제3형 선천성 림프세포

Type 3 innate lymphoid cells

제3형 선천성 림프세포(ILC3)는 선천성 면역체계의 일부인 림프종 혈통의 면역세포다.이 세포들은 점막의 선천적인 메커니즘에 참여하여 조직 내 거주성, 숙주-상호 상호주의, 병원균 간극에 기여한다.이들은 선천적 림프세포의 이질적인 그룹에 속하는데, 전통적으로 마스터 전사 인자뿐만 아니라 분비 이펙터 사이토카인(ILC1, ILC2, ILC3)의 표현에 기초하여 세 개의 하위 집합으로 나뉜다.[1]

특성화

ILC 3 계열은 자연 세포독성 수용체(NCR), 지정된 NCR+ ILC3 및 NCR− ILC3의 발현에 따라 두 개의 하위 그룹으로 나눌 수 있다.이러한 수용체들은 일반적으로 자연 킬러 세포와 선천적 세포와 적응적 세포의 일부 하위 집단에서 발견된다.그들은 세포 용해와 친염증 시토카인 분비를 포함한 NK 세포의 활성화와 세포독성 활동에 관여한다.[2]LTi세포(림포이드 조직유도세포)는 발생에서 2차 림프구 발달에 중요한 아군이다.ILC3 세포는 Th17 도우미 림프구 모집단에 전형적인 사이토카인을 생성한다.ILC3의 특징은 케모카인 수용체 CCR6의 개발과 발현에 필요한 RORort 전사 인자의 표현이다.[1]이 ILC 그룹은 IL-17(특히 IL-17A)[3]과 IL-22를 생산한다.[4]두 사이토카인은 동시에 또는 별도로 ILC 3에 의해 생산될 수 있다. 단, IL-22가 단독으로 생산될 때 NCR+ ILC3의 문제인 경우.[4]ILC3는 IL-23R을 표현하며 IL-17과 IL-22의 생산은 IL-23과 IL-1β에 의해 자극된다.[5]ILC3의 경우, 이 두 전사 인자의 상호작용이 ILC 3의 축적과 장에서 IL-22의 생성을 유발하기 때문에 전사 인자 RORγt와 부분적으로는 아(아릴 탄화수소 수용체)의 표현이 대표적이다.[6]ILC3 세포의 표면 표지에 이질성이 높으며, 문맥에 따라 기능이 다를 수 있는 조직 음성 모집단이 있다.[7]ILC3 세포도 표현형 가소성을 가지고 있으며 특정 상황에서 ILC1과 같은 표현형을 획득하는 것이 관찰되었다.[7][8]

