MHC 클래스 I

MHC class I
MHC 클래스 I
MHC Class 1.svg
MHC 클래스 I의 개략적 표현
식별자
기호.MHC 클래스 I
막질63

MHC 클래스 I 분자는 주요 조직적합성 복합체(MHC 클래스 II) 분자의 두 가지 주요 클래스 중 하나이며 척추동물 [1][2]체내의 모든 핵세포의 세포 표면에서 발견된다.그것들은 혈소판에서도 발생하지만 적혈구에서는 발생하지 않는다.그들의 기능은 세포 내에서 세포독성 T 세포에 단백질의 펩타이드 조각을 표시하는 것이다; 이것은 MHC 클래스 I 단백질의 도움으로 표시된 특정 비자기 항원에 대한 면역 시스템의 즉각적인 반응을 촉발할 것이다.MHC 클래스 I 분자는 세포질 단백질로부터 유도된 펩타이드를 나타내기 때문에, MHC 클래스 I의 표시 경로는 세포질 또는 내생 [3]경로라고 종종 불립니다.

사람의 경우 MHC 클래스 I에 대응하는 HLA는 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C이다.

기능.

Class I MHC 분자는 주로 프로테아솜에 의한 세포질 단백질의 분해에서 생성된 펩타이드와 결합한다.그런 다음 MHC I:펩타이드 복합체는 내소체 망막을 통해 세포의 외부 혈장막으로 삽입된다.에피토프펩타이드는 클래스 I MHC 분자의 세포외 부분에 결합되어 있다.따라서 클래스 I MHC의 기능은 세포독성 T세포(CTL)에 세포내 단백질을 표시하는 것이다.그러나 클래스 I MHC는 또한 교차 제시로 알려진 과정에서 외인성 단백질에서 생성된 펩타이드를 제시할 수 있다.

정상적인 세포는 그 클래스 I MHC에 정상적인 세포단백질 전환에서 나온 펩타이드를 표시하며, CTL은 중추 및 말초 내성 메커니즘으로 인해 이에 반응하여 활성화되지 않는다.세포가 바이러스 감염 후와 같은 외래 단백질을 발현할 때, 클래스 I MHC의 일부분이 이러한 펩타이드를 세포 표면에 표시할 것입니다.그 결과, MHC:펩타이드 복합체에 특이적인 CTL이 제시 세포를 인식해 사멸한다.

또는 클래스 I MHC 자체가 천연 킬러 세포(NK)의 억제 배위자 역할을 할 수 있다.CTL 반응을 피하기 위해 일부[4] 바이러스와 특정 종양에 의해 사용되는 메커니즘인 표면 등급 IHC의 정상 수치의 감소는 NK 세포 사멸을 활성화한다.

PirB 및 시각적 가소성

MHCI 결합 수용체인 쌍면역글로불린 유사 수용체 B(PirB)는 시각적 가소성 [5]조절에 관여한다.PirB는 중추신경계에서 발현되며 발달 임계기와 [5]성인기에 안구 우위의 가소성을 감소시킨다.돌연변이 생쥐에서 PirB의 기능이 폐지되었을 때, 안구 우위의 가소성은 모든 [5]연령에서 더 뚜렷해졌다.기능 돌연변이 생쥐의 PirB 손실도 임계 기간 [5]동안 단안 결핍 후 가소성이 향상되었다.이러한 결과는 PirB가 시각 피질의 시냅스 가소성 조절에 관여할 수 있음을 시사한다.

구조.

