글루탐산수송체

Glutamate transporter

글루탐산염 전달체는 주요 흥분 신경전달물질인 글루탐산염을 막으로 옮겨가는 신경전달물질 전달 단백질이다. 글루탐산염 전달체군은 흥분성 아미노산 전달체(EAT) 계열과 비굴성 글루탐산 전달체(VGLUT) 계열의 두 가지 주요 하위 등급으로 구성된다. 뇌에서 EAT는 글루탐산염 재흡수를 통해 글루탐산염을 시냅스 구획과 시냅스 외 부위에서 제거하고, VGLUT는 세포 세포 세포질에서 시냅스 입자로 이동시킨다. 글루탐산염 운반체 또한 아스파테이트를 운반하며 심장, 간, 고환, 뼈를 포함한 사실상 모든 말초 조직에 존재한다. 그들은 L-글루타메이트의 입체감을 보여주지만 L-아스파테이트와 D-아스파테이트를 수송한다.

EATH는 피상적으로 이온 채널과 닮은 막 결합형 2차 전달체다.[1] 이 전달체들은 세포막을 가로질러 다른 이온들과 함께 그것을 운반함으로써 세포외 공간의 글루탐산염의 농도를 조절하는 중요한 역할을 한다.[2] 글루탐산염은 작용 전위의 결과로 방출된 후 글루탐산염 전달체가 세포외 공간에서 빠르게 제거하여 그 수준을 낮게 유지함으로써 시냅스 전달을 중단시킨다.[1][3]

글루탐산염 전달체의 활동이 없다면 글루탐산염은 흥분독성이라고 불리는 과정에서 세포를 축적해 죽이게 되는데, 이 과정에서 과도한 양의 글루탐산염이 다수의 생화학적 폭약을 촉발시켜 뉴런에 독소로 작용하게 된다. 또한 글루탐산염 운반체의 활동은 글루탐산염을 재활용하여 반복적으로 방출할 수 있게 한다.[4]

반

단백질의 유전자를 붙이다 조직 분포
EATH1 SLC1A3 아스트로글리아[5]
EAT2 SLC1A2 주로 아스트로글리아;[6] 글루탐산염의 90[7]%를 매개함
EAT3 SLC1A1 모든 뉴런 – 덴드라이트 및 액손 단자에[8][9] 위치
EATF4 SLC1A6 뉴런
EAT5 SLC1A7 망막의
VGLUT1 SLC17A7 뉴런
VGLUT2 SLC17A6 뉴런
VGLUT3 SLC17A8 뉴런

글루탐산염 전달체에는 두 가지 일반 등급이 있는데, 이는 나트륨 이온의 전기화학 구배에 의존하는 것과 그렇지 않은 것(VGLUTs 및 xCT)이다.[10] 낭포성 글루타민산 항정신병자(xCT)는 세포의 플라스마 막에 국소화되며, 글루타민산염 전달체(VGLUT)는 글루타민산 함유 시냅스 입자 막에서 발견된다. 나 의존성+ EATH는 투과성 K와+ H농도+ 구배에도 의존하고 있어 '소듐과 칼륨 결합 글루탐산염 전달체'로도 알려져 있다. 비록 그들의 글루타민 친화력은 실제로 매우 다양하지만, 나 의존성+ 전달자들은 '고선호도 글루타민 전달체'라고도 불린다.[10] EAT는 글루탐산염 분자 1개를 3Na+, H 1개와+ 함께 운반하는 항정신병자, K+.[11] EATH 1개는 플라스말렘마를 8번 가로지르는 투과성 적분 단백질이다.[11]

미토콘드리아는 또한 글루탐산염의 막 전달체와 상당히 구별되는 글루탐산염을 섭취하는 메커니즘을 가지고 있다.[10]

EATHs

EAAT2 reuptake diagram
이 도표는 뇌에 있는 글루탐산염 트랜스포터 1(EAT2)의 조직 분포를 보여준다.[7] EATH2는 글루타민산 재흡수 90% 이상을 책임진다.[7][12]

