

  1. ^ Radmanesh, A; Zaman, T; Ghanaati, H; Molaei, S; Robertson, Rl; Zamani, Aa (July 2008). "Methylmalonic acidemia: brain imaging findings in 52 children and a review of the literature". Pediatric Radiology. 38 (10): 1054–61. doi:10.1007/s00247-008-0940-8. PMID 18636250. S2CID 24915585.
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    비타민 B 결핍증12 - 메틸말론산부루리아 연결부
  12. ^ a b c d e e메디컬에서의 메틸말론산혈증
  13. ^ 온라인 멘델리아 유전체 인 인간: 메틸말로닐-CoA 에피메라제 결핍증 - 251120
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  20. ^ Han, L. (Jun 15, 2015). "Insights into the molecular mechanisms of methylmalonic acidemia using microarray technology". International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 8 (6): 8866–8879. PMC 4538064. PMID 26309541.
  21. ^ Chandler, Randy j. (December 16, 2008). "Mitochondrial dysfunction in mut methylmalonic acidemia". The FASEB Journal. 23 (4): 1252–1261. doi:10.1096/fj.08-121848. PMC 2660647. PMID 19088183.
  22. ^ Underhill, H (December 2013). "Asymptomatic methylmalonic acidemia in a homozygous MUT mutation (p.P86L)". Pediatrics International. 55 (6): e156-8. doi:10.1111/ped.12195. PMID 24330302. S2CID 27495325.

추가 읽기

외부 링크