MHC 클래스 I 분자는 α와 β-마이크로글로불린2(B2M)이라는 두 개의 폴리펩타이드 사슬로 구성된 헤테로디머이다.두 사슬은 B2M과 α3 도메인의 상호작용을 통해 비공유적으로 연결된다.α사슬만이 다형성으로 HLA유전자에 의해 부호화되는 한편, B2M 서브유닛은 다형성이 아니고, 베타-2 마이크로글로불린유전자에 의해 부호화된다.α 도메인은3 혈장막 스패닝이며 T세포의 CD8 공동수용체와 상호작용한다.α-CD83 상호작용은 세포독성 T세포 표면의 T세포 수용체(TCR)가 α-α12 헤테로디머 배위자를 결합하는 동안 MHC I 분자를 제자리에 고정시키고 결합된 펩타이드의 항원성을 검사한다.α 도메인과2 α 도메인은 접혀1 펩타이드가 결합할 수 있는 홈을 형성한다.MHC 클래스 I 분자는 주로 길이가 8-10개의 아미노산인 펩타이드를 결합하지만(Parham 87), 긴 펩타이드의 결합도 [6]보고되었다.

합성

프로테아솜에 의한 세포질 단백질 분해, TAP 복합체에 의한 소포체 운반, MHC 클래스 I 로딩, 표면으로의 운반의 간단한 다이어그램

펩타이드는 주로 프로테아솜에 의해 세포에서 생성된다.프로테아솜은 28개의 서브유닛으로 구성된 고분자이며, 그 중 절반은 프로테아솜 활성에 영향을 미칩니다.프로테아솜은 세포 내 단백질을 작은 펩타이드로 분해하고 세포로 방출한다.프로테아솜은 또한 구별되는 펩타이드 조각(termed spliced 펩타이드)을 결합할 수 있으며, 비연속적이고 따라서 게놈에서 선형적으로 템플릿화되지 않은 염기서열을 생성한다.스플라이스된 펩타이드 세그먼트의 기원은 동일한 단백질(시스플라이싱) 또는 다른 단백질(트랜스플라이싱)[7][8]일 수 있습니다.펩타이드 결합 부위가 ER의 내강에 있는 MHC 클래스 I 분자를 충족하기 위해 펩타이드는 세포졸에서 소포체(ER)로 이동해야 한다.막 근위 Ig폴드가 있어요

전위 및 펩타이드 부하

세포졸에서 ER의 내강으로의 펩타이드 전위는 항원 처리(TAP)와 관련된 운반체에 의해 달성된다.TAP는 ABC 트랜스포터 패밀리의 일종으로 TAP1 및 TAP2로 이루어진 헤테로다이머 멀티엠브란 스팬 폴리펩타이드이다.두 개의 서브유닛은 펩타이드 결합 부위와 세포질에 면하는 두 개의 ATP 결합 부위를 형성합니다.TAP는 세포질 쪽에 펩타이드를 결합하고 ATP 소비 하에서 ER의 내강으로 전환합니다.다음으로 MHC 클래스 I 분자는 ER의 내강에서 펩타이드로 부하됩니다.

펩타이드 부하 과정은 TAP, 타파신, 칼레티쿨린, 칼넥신 및 Erp57(PDIA3)으로 구성된 펩타이드 부하[9] 복합체라고 불리는 다른 여러 분자를 포함한다.칼넥신은 β2m 결합 전에 클래스 I MHC α 사슬을 안정화시키는 작용을 한다.MHC 분자의 완전한 조립 후, 칼넥신은 해리한다.결합 펩타이드가 없는 MHC 분자는 본질적으로 불안정하며 샤페론 칼레티쿨린과 Erp57의 결합을 필요로 한다.또한 타파신은 MHC 분자에 결합하고 TAP 단백질과 결합하는 역할을 하며 펩타이드 [10][11][12]편집이라고 하는 반복 프로세스에서 펩타이드 선택을 용이하게 하여 향상된 펩타이드 부하 및 열화합성을 촉진한다.

일단 펩타이드가 MHC 클래스 I 분자에 적재되면, 복합체는 분리되고 세포 표면에 도달하기 위해 분비 경로를 통해 ER을 떠납니다.분비 경로를 통한 MHC 클래스 I 분자의 수송은 MHC 분자의 여러 번역 후 변형을 수반한다.번역 후 변형 중 일부는 ER에서 발생하며 단백질의 N-글리칸 영역에 대한 변화를 수반하며, 골지 장치에서 N-글리칸에 대한 광범위한 변화가 뒤따른다.N-글리칸은 세포 표면에 도달하기 전에 완전히 성숙합니다.