인간(설치류뿐만 아니라 설치류에서도) 5가지 아형이 식별되어 EATH1-5(SLC1A3, SLC1A2, SLC1A1, SLC1A6, SLC1A7)로 명명되었다. EATH1-2의 아형들은 글라이알 세포의[13] 막(아스트로시테스, 미세글리아, 올리고덴드로시테스)에서 발견된다. 그러나 낮은 수준의 EATH2는 해마 CA3 피라미드 세포의 축단 단자에서도 발견된다.[14] EATH2는 중앙 신경계(CNS) 내에서 글루탐산염 재흡수 90% 이상을 담당한다.[7][12] EATH3-4 하위유형은 오로지 뉴런이며, 액손 단자,[8] 세포체, 덴드라이트로 표현된다.[9][15] 마지막으로 EATH5는 주로 광수용체와 망막의 양극성 뉴런으로 국부화된 망막에서만 발견된다.[16]

글루탐산염이 EATs에 의해 글루타민 세포로 흡수되면 글루타민으로 변환된 후 그 후 다시 시냅스 뉴런으로 운반되어 글루탐산염으로 다시 변환되고, VGLUTs의 작용에 의해 시냅스 베실체에 흡수된다.[3][17] 이 과정은 글루타민-글루타민 사이클로 명명된다.

VGLUTs

VGLUTs 1–3[18](각각 SLC17A7, SLC17A6,[3] SLC17A8)과 새로운 글루탐산염/아스파테이트 트랜스포터 시알린 등 세 종류가 알려져 있다.[19] 이 전달체들은 신경전달물질을 시냅스로 방출할 수 있도록 시냅스 vesicle에 포장한다. VGLUT는 분비계통에 존재하는 양성자 경사로에 의존한다(Vicles는 cytosol보다 산성도가 높다). VGLUTs는 EATHs가 가지고 있는 글루타민산염에 대한 친화력을 100분의 1에서 1000분의 1 정도밖에 가지고 있지 않다.[3] 또한 EATHs와는 달리, 그들은 아스파테이트를 수송하는 것처럼 보이지 않는다.

VGluT3

SLC17A8 유전자에 의해 암호화된 VGluT3(Vesicular Glutamate Transport 3)는 글루탐산염을 세포로 운반하는 비실체 글루탐산염 트랜스포터 계열의 일원이다. 신경성 질환과 통증 질환에 관여한다.

뉴런은 글루탐산염과 다른 신경전달물질을 사용할 때, 예를 들어 중앙 5-HT 뉴런의 특정한 경우에서 VGluT3를 표현할 수 있다.[20][21][22][23] 이 관습에 얽매이지 않는 트랜스포터(VGLUT3)의 역할은 여전히 알려져 있지 않지만, 현재 청각 시스템에서 VGLUT3는 다른 두 개의 Vesular 글루타민산염 트랜스포터인 VGLUT1과 VGLUT2와 매우 유사한 빠른 흥분성 글루타마테라믹 전송에 관여하고 있다는 것이 입증되었다.[24][25]

VGluT3 절제술은 불안, 기분 조절, 충동성, 공격적인 행동, 통증 지각, 수면-웨이크 주기, 식욕, 체온, 성적 행동 등 광범위한 신경 및 생리학적 과정을 조절하기 때문에 행동 및 생리학적 결과가 있다. 확실히 공격성과 우울증 같은 행동에서 유의미한 변화는 발견되지 않았지만, 대조적으로 VGluT3의 상실은 특정한 불안과 관련된 표현형을 낳았다.

감각 신경 섬유는 감각 양식과 전도 속도 전반에 걸쳐 통증 과민성을 감지하는 방법이 다르지만, 현재로서는 어떤 종류의 감각들이 염증성 및 신경성 통증 과민성의 다른 형태와 관련이 있는지는 아직 알려져 있지 않다. 이 경우 염증 후 기계적 과민증에 관여해 온 VGLUT3(Vesicular 글루탐산염 운반체 3)가 있지만 신경통에서 이들의 역할은 여전히 논의되고 있다.

