말라테 신타아제

Malate synthase
말라이트 싱타아제
3oyz.jpg
말라테 싱타아제 호모트리머, 헤일로페락스 화산
식별자
EC 번호2.3.3.9
CAS 번호.9013-48-3
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진 온톨로지아미고 / 퀵고

효소에서는 말산염 신타아제(EC 2.3.3.9)가 화학반응을 촉진하는 효소다.

아세틸-CoA + HO2 + 글리옥실레이트→ S)-말레이트 + CoA

이 효소의 3가지 기질은 아세틸-CoA, HO2, 글리옥실산염인데 반해 두 가지 제품은 (S)말레이트와 COA이다.이 효소는 화농산염과 글리옥실산염과 디카복시산염 대사에 참여한다.

명명법

이 효소는 전이효소, 특히 아킬 그룹을 전이 시 알킬 그룹으로 변환하는 아킬전달효소에 속한다.이 효소 등급의 체계적 명칭은 아세틸-CoA:glyoxylate C-acetyl transferase (thioester-hydrolying, carboxymethyl-forming)이다.다른 일반적인 명칭으로는 L-말레이산 글리옥실산염-합성효소(CoA-acetylating), 글리옥실산염, 글리옥실산염, 글리옥실산염, 말라이트 응축효소, 말산합성효소, 말릭합성효소, 말릭합성효소 등이 있다.

구조

말산염 싱타아제 효소의 결정학적 구조(왼쪽)와 그 제품, 악성산염 및 조정 마그네슘 양이온으로 복합된 활성 부위(오른쪽)의 시야를 확장한다.[1]

말라테 신시네사스는 두 개의 주요 가족인 등소형 A와 G로 나뉜다.Isoform G는 크기가 약 80-kD인 단원형이며 박테리아에서만 발견된다.[2]Isoform A는 서브 유닛당 약 65 kD이며 eukaryotes에서 동음이의어들을 형성할 수 있다.[3]이 효소는 N단자 알파-헬리컬 걸쇠와 TIM 배럴 시퀀스에 두 개의 삽입으로 인한 알파/베타 영역 사이에 있는 중앙 TIM 배럴을 포함한다.효소는 C-단자 5헥스 플러그로 끝난다.아세틸-CoA와 글리옥실라이트가 효소와 결합하는 활성 부위는 TIM 배럴과 C-단자 플러그 사이에 있다.[4]결합 시 아세틸-CoA 분자는 아데닌 링의 N7과 팬테민 꼬리의 히드록실 그룹 사이에 있는 분자 내 수소 결합에 의해 결합 포켓에 삽입된 J 형상을 형성한다.[4]또한 활성 부위 내의 임계 마그네슘 이온은 글리옥실산, 글루탐산 427, 아스파르트산 455 및 2개의 물 분자와 좌표를 이룬다.[4]결합 시 아세틸 CoA와 상호작용하는 아미노산은 보존도가 높다.[2]시퀀스 ID는 ISO 형식의 각 클래스 내에서 높지만, 두 클래스 사이의 시퀀스 ID는 [5]약 15%로 떨어진다.겉보기 함수가 없는 알파/베타 도메인은 이소 형식 A에서 볼 수 없다.[6]

Full-length
휘어진 J 구성에 표시된, 화농 및 아세틸-CoA(ACO)에 바인딩된 악성 종양 싱타아제의 활성 사이트.팔면 조정 Mg2+ cation은 녹색으로, 물 분자는 빨간 점으로, 극성 접촉은 노란 점 점으로 표시된다.

메커니즘

말라이트 싱타아제의 메커니즘은 티오에스터 가수분해가 뒤따르는 알돌 반응이다.초기에 아스파리트 631은 촉매 기반 역할을 하여 아세틸-CoA의 알파 탄소로부터 양성자를 추출하고 아르기닌 338에 의해 안정되는 에놀레이트를 생성한다.[6]이것은 메커니즘의 속도 결정 단계로 간주된다.[7]그리고 나서, 새로 형성된 에놀레이트들은 글리옥실산염의 알데히드를 공격하는 핵소포체로 작용하여 아르기닌 338과 조절 마그네슘 양이온에 의해 안정되는 산소에 음전하를 부여한다.이 malyl-CoA 중량은 아틸-CoA 부분에서 가수분해를 거쳐 카르복시산 음이온이 생성된다.[2]그 효소는 마침내 말라이트와 코엔자임 A를 방출한다.

