저분자중량헤파린

Low-molecular-weight heparin
저분자중량헤파린
Fraxiparine 0,4ml yellow background.jpg
미리 채워진 주사기 속의 나드로파린
약동학 데이터
생체이용가능성100%
화학 및 물리적 데이터
어금질량4-6kDa

저분자-중량 헤파린(LMWH)은 항응고제 종류다.[1]혈전 예방 및 정맥혈전증(심맥혈전증, 폐색전증) 치료와 심근경색 치료에 쓰인다.null

헤파린은 혈전증으로 이어지는 과정인 응고를 억제하는 자연발생 다당류다.천연 헤파린은 다양한 길이의 분자 사슬 또는 분자 무게로 구성된다.5000에서 40,000개 이상의 다양한 분자중량의 체인은 폴리디스페이드 약품 등급 헤파린을 만든다.[2]반면에 LMWH는 다당류의 짧은 사슬로만 구성된다.LMWH는 평균 분자량이 8000Da 미만이고 모든 체인의 60% 이상이 8000Da 미만인 헤파린 염으로 정의된다.이것들은 폴리머 헤파린의 분율화 또는 탈고화의 다양한 방법에 의해 얻어진다.null

주로 포진장이나 소 폐 등 자연원에서 유래한 헤파린을 치료해 혈전증을 예방할 수 있다.그러나 자연적 또는 굴절되지 않은 헤파린의 효과는 LMWH보다 예측이 불가능하다.[3]

의학적 용법

피하주입이 가능하고 APTT 모니터링이 필요 없기 때문에 LMWH는 기존에는 굴절되지 않은 헤파린 투여를 위해 입원수속을 의무화한 심부정맥혈전증이나 폐색전증 등의 질환에 대한 외래진료를 허용한다.null

LMWH는 예측 가능한 약동학 및 항응고 효과가 더 높기 때문에, LMWH는 대규모 폐색전증이 있는 환자와 [4]심맥혈전증의 초기 치료에는 굴절되지 않은 헤파린을 과다 투여하는 것이 좋다.[5]위약이나 개입이 없는 것에 비해 LMWH 및 이와 유사한 항응고제를 사용하여 입원한 의료 환자의 예방적 치료는 정맥 혈전증, 특히 폐색전증의 위험을 감소시킨다.[6][7]null

최근에는 이러한 요원들이 경피적 개입(PCI)에 의해 관리되는 급성관상동맥증후군(ACS)의 항응고제로 평가되고 있다.[8][9]null

LMWH의 사용은 몸무게의 극한에 있는 환자나 신장 기능 장애를 가진 입원 환자에서 면밀하게 모니터링할 필요가 있다.반인자 Xa 활동은 항응고 모니터링에 유용할 수 있다.신장 간극을 고려할 때, LMWH는 말기 신장질환을 가진 환자에게서는 실현 가능하지 않을 수 있다.또한 LMWH는 투석 환자의 캐뉼러와 션트(shutts)의 유행을 유지하는 데 사용될 수 있다.null

암 환자들은 정맥 혈전증의 위험이 더 높고 LMWH는 이러한 위험을 줄이기 위해 사용된다.[10]2003년에 발표된 COLT 연구는 악성 정맥과 급성 정맥 혈전증 환자의 경우 달테파린이 와파린보다 재발한 색전증 사건의 위험을 줄이는 데 더 효과적이라는 것을 보여주었다.[11]암환자에게 적어도 처음 3개월에서 6개월의 장기치료를 위한 LMWH의 사용은 수많은 지침에서 권장되고 있으며 현재는 치료의 표준으로 간주되고 있다.[10]null

콘트라인커뮤니케이션

LMWH, 헤파린, 황산염 또는 벤질 알코올에 대한 알레르기가 알려진 환자, 주요 출혈이 활발한 환자 또는 헤파린 유도 혈소판 수치가 낮은 환자(헤파린 유도 혈소판 감소증 또는 HIT라고도 함)에는 LMWH 사용을 피해야 한다.높은 치료 선량은 뇌출혈이나 위장출혈과 같은 급성 출혈에 억제된다.LMWH는 굴절된 헤파린보다 배설의 신장 기능에 더 의존하므로 신장 기능 상실 환자에서 생물학적 반감기가 길어질 수 있으므로 크레아티닌 간격률(CrCl) <30 mL/min의 설정에서 사용을 피해야 할 수 있다.[12]대신에 굴절되지 않은 헤파린을 사용하는 것 외에도, 치료를 안내하기 위해 선량을 줄이거나 항-Xa 활동을 모니터링하는 것이 가능할 수 있다.[13]null