VGluT3는 발달 전반에 걸쳐 광범위한 체질을 가지고 있는데, 이는 망막 발달에 있어 글루탐산염에 의한 비합성 변조에 관여할 수 있으며, 내측 망막의 글루탐산염에 의한 영양 및 초합성 뉴런 신호에 영향을 미칠 수 있다.

EATH의 분자구조

모든 글루타민 트랜스포터와 마찬가지로 EATH는 트리머로, 각각의 프로토터는 중앙 비계 영역(그림 1A, 밀)과 주변 운송 영역(그림 1A, 파란색)의 두 개의 영역으로 구성된다. 운송 순응 경로는 다음과 같다. 첫째, 외부 표면 순응(OF, open)이 발생하여 글루타미트가 결합할 수 있다. 그 후 HP2 부위는 흡수(OF, 폐쇄) 후 닫히고 엘리베이터와 같은 움직임은 기판을 세포 내 막으로 운반한다. 이 엘리베이터 동작이 아직 분류/식별되지 않은 몇 가지 순응적 변화로 이루어진다는 것은 아무런 가치가 없다. 엘리베이터 모션이 기판을 막의 IC측으로 가져온 후 EATH는 이송 영역이 낮아지는 내향(IF, 폐쇄) 상태를 채택하지만 HP2 게이트는 여전히 트랜스포터에 묶여 있는 글루탐산염으로 닫힌다. 마지막으로 HP2 게이트가 열리고 글루탐산물이 세포질 속으로 확산된다. [26]

병리학

글루탐산염 전달체의 과잉활동은 시냅스 글루탐산염의 불충분한 결과를 초래할 수 있으며 정신분열증 및 기타 정신질환에 관련될 수 있다.[1]

허혈, 외상성 뇌손상 등 부상 과정 중 글루탐산염 전달체의 작용이 실패해 글루탐산염의 독성 축적으로 이어질 수 있다. 실제로 ATPase 펌프에 동력을 공급하기 위해 아데노신 3인산염의 양이 불충분하여 전기화학적 이온 구배가 손실되어 이들의 활동도 실제로 역전될 수 있다. 글루탐산염 수송의 방향은 이온 경사에 따라 달라지기 때문에 이들 운반체는 글루탐산염을 제거하지 않고 배출하게 되는데, 글루탐산염 수용체의 과잉 활성화로 인한 신경독성이 발생한다.[27]

나 의존성+ 글루탐산염 운반체 EATH2의 상실은 알츠하이머병, 헌팅턴병, ALS-파킨슨주의 치매 복합체 등 신경퇴행성 질환과 관련이 있는 것으로 의심된다.[28] 또한, 근위축성 측경화증 병에서 운동 신경세포의 퇴화는 환자의 뇌와 척수로부터 EAT2가 손실되는 것과 관련이 있다.[28]

특정 중독성 약물(예: 코카인, 헤로인, 알코올, 니코틴)에 대한 중독은 뇌핵(NACC)에서 EAT2의 발현이 지속적으로 감소하는 것과 관련이 있다.[29] 이 지역에서 EATH2의 발현이 감소하는 것은 중독성 약물추구행위와 관련이 있다.[29] 특히 중독자의 NAcc에서 글루탐산염 신경전달의 장기적 조절불량은 중독성 약물이나 관련 약물 단서에 재노출된 후 재발할 수 있는 취약성의 증가와 관련이 있다.[29] N-acetylcysteine과 같이 이 지역의 EATH2의 발현 정상화를 돕는 약물이 코카인, 니코틴, 알코올, 기타 약물에 대한 중독 치료를 위한 보조 치료제로 제안되었다.[29]

참고 항목

참조

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외부 링크