NK-92

NK-92

NK-92 세포주는 '천연 킬러' 세포라고 불리는 인간의 혈액에서 발견되는 일종의 면역 세포의 특징과 특징을 가진 불멸의 세포주이다.혈액 NK 세포와 NK-92 세포는 암세포뿐만 아니라 바이러스, 박테리아, [1]곰팡이에 감염된 세포를 인식하고 공격한다.이 독특한 NK 세포는 1992년 캐나다 밴쿠버에 있는 브리티시컬럼비아 암청의 한스 클링게만 연구실에서 희귀한 NK 세포[2] 림프종을 가진 환자로부터 분리되었고 그 후 배양에서 지속적으로 성장하는 NK 세포주로 변형되어 처음으로 특징지어졌다.NK-92 세포는 대량으로의 확장, 암세포를 지속적으로 죽이는 능력, 임상시험에서의 테스트로 구분된다.NK-92 세포는 암세포나 감염된 세포를 인식하면 천공을 분비해 병에 걸린 세포에 구멍을 내고 표적 세포를 죽이는 과립질을 분비한다.NK-92 세포는 또한 암세포를 죽이는 종양 괴사 알파인자(TNF-a)와 다른 면역세포의 증식과 활성화를 촉진하는 인터페론, 감마(IFN-y)[3]와 같은 사이토카인을 생성할 수 있다.

임상시험에서

암의 입양 면역 치료 전문가들에 의해 실시된 몇 가지 임상 1상에서는 매우 유리한 결과가 나왔다.한스 클링만과 샐리 아라이는 신장세포와 흑색종 환자의 [4]러시 대학 메디컬 센터(시카고)에서, 토르스텐 톤(Torsten Tonn)과 올리버 오트만(Oliver Ottmann)은 프랑크푸르트 대학에서 다양한 고형 및 혈액학적 악성 [5]종양 환자의 유럽 실험을 완료했습니다.토론토 프린세스 마가렛 병원의 아만드 키팅은 백혈병이나 림프종에 [6]대한 자가 골수 이식 후 재발한 환자에게 NK-92 세포를 투여하는 실험을 했다.지금까지의 모든 임상 시험에서, NK-92 세포는 간단한 정맥주사로 투여되었고, 치료 과정당 두세 번 투여되었고 외래 환자 환경에서 투여되었다.

가장 중요한 것은 모든 임상 연구에서 NK-92 세포를 짧게 주입하는 동안 또는 주입한 후에 등급 δ2의 부작용이 없었다는 점이다.이러한 연구에서 환자에게 주어진 최대 선량은 주입당 10e10 세포/M이었으며2, 각각 48시간 간격이었다.치료를 받은 환자의 약 3분의 1이 임상적으로 의미 있는 반응을 보였고, 그들 중 일부는 장기 생존자가 되었다.

유전공학

NK-92 세포는 특정 인간의 암을 인식하고 죽이기 위해 유전적으로 조작되었다.키메라 항원 수용체 엔지니어링 T림프구(CAR-T)는 CAR-T 세포 주입이 급성 및 만성 백혈병 및 림프종 일부 환자에서 완화를 유도하는 것으로 나타났기 때문에 면역학에서 이미 주목을 받고 있다.불행하게도, CAR-T 세포는 환자에게 상당히 해로운 '사이토카인 방출 증후군'을 일으킬 수 있다.말초 또는 제대혈에서 나온 잠재적으로 세포를 죽이는(세포독성) NK 세포는 충분한 수치를 얻기 위해 확장하기 어렵고 생산량이 다양하거나 너무 낮을 수 있기 때문에 질병 치료에 사용할 수 있다는 것이 입증되지 않았다.또한 혈액 NK 세포에 CAR를 도입하기 위한 유전자 변환에는 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 벡터가 필요하며, 이는 중간 정도만 효율적이다.

반면 NK-92 세포는 예측 가능한 팽창 동력을 가지고 있으며 몇 [7]주 안에 수십억 개의 세포를 생성하는 생물반응기에서 자랄 수 있다.또, NK-92 세포는 물리적인 방법으로 용이하게 이행할 수 있다.심지어 mRNA도 높은 효율로 NK-92 세포에 결합될 수 있다.CAR-expressing NK-92 암 표면 receptors[8]의 PD-L1(프로그래밍 된 죽음 도메인 1ligand), CD19과 같은 번호 겨냥해 산출되었다(B세포 수용체의 일종)[9][10]HER2/ErbB2 인간의 표피 성장 인자 수용체 2과 EGFR(epiderminal 성장 인자 수용체,aka HER1). 그리고 많은 사람들의 이러한 변형 NK-92 세포는 현재에 clinical지암 [11]치료를 위한 리알

성장을 위해 인터류킨-2(IL-2)[12]를 필요로 하는 NK-92 세포도 IL-2를 첨가하지 않고 배양할 수 있도록 IL-2 유전자로 유전자변형됐다.그들은 또한 NK-92에 결합하는 모노클로널 항체의 주요 수용체인 고선호도 Fc-수용체를 [13][14]발현하고 암세포를 죽이기 위해 세포독성 부하를 사용하도록 설계되었다.개발 과정에서 NK-92 세포는 활성 NK 세포(aNK)로 이름이 변경되었으며, 다양한 변형은 다음과 같이 지정되었다.