함수

글리옥실산염 사이클에서 말산염 신타아제의 역할.

구연산 사이클(삼차복시산 사이클 또는 Krebs 사이클이라고도 한다)은 유산소 유기체가 피루바이트(글리콜리시스 산물)에서 유래한 아세틸-CoA의 산화를 통해 에너지를 생산하기 위해 사용한다.구연산 주기는 아세틸-CoA를 받아들여 대사하여 이산화탄소를 형성한다.글리옥실산염 순환이라고 불리는 관련 순환은 많은 박테리아와 식물에서 발견된다.식물에서 글리옥실산염 주기는 글리옥시솜에서 일어난다.[8]이 사이클에서 이소시트레이트 리아제와 말레이트 싱타아제는 구연산 사이클의 데카복시화 단계를 건너뛰는다.즉, 말라이트 싱타아제는 글리옥실산 주기에서 이소시틸레이트 리아제와 함께 작용하여 Krebs 주기의 두 산화 단계를 우회하고 많은 미생물의 아세테이트나 지방산으로부터 탄소를 통합하는 것을 허용한다.[9]이 두 효소는 함께 굴복(당분 합성에 사용될 순환을 종료한다)과 말산염(글리옥실산염 순환에 남아 있다)을 생성하는 역할을 한다.이 과정에서 아세틸-CoA와 물이 기판으로 사용된다.결과적으로, 세포는 Krebs 사이클에서처럼 이산화탄소의 2개 분자를 잃지 않는다.말라이트 싱타아제와 이소시레이트 라이아제에 의해 촉진되는 글리옥실산염 주기는 식물과 박테리아가 아세틸-CoA 또는 다른 두 개의 탄소 화합물에서 생존할 수 있게 한다.예를 들어, 외글레나 그라실리스(Euglena gracilis)는 단세포 진핵성 알가(Eukaryotic alga)로 아세틸-CoA를 형성하기 위해 에탄올을 소비하고 그 후에 탄수화물을 만든다.[10]발아식물 내에서 글리옥실산염 주기는 글리옥시솜 내에서 리저브 지질들을 탄수화물로 변환시킬 수 있다.[11]

진화사

말라이트 싱타아제는 옥수수 등 일부 식물에서 동일한 서브유닛(각각 약 60kDa)의 옥타머로 발견된다.칸디다 균에서는 호모테트라머, 에우박테리아에서는 호모디머로 발견된다.말라이트 싱타아제는 C. 엘레간에서 이소시트레이트 리아제의 C-terminus에 융합되어 하나의 분기성 단백질을 생성한다.현재 말라이트 싱타아제의 정확한 진화 이력을 판별하기에 충분한 시퀀스 정보가 없지만, 식물, 진균, 그리고 에글레건 염기서열은 구별되며 고고학과의 동음이의어가 없다.[12]

인간에서의 활동

전통적으로 말산염은 글리옥실산염 주기의 일부로 박테리아에 설명되며, 스트릿마터 외 연구에서는 인간 단백질에 대한 말산염 싱타아제 활성화가 보고되지 않았다.본 연구에서 CLYBL은 말라이트 싱타아제 활성을 가진 인간 미토콘드리아 효소인 것으로 밝혀졌다.다발성 진핵세균에서 발견되며 박테리아에 보존되어 있다.CLYBL은 C-terminal 영역의 많은 부분이 부족하고 보다 낮은 특정 활동과 효율성을 보인다는 점에서 다른 악성 동기화들과 다르다.[13]CLYBL은 미토콘드리아 B12 경로의 세 멤버인 MUT, MMAA, MMAB와 함께 강하게 공동 표현되기 때문에 비타민 B12 대사 경로와 연계되어 있다.[13]더욱이, CLYBL 단백질의 상실을 초래하는 다형성 기능 상실은 인간 혈장에서 B12의 낮은 수준과 동시에 연관된다.[13]CLYBL이 B12 신진대사에 관여하는 정확한 메커니즘은 잘 이해되지 않지만, 시트라말릴-CoA를 피루바이트와 아세틸-CoA로 전환하는 것으로 생각된다.이러한 전환이 없으면 시트라말릴-코아(citramalyl-CoA)의 전구체인 이타코닐-코아(itaconyl-CoA)가 세포에 쌓이면 비타민 B12가 불활성화된다.이러한 불활성화는 메티오닌 순환을 억제하여 세린, 글리신, 단탄소, 엽산대사를 감소시킨다.[14][15]