함수

ILC 3은 세포외 기생충에 대한 방어와 장내 동태성 유지에 필수적인 이질적 모집단을 나타낸다.[1]그들은 IL-17과 IL-22의 생산을 통해 효과적인 항균 방어에 참여한다.인간과 쥐에서 IL-22의 역할은 다소 다르다.뮤린 모델에서는 IL-22가 대장에 있는 보호 뮤신 장벽을 상실하는 과정에서 염증성 장질환과 상피복원의 과정을 개선하는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[9][10]그러나 염증성 장질환을 가진 인간에게는 IL-22가 그 질병의 병리학에 영향을 미친다.[11]IL-22는 장내동맥경화를 유지하는데 중요한 사이토카인이다.IL-22의 작용은 점막층을 약화시켜 장 점막 표면의 방어력을 높이는 데 도움을 주며, β-디펜신 등의 항균제 생산 능력은 장내 동태 유지에 도움을 주는 강력한 메커니즘이다.[12]건선과 같은 염증성 피부 질환에서 β-defensin 발현과 함께 IL-22 수치의 증가가 보고되었다.따라서 IL-22뿐만 아니라 IL-17도 이러한 문제가 없는 인간에서는 IL-22 표현이 등록되지 않았기 때문에 이러한 피부 질환의 개발에 관여할 수 있었다.[13]IL-17과 IL-22의 효과는 서로를 보완할 수 있고 작용 현장에서 항균 펩타이드의 증가량을 자극할 수 있다.[12]ILC2와 마찬가지로 ILC 3도 MHC II를 표현할 수 있으며, 항원 표시 세포의 기능을 전용하고 있다.[14]그러나 ILCs는 면역반응의 적절한 활성화와 개시에 필요한 비용조절 수용체가 부족하다.반대로 ILC는 도우미 T 림프구를 아너지의 상태로 설정할 수 있다.ILC 3의 경우 MHC II를 표현할 수 있는 능력은 장의 균등균에 대한 내성을 유지하는 역할을 하는 것으로 보인다.그들은 무해하고 유익한 장내 박테리아에 대한 CD4 + T 림프구의 반응을 억제한다.이 허용오차가 유지되지 않으면 바람직하지 않은 병리학적 조건의 개발이 있을 수 있다.[14]반면 IL-23이나 IL-17의 작용이 항상 유익한 것은 아니다.다발성 경화증이나[15] 류마티스성 관절염과 같은 자가면역질환을 유발한다.[16]IL-17A는 특히 각질세포들을 대상으로 하며 피부 건선의 병원체를 유발하는 주요 사이토카인이다.[17]또 염증성 장질환 환자에서도 IL-17A가 점점 더 많이 표현되고 있다.[18]ILC 3은 이미 신체가 감염에 저항하는 태아적 환경에서 역할을 할 수 있다.LTi 세포는 2차 림프관의 기원과 발달에 중요하다.LTi 세포의 분화와 신호 전달은 레티노산(비타민 A의 성분)에 의존하는 것으로 밝혀졌다.산모가 식단에서 레티노산을 섭취하는 것은 LTi 세포의 발달과 태아의 2차 림프구 크기에 직접적인 영향을 미치게 되는데, 이는 노년에 영향을 미칠 수 있다.[19]

질병에 걸린 ILC3 세포

ILC3 세포는 위장관의 보초 역할을 한다.그들은 동족상응과 동족상응을 유지하는 데 관여하지만, 또한 침입하는 병원균에 대한 방어에도 중요하다.[20]이들의 전사와 사이토카인 프로필은 Th17 세포와 매우 유사하며 ILC3도 특정 상황에서 병원성이 되어 질병 진행과 염증에 기여할 수 있다.ILC3는 염증성 장질환 진행과 연관되어 왔는데, 이는 위장관의 만성 염증 상태를 설명하는 우산 용어로서, 면역 결핍과 환경 단서, 유전적 소인 등을 포함한 다수의 요인과 연관되어 있다.IBD의 가장 잘 알려진 유형은 크론병과 궤양성 대장염이다.IBD 환자의 대장 분리에서 더 많은 수의 ILC3 세포가 검출되었다.NCR- ILC3는 IBD의 맥락에서 병원성이지만 NCR+ ILC3는 그렇지 않은 것으로 나타났다.[21][22]ILC3 하위 집합이 질병 진행에 미치는 정확한 기여는 완전히 이해되지 않는다.크론병 환자들이 IL-22의 핵심 생산자인 NCR+ ILC3s를 줄였다는 연구결과도 있다.IL-22는 장내 상피 장벽 유지와 무결성에 매우 중요하며, 집중도가 저하되면 상피 장벽 기능이 중단될 수 있다.[22]그러나 다른 연구에서는 높은 수준의 IL-22도 검출된 IBD의 마우스 모델과 인간 환자 모두에서 과도한 ILC3 활성화에 대해 지적하고 있다.[23]장내 대식세포는 점막 ILC3에 의한 IL-22 생성을 유도하여 장내 염증을 가속화시키는 것으로 나타났다.[23]ILC3는 특정 상황에서 IL-23과 IL-12 신호 전달을 통해 IFN에서 생성되는 ILC1 유사 세포로 전분화하여 만성 염증을 유발하는 것으로 관찰되었다.[23]장내 상피에 대한 병원균의 광범위한 침입의 경우 ILC3에 의한 IL-22와 IL-17의 과다 압착은 과도한 중성미 유입, 상피 투과성 및 염증을 유발할 수 있다.[23]