NK-92 = 부모 세포, 나중에 aNK로 지정됨

NK-92ci = IL-2 발현을 위해 에피솜 벡터에 의해 전달된 NK-92 세포

NK-92 mi = IL-2 발현을 위해 MFG 벡터에 의해 전달된 NK-92 세포

haNK = 고친화성 CD16 FcR 및 erIL-2를 발현하는 플라스미드로 전염된 NK-92(aNK)

TaNK = CAR를 발현하는 플라스미드 또는 렌티바이러스 벡터에 의해 전염되는 NK-92(aNK)

T-haNK = CAR 및 CD16 FcR erIL-2를 발현하는 플라스미드로 전염되는 NK-92(aNK)

qt-haNK = CAR, CD16 FcR 및 erIL-2 외에 제4유전자를 발현하는 플라스미드로 감염되는 NK-92(aNK): 예: CXCR 패밀리 또는 면역 활성 사이토카인의 호밍 수용체

고친화성 Fc 수용체 발현 NK(haNK) 세포는 메르켈 세포암(MCC) 진행 환자에게 투여되었으며, 몇 가지 주목할 만한 반응이 있었다.현재 HER2 표적 aNK(taNK) 선과 다양한 t-haNK(CAR 및 Fc 수용체 발현) 세포주가 다양한 암 환자에서 임상시험 중이다.

소유권과 라이선스

NK-92 세포 라인에 대한 글로벌 권리는 ImmunityBio Inc.(구 NantKwest, Inc.)에 할당되었습니다.Immunity Bio의 유일한 공식 대리점은 Brink Biologics, Inc.(샌디에이고)입니다.이 회사는 NK-92 세포와 특정 유전자 변형 CD16+ 변종을 제한된 사용 라이센스 계약에 따라 제3자가 비임상 연구에 사용할 수 있도록 합니다.

레퍼런스

  1. ^ Mody, H. 등(2019)."NK세포에 의한 미생물 살상"백혈구생물학저널; 105(6): 1285~1296.doi:10.1002/jlb.mr0718-298r.
  2. ^ Gong, J., Maki, G. 및 Klingemann, H-G.(1994년)."활성화된 자연 킬러 세포의 표현형 및 기능적 특성을 가진 인간 세포주(NK-92)의 특성"백혈병, 8:652-58
  3. ^ Paul, S. 및 Lal, G. (2017)."자연살해세포의 분자 메커니즘 기능과 암 면역요법에서의 그 중요성"면역학의 개척자.; 8. doi:10.3389/fimmu.2017.01124/full.ISSN 1664-3224
  4. ^ 아라이, S. 등(2008).진행성 신세포암이나 흑색종 환자의 동종 세포주 NK-92 주입: 1단계 시험.세포요법; 10: 625 - 32.
  5. ^ Tonn, T. et al. (2013)."천연 킬러 세포주 NK-92로 진행된 암 환자 치료"세포요법;15(12):1563-70.doi:10.1016/j.jcyt.2013.06.017.
  6. ^ 윌리엄스, B.A. 등(2017년)자가 조혈세포 이식 후 재발하는 난치성 혈액 악성 종양에 대한 NK-92 세포의 1단계 실험은 안전성과 효능의 증거를 보여준다.온코타겟 51:89256-68
  7. ^ 클링만, H.; 보이셀, L.; 그리고 톤구초, F. (2016년)"면역치료를 위한 천연 킬러 세포 – 혈액 NK 세포보다 NK-92 세포주의 장점"면역학의 프런티어; 7:91.doi: 10.3389/fimmu.2016.00091
  8. ^ 킬링만, H. (2014년)"자연 킬러 셀이 뛰어난 CAR 드라이버입니까?"온코면역학; 3: e28147.doi: 10.4161/onci.28147
  9. ^ 로만스키, A. 등 (2013년)"CD19 engine CAR 공학적 NK92 92 세포는 B세포 악성종양의 NK세포 저항을 극복하기에 충분하다."세포 및 분자의학 저널; 20(7): 1287~1294
  10. ^ Boissel, L. et al. (2013) "CD19 및 CD20 특이적 키메라 항원 수용체를 통한 NK-92 세포 재표적화 항체 의존 세포독성" 온코이문리학; 2(10)
  11. ^ Fabian, K.P., Hodge, J.W.(2021년)표적 암 면역 치료에서 기성품 공학적 자연살상세포의 역할이 부상하고 있습니다."분자요법 온콜리제; 23:267-276.
  12. ^ 탐, Y.K. 등(1999)"유전자 변형 인터류킨 2 독립 천연 킬러 세포주 특성 분석"인간 유전자 치료; 10:1359–73.
  13. ^ Jochems, C.; J.W.; Hodge; Fantini, M. et al. (2016년) "고농도의 과립자임을 발현하고 고친화성 CD16 대립 유전자를 발현하도록 설계된 NK 세포주(haNK)"온코타겟; 7:86359-73.
  14. ^ 솔로신스키, K. et al. (2020)"NK 세포의 저산소 유발 기능 억제 극복"암 면역치료 저널; 8:e000246.doi:10.1136/jitc-2019-000246

외부 링크