임상적 유의성

글리옥실산염 주기는 박테리아와 곰팡이에서 발생하기 때문에, 사람, 동물, 식물 병원체의 이해를 위해 말라이트 싱타아제의 메커니즘(이소시레이트 리아제뿐만 아니라)을 연구하는 것이 중요하다.말라이트 신타아제를 연구하면 병원균이 숙주 안에서 생존할 수 있는 신진대사 경로와 가능한 치료법을 설명할 수 있다.[16]미코박테리움 결핵, 녹농균, 브루셀라 멜리텐시스, 대장균 등 병원균 내 말라이트 싱타아제 활성에 대한 많은 연구가 진행되어 왔다.

미코박테리움 결핵

말라이트 신타아제와 글리옥실산염 경로는 특히 M. 결핵에 중요하며, 감염을 장기간 지속시킬 수 있다.[2]M. 결핵의 세포가 포고사이토에 걸리면, 박테리아는 글리옥실산염 분로 효소를 인코딩하는 유전자를 상향 조절한다.[17]미코박테리움 결핵은 말라이트 신타아제 효소와 관련하여 가장 잘 연구된 병원균 중 하나이다.미코박테리움 결핵 말산염 신타아제의 구조와 운동학적 특성이 잘 분류되어 있다.[18][2]말라테 신타아제는 박테리아가 아세틸-CoA를 긴 사슬 탄수화물에 동화시켜 혹독한 환경에서 살아남게 해주기 때문에 미코박테리움 결핵 생존에 필수적이다.이를 넘어 말산염 신타아제는 이소시트레이트 리아제에 의해 생성되는 글리옥실산염의 축적으로부터 독성을 방지한다.[19]말라이트 신타아제의 하향 조절은 대식세포 내 마이코박테리움 결핵의 스트레스 내성, 지속성, 성장을 감소시킨다.[20]이 효소는 작은 분자에 의해 억제될 수 있다(억제가 미세환경에 따라 달라지긴 하지만), 이것은 그것들이 새로운 화학요법으로서 사용될 수 있음을 암시한다.[21]

녹농균류

녹농균은 인간에게 심각한 감염을 일으키며, 여러 가지 치료에 대한 저항성 때문에 세계보건기구(WHO)로부터 중대한 위협으로 분류된다.글리옥실산염 션트는 숙주 유기체의 녹농균 성장에 필수적이다.맥베이 등은 2017년 P. 에어로지노사 말라이트 싱타제 G의 3D 구조를 조사했다.그들은 그것이 네 개의 영역으로 구성된 단일 물질이고 다른 병원균에 보존되어 있다는 것을 발견했다.그들은 약물 표적이 될 수 있는 두 개의 결합 주머니를 식별하기 위해 컴퓨터 분석을 추가로 활용했다.[22]

브루셀라 멜리텐시스

브루셀라 멜리텐시스는 양과 소의 전염병에 발열과 염증을 일으키는 병원성 세균으로 살균되지 않은 우유를 섭취해 사람에게 전염될 수 있다.말라이트 싱타아제는 이 박테리아에서 잠재적인 독성 인자로 확인되었다.아디 등은 2016년 촉매영역을 식별하고 잠재적 억제제를 조사하기 위해 단백질의 3D 결정 구조를 구축했다.그들은 이 박테리아에 대한 약물로 작용하는 비구강 독성을 가진 다섯 가지 억제제를 찾아내어 브루셀라증의 치료 경로를 제시했다.[23]

대장균

대장균에서 글리옥실산염 주기에 필요한 효소를 인코딩하는 유전자는 폴리시스트로닉 에이스 피연산자에서 발현된다.이 피연산자는 악성신분해효소(aceB), 이소시트레이트 리아제(aceA), 이소시트레이트 탈수소효소 키네아제/인산효소(aceK)에 대한 유전자 코딩을 포함한다.[24]

구조 연구

2018년 초 현재, PDB 접근 코드 2GQ3, 1D8C, 3OYX, 3PUG, 5TAO, 5H8M, 2JQX, 1P7T, 1Y8B 등 여러 구조물이 악성 동기화용으로 해결되었다.[25]

참조

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