가장 흔한 부작용으로는 출혈이 있는데 출혈이 심하거나 심지어 치명적일 수도 있고 알레르기 반응, 주사 부위 반응, 간 효소 검사 증가 등이 있는데, 보통 증상이 없다.[14]헤파린과 LMWH의 사용은 때때로 혈소판 수의 감소에 의해 복잡해질 수 있는데, 헤파린 유도 혈소판감소증이라고 알려진 합병증이다.13 임상적으로 양성, 비면역 및 가역성 형태(Type I)와 희귀하고 더 심각한 면역 매개 형태 또는 타입 II의 두 가지 형태가 설명되었다.HITE Type II는 헤파린과 혈소판 인자 4(PF4) 사이의 콤플렉스를 인식하는 자동차 항체가 형성되어 혈전 합병증의 상당한 위험과 관련이 있다.발생률은 추정하기 어렵지만 UFH로 치료된 환자의 최대 5% 또는 LMWH로 치료된 환자의 약 1%에 이를 수 있다.[14]

해독제

LMWHs의 항혈전 효과를 중화시켜야 하는 임상 상황에서는 프로타민을 헤파린에 결합시켜 중화시키는 데 사용한다.[9]동물과 체외 연구에 대한 연구는 프로타민이 LMWH의 안티트롬빈 활동을 중화시켜 aPTT와 트롬빈 시간을 정상화시킨다는 것을 입증했다.그러나 프로타민은 LMWH의 항인자 Xa 활성도를 부분적으로만 중화시키는 것으로 보인다.헤파린의 분자량이 프로타민과의 상호작용에 영향을 미치기 때문에 안티인자 Xa의 완전중화 부족은 준비 과정에서 LMWHs 모이에 대한 프로토민 결합이 감소했기 때문일 가능성이 높다.프로타민은 사용할 때 고도의 주의가 필요한 약이다.null

주의사항

LMWH 임상시험은 대개 예측할 수 없는 약동학을 가진 개인을 제외시켰으며, 그 결과 심한 비만이나 신장 기능 저하 등의 위험이 있는 환자들은 분할된 헤파린의 반감기 증가로 인한 편익 감소 효과를 보였다.[15]LMWH는 척추 마취/폐쇄와 관련된 모든 시술을 받는 환자, 출혈 위험이 증가된 환자 또는 헤파린 유도 혈소판감소증 이력이 있는 환자에게 극도로 주의하여 사용해야 한다.null

약리학

작용기전

참고 항목:헤파린 § 행동 메커니즘

응고 캐스케이드는 정상적인 생리학적 과정으로 혈관 손상에 따른 중대한 출혈이나 출혈을 예방하는 것을 목적으로 한다.불행히도 필요 없을 때 혈전(트롬버스)이 형성되는 경우가 있다.예를 들어 장기 고정, 수술 또는 암과 같은 일부 고위험 조건은 잠재적으로 중대한 결과를 초래할 수 있는 혈전 발생 위험을 증가시킬 수 있다.null

응고 폭포는 프로테아제가 분해되어 다음 프로테아제를 순차적으로 활성화하는 일련의 단계로 구성된다.[2]각 프로테아제는 일련의 다음 프로테아제의 여러 분자를 활성화시킬 수 있기 때문에, 이 생물학적 계단식으로 증폭된다.이러한 반응의 최종 결과는 수용성 단백질인 피브리노겐을 피브린의 불용성 실로 바꾸는 것이다.혈소판과 함께 피브린 실이 안정된 혈전을 형성한다.null

세린 프로테아제 억제제인 안티트롬빈(AT)은 응고 프로테아제의 주요 플라즈마 억제제다.[16]LMWH는 오타사카라이드 시퀀스를 통해 AT에 바인딩을 통해 응고 프로세스를 억제한다.이러한 결합은 AT의 정합성 변화를 유도하여 활성 인자 X(인자 Xa)의 억제를 가속화한다.일단 분리되면, LMWH는 다른 앤트롬빈 분자와 자유롭게 결합할 수 있고, 그 후에 더 활성화된 인자 X를 억제한다.헤파린에 의해 활성화된 AT와 달리 LMWH에 의해 활성화된 AT는 트롬빈(인자 IIa)을 억제할 수 없고 응고 인자 Xa만 억제할 수 있다.null