펩타이드 제거

소포체(ER)의 내강에서 MHC 클래스 I 분자와 결합하지 못한 펩타이드는 sec61 채널을 통해 ER에서 세포로 제거되며, 여기에서 사이즈가 더욱 트리밍될 [13][14]수 있으며, MHC 클래스 I 분자와 결합하기 위해 TAP에 의해 ER로 다시 이동될 수 있다.

예를 들어 소 알부민과 sec61의 상호작용이 [15]관찰되었습니다.

바이러스의 영향

MHC 클래스 I 분자는 프로테아솜에서 유비쿼티티드 세포질 단백질의 분해에서 생성된 펩타이드에 의해 부하된다.바이러스가 바이러스 단백질의 세포발현을 유도함에 따라 이들 제품 중 일부는 분해에 대해 태그가 부착되며, 결과 펩타이드 조각은 내소체로 들어가 MHC I 분자에 결합한다.바이러스 감염세포가 T세포에 비정상적인 단백질이 감염의 결과로 생성되고 있다는 신호를 보내는 것은 항원 제시의 MHC 클래스 I 의존 경로이다.

바이러스에 감염된 세포의 운명은 거의 항상 세포 매개 면역에 의한 아포토시스의 유도이며, 이는 인접 세포에 대한 감염 위험을 감소시킨다.면역 감시의 이 방법에 대한 진화적 반응으로서, 많은 바이러스는 세포 표면에 MHC 등급 I 분자의 발현을 억제하거나 예방할 수 있다.세포독성 T림프구와는 대조적으로 천연킬러(NK) 세포는 일반적으로 세포 표면에서 MHC I 분자를 인식하면 비활성화된다.따라서 MHCI 분자가 없을 경우 NK세포가 활성화되고 세포가 이상세포로 인식돼 면역파괴를 피하려는 바이러스에 의해 감염될 수 있음을 시사한다.몇몇 인간 암은 또한 MHC I의 하향 조절을 보여주며, 변형된 세포는 감염되거나 변형된 [16]세포를 파괴하도록 설계된 정상적인 면역 감시를 피할 수 있는 것과 같은 생존 이점을 제공한다.

유전자와 등형

진화사

MHC 클래스 I 유전자는 모든 턱 척추동물의 가장 최근의 공통 조상에서 유래했으며 지금까지 [2]연구된 모든 살아있는 턱 척추동물에서 발견되었다.턱이 있는 척추동물에서 출현한 이후, 이 유전자 과는 분화 현상이 일어나면서 여러 가지 다른 진화 경로를 거쳤다.그러나 MHC 클래스 I 유전자의 종간 다형성의 문서화된 사례가 있으며, MHC 클래스 I 유전자의 특정 대립 유전자는 두 [17]종에 모두 감염될 수 있는 병원체에 의한 강한 병원체 매개 선택으로 인해 두 종에 남아 있다.탄생과 죽음의 진화는 MHC 클래스 I 유전자 패밀리의 크기에 대한 기계적 설명 중 하나이다.

MHC 클래스 I 유전자의 탄생과 사망

출생과 사망의 진화는 유전자 복제 사건이 게놈이 분리된 진화 과정을 거치는 유전자의 여러 복사본을 포함하도록 한다고 주장한다.때때로 이러한 과정이 유전자의 한 복사본의 유사 유전자를 발생시키기도 하지만, 때때로 이 과정이 다른 기능을 [18]가진 두 개의 새로운 유전자를 낳기도 한다.이 출생-사망 [19]과정에서는 MHC 클래스 Ia 위치(HLA-A, -B, -C)에서 MHC 클래스 I 의사유전자가 발생했을 가능성이 있다.

레퍼런스

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외부 링크