ILC3 세포는 최근 몇 년 동안 진균 병원체 칸디다 알비칸에 대한 면역 반응과도 연관되어 있다.[24]이 기회주의적 병원체는 Th17 면역 반응을 유도한다.이는 ILC3 세포가 Th17 세포의 표현형을 미러링한다는 사실에 의해 뒷받침되고 있으며, ILC3 세포의 부분집합도 최근 강력한 항원이 특성을 나타내는 것으로 관찰되고 있다.[25]ILC3는 IL-17A와 같은 사이토카인의 분비를 통한 면역 반응을 매개함으로써 이 병원체에 대한 면역 반응에 기여한다.[24]

또한 IL-17/IL-22 축은 적절한 폐 기능을 위해 중요하며, 그 불균형이 병리학으로 이어질 수 있기 때문에 그들은 폐 건강과 폐 질환 진행에도 역할을 하는 것으로 나타났다.[26]ILC2 그룹은 Th2 반응의 조절곤란이 천식 및 기타 병리학과 연관되어 있기 때문에 폐 건강과 관련하여 광범위한 연구를 해왔다. 이 부분집합은 조직 수리에 또한 중요하다.그러나 ILC3는 폐조직의 선천적 림프세포 개체군 중에서 가장 널리 퍼져 있다.폐점막동맥경화와 감염에서 적절한 면역반응의 균형을 잡는 것이 중요하다.ILC3 세포는 바이러스성 폐 감염에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.인플루엔자 감염의 경우 감염 직후 높은 수치의 IL-17A가 검출돼 조직에 중성미자가 광범위하게 유입돼 폐손상이 발생한다.ILC3에서 파생된 IL-22는 호스트 조직을 보호하면서 이러한 효과를 반박했다.IL-22 결핍은 광범위한 조직 손상으로 이어진다.반면 인플루엔자, 세균 공동감염에서 IL-17A의 수치가 불충분해 2차 세균성 폐렴이 발생했다.ILC3 세포는 면역 반응을 균형 있게 조절하고 분열된 점막 상피에 있는 2차 감염으로부터 보호하는 데 중요한 역할을 할 것 같지만, 조절이 잘 되지 않는 경우에는 그들의 활동이 조직 손상으로 이어질 수 있다.[26]

박테리아 폐 감염에서 ILC3는 박테리아 통관을 위한 핵심 사이토카인 IL-17의 근원 인구 중 하나이다.조직 손상에 대응하여 폐에 모집된 단세포와 PAMP가 TNF를 생성하는 것이 관찰되어 IL-17secreting ILC3의 수가 증가하여 결과적으로 중성미자 유입으로 이어지고 있다.ILC3에서 파생된 IL-22는 상피 증식과 항미생물 분자의 생산을 촉진한다.[26]

ILC3는 또한 다발성 경화증과 장뇌 축에 중요한 역할을 하도록 연루되었다.다발성 경화증(多發性經化)은 자가면역성 T세포에 의해 추진되는 자가면역 장애로, 주로 Th1 세포와 Th17 세포가 그것이다.장동맥경화증은 다발성 경화증의 발달과 관련하여 장동맥경화가 이 질환의 예방에 필수적인 것으로 보이기 때문에 장동맥경화장애가 연구되고 있다.ILC3 세포는 내장의 동식성과 내성을 위한 핵심 집단이기 때문에 이 질병의 병원생성에 중요한 역할을 한다고 주장되어 왔다.ILC3 세포는 SCFA 수용체와 같은 다이어트 기반 화합물 및 미생물 생산물에 대한 여러 표면 수용체를 표현한다.다발성 경화증 환자나 EAE 마우스 모델에서는 분변 물질의 SCFA 수준이 낮아져 장내 루멘의 내용물과 ILC3 매개 항전 사이에 가능한 연관성이 도출된다.SCFA의 구강 투여는 Treg 활동 촉진에 있어 EAE에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났다.[27]

참조

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