LMWH의 효과는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 또는 활성 응고 시간(ACT) 시험을 사용하여 허용할 수 없다.[17]오히려 LMWH 치료는 응고 시간보다는 항인자 Xa assay에 의해 모니터링된다.항인자 Xa 검사의 방법론은 알려진 양의 초과 재조합 인자 X와 초과 앤티트롬빈에 환자 혈장을 첨가하는 것이다.환자 혈장에 헤파린이나 LMWH가 있으면 안티트롬빈과 결합해 인자 X로 콤플렉스를 형성해 인자 Xa가 되는 것을 억제한다.[18]잔류 인자 Xa의 양은 혈장 내 헤파린/LMWH의 양과 반비례한다.잔류인자 Xa는 인자 Xa의 자연 기질을 모방한 색소생성 기질을 첨가하여 잔존인자 Xa를 분해하여 분광계로 검출할 수 있는 유색 화합물을 방출함으로써 검출된다.[18]환자의 안티트롬빈 결핍은 검사에 영향을 주지 않는데, 그 이유는 반작용에서 앤트롬빈 양이 과다하게 제공되기 때문이다.[18]결과는 항응고제 Xa의 단위/mL로 제시되며, 높은 값은 항응고 수준이 높음을 나타내고, 낮은 값은 혈장 검체의 항응고 수준이 낮음을 나타낸다.[18]null

LMWHs는 70단위/mg 이상의 항인자 Xa 활성도와 1.5 이하의 항인자 Xa 활성 비율을 가진다([19]표 1 참조).

LMWH 평균 분자량 비율 반XA/안티IIA 활동
베미파린 3600 8.0
나드로파린 4300 3.3
레비파린 4400 4.2
에녹사파린 4500 3.9
파르나파린 5000 2.3
세르토파린 5400 2.4
달테파린 5000 2.5
틴자파린 6500 1.6

표 1 현재 이용 가능한 LMWH 제품의 분자량(MW) 데이터 및 항응고제 활동.Gray E et al. 2008에서 수정.[20]null

제조공정

그림 1: 이도A(2S)-안하이드로마노스의 안하이드로마노스는 안하이드로마니톨로 줄일 수 있다.

저분자-중량 헤파린의 제조에는 다양한 헤파린 고결화 방법이 사용된다.[2]다음은 다음과 같다.

  • 과산화수소를 이용한 산화성 탈고화.아르데파린(Normiflo) 제조에 사용
  • 이소아밀 질산염으로 탈아민성 갈라짐.세르토파린(산도파린) 제조에 사용
  • 헤파린의 벤질 에스테르의 알칼리성 베타-엘리제 분쇄.에녹사파린(Lovenox 및 Clexane) 제조에 사용
  • Cu2+ 및 과산화수소를 이용한 산화성 탈고화.파르나파린(플룩스) 제조에 사용
  • 헤파리나제 효소에 의한 베타-엘리제 갈라짐.틴자파린(이노헵 및 로지파린) 제조에 사용
  • 질산을 사용한 탈아민성 갈라짐.달테파린(Fragmin), 레비파린(Clivarin), 나드로파린(Fraxiparin)의 제조에 사용된다.

질산을 사용한 탈아민성 분열은 생산되는 올리고당 환원단자에 부자연스러운 무하이드로마노스 잔류물을 형성하게 된다.이는 이후 그림 1과 같이 적절한 환원제를 사용하여 안하이드로마니톨로 변환될 수 있다.

그림 2: UA(2S)-GlcNS(6S)

마찬가지로 화학적 및 효소적 베타-제거 모두 그림 2와 같이 비절감 단자에서 자연스럽지 않은 불포화 요우네이트 잔여물(UA)을 형성한다.null

또한, 낮은 분자량 헤파린은 단순한 이당류로부터 화학적으로 합성될 수도 있다.[21]null

LMWH의 차이점

유사한 프로세스에 의해 준비된 LMWH 간의 비교는 다양하다.예를 들어, 달테파린과 나드로파린을 비교한 결과 서로 다른 공정에 의해 생산된 제품보다 더 유사하다는 것을 알 수 있다.그러나 에녹사파린과 틴자파린을 비교한 결과 화학적, 물리적, 생물학적 성질에 대해서는 서로 매우 다르다.null

예상할 수 있듯이, 뚜렷하게 다른 공정에 의해 준비된 제품들은 물리적, 화학적, 생물학적 특성에서 서로 다르다.[2][16]따라서 탈고 프로세스의 약간의 변화는 주어진 LMWH의 구조나 구성에 상당한 변화를 가져올 수 있다.

따라서 모든 LMWH에 대해 최종 LMWH 제품의 동일성과 임상 결과의 예측 가능성을 보장하기 위해 엄격하게 정의된 탈고화 절차가 필요하다.LMWH는 생물학적 원산지 제품으로서 생물학적 또는 화학적 오염의 부재를 보장하기 위해 엄격한 제조 절차에 의존한다.따라서 엄격한 품질 보증 단계를 통해 엄격한 제조 관행을 채택하여 생산된 LMWH의 최고 품질을 보장하고 환자의 안전을 보장하는 것이 중요하다.이러한 품질보증 단계는 효과적이기 위해서는 원료(크루드 헤파린) 채취부터 최종 LMWH 제품까지 이행할 필요가 있다.null

이러한 식별된 차이와 잠재적 차이 때문에 미국 식품의약국, 유럽의약품청, 세계보건기구 등 여러 기관은 LMWH를 분자, stat 등 중요한 측면이 많이 다르기 때문에 임상적으로 동등하다고 간주해서는 안 되는 개별 제품으로 간주하고 있다.루크토럴, 생리화학 및 생물학적 특성.[22][23][24]국제 지침에 따르면 개별 LMWH의 선택은 각 적응증에 대해 입증된 임상 안전성과 효능에 기초해야 한다.[14]null

굴절되지 않은 헤파린과의 차이

헤파린(예: "굴절되지 않은 헤파린")과의 차이점은 다음과 같다.

  • 평균 분자량: 헤파린은 약 15 kDa, LMWH는 약 4.5 kDa이다.[25]
  • 정맥 혈전증의 수술 후 프로필락시술에 대한 헤파린보다 피하 투약 빈도가 적다.
  • 정맥 혈전증 치료를 위해 매일 한두 번 피하주사를 투여하고 정맥주사 대신 불안정한 협심증에서 투여한다.
  • 고선량 헤파린에 필요한 APTT 응고 파라미터를 모니터링할 필요가 없다.[26]
  • 출혈의 위험이 적을 수 있어
  • 장기 사용 시 골다공증의 위험 감소.
  • 헤파린이 유발하는 혈소판감소증의 위험이 작으며, 헤파린의 잠재적인 부작용이다.
  • 헤파린의 항응고 효과는 일반적으로 프로타민 황산염으로 되돌릴 수 있는 반면, 프로타민은 LMWH에 미치는 영향은 제한적이다.
  • LMWH는 헤파린에 비해 트롬빈에 미치는 영향은 적지만, 인자 Xa에 미치는 영향은 거의 동일하다.
  • 신장 간극 때문에, LMWH는 신장 질환 환자들에게 억제되며, 신장 질환 환자들은 굴절되지 않은 헤파린을 안전하게 사용할 수 있다.

제네릭 및 바이오시밀러

참고 항목:바이오시밀러

LMWH의 상용 특허가 만료되면 일반 또는 바이오시밀러 LMWH를 판매할 수 있다.최초의 '일반적인' LMWH는 2010년 7월 식품의약품안전청에 의해 승인되었다.FDA는 환자에게 임상 연구를 요구하지 않고 일반 LMWH의 진정성을 확립하기 위해 5가지 분석적 및 약리학적 기준을 사용해 왔다.[27]null

규제적 관점에서 FDA는 LMWHs(인슐린, 글루카곤, 소마트로핀뿐만 아니라)를 생물학적 물질에서 소싱될 수 있음에도 불구하고 "일반적인" 약물로 간주한다.유럽의약품안전청은 LMWH를 생물학적으로 간주하기 때문에 규제승인(바이오시밀러)이 FDA와 달리 접근된다.[28][29]

참조

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외부 링크