텔로미어

Telomere
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텔로미어(흰색)로 덮인 인간 염색체(회색)

고대 그리스어에서 온 텔로미어(/ttɛlmmɪr/ 또는 /titiːlələm,r/), 로마자: télos, lighted. '끝'과 고대 그리스어: μ μ μ ο ς ς ς 、 로마자: meros, litt. 'part')는 선형 염색체 끝의 특수 단백질과 관련된 반복적인 뉴클레오티드 배열의 영역이다.비록 다른 구조들이 있지만, 넓은 의미에서 텔로미어는 진핵생물에서 가장 흔하게 발견되는 광범위한 유전적 특징입니다.그것들을 소유하고 있는 모든 종이 아니더라도, 대부분의 경우, 그들은 염색체 DNA의 말단 영역을 진행성 저하로부터 보호하고 DNA 복구 시스템이 DNA 가닥의 가장 끝을 이중 가닥 파괴로 오인하는 것을 방지함으로써 선형 염색체의 무결성을 보장한다.

검출

1970년대 초, 소련의 이론가 알렉세이 올로브니코프는 염색체가 그들의 끝을 완전히 복제할 수 없다는 것을 처음으로 알아냈다; 이것은 "종말 복제 문제"로 알려져 있다.이를 바탕으로 레오나드 헤이플릭의 제한된 체세포 분열에 대한 생각을 수용하면서, 올로브니코프는 세포 분열이 [1][original research?]임계 수준에 도달할 때까지 세포가 복제할 때마다 DNA 염기서열이 손실된다고 제안했다.

1975-1977년, 예일 대학교에서 조셉 G. 갤과 박사 후 연구원으로 일하던 엘리자베스 블랙번은 염색체 끝을 [2]구성하는 단순 반복 DNA 배열로 텔로미어의 특이한 성질을 발견했다.블랙번, 캐롤 그리더, 잭 소스타크는 염색체가 텔로미어와 텔로머라아제 [3]효소에 의해 어떻게 보호되는지를 발견한 공로로 2009년 노벨 생리의학상을 수상했다.

1983년에 바바라 맥클린톡이란 미국 세포 유전 학자. 그리고 그 첫번째 여자는 공유되지 않는 노벨 생리학·의학상을 받기 위해 염색체 부족한 끝 있는 곳" 끈적거리는"를 관찰하고 특별한 구조의 염색체 끝에 있는 염색체 안정을 유지할 것이 존재한다는 가정이 노벨상을 받았습니다.[4]

구조 및 기능

복제 종료 문제

주요 기사: DNA 복제
DNA 복제 중에 지연된 가닥이 있어요

DNA 복제 중에 DNA 중합효소는 3' 말단에 존재하는 배열을 복제할 수 없습니다.이것은 DNA 합성의 단방향 모드의 결과이다: 그것은 새로운 뉴클레오티드를 기존의 3' 말단에만 부착할 수 있고(즉, 합성은 5'-3'), 따라서 복제를 시작하기 위한 프라이머를 필요로 한다.리플리케이션 포크 내 방향 5'-3'의 선두 스트랜드에서 DNA 중합효소는 프라이머(RNA제)를 사용하여 시작점부터 스트랜드 말단까지 연속적으로 복제한 후 DNA에 의해 절제되어 치환된다.그러나 지연 가닥은 복제 포크에 대해 3'-5' 방향을 향하고 있어 DNA 중합효소에 의한 연속 복제가 불가능하며, 이로 인해 시작 부위의 프라이머 합성이 추가로 5'로 반복되는 중단적 복제가 필요하다(지연 가닥 복제 참조).지연 스트랜드 복제에 관여하는 마지막 프라이머는 템플릿의 3' 말단 근처에 있다(지연 스트랜드의 5' 말단에 해당).원래는 지난 입문서의 맨 끝에, 따라서 오촌인 앉아 믿어지던 김영남이 DNA-polymerase는 DNA(진핵 생물들에 DNA-Pol δ)[노트 1]과 조장으로 대체하도록 템플릿 뉴클레오타이드의 이전에 마지막까지 쌍은 5'말단 뒤떨어진 가닥의"대체 DNA"을 합성할 수 없을 것이다.입문서복제되지 않습니다.[5]그 후 마지막 지연성 스트랜드 프라이머가 템플릿의 3' 말단에 정확히 배치되었는지에 대한 의문이 제기되었고, 배양된 인간 세포의 DNA가 세포 [6]분열당 50-100 염기쌍 단축된다는 연구 결과와 일치하는 약 70-100 뉴클레오티드의 거리에서 합성되는 것이 입증되었다.

이 과정에서 코드 배열이 저하되면 잠재적으로 중요한 유전자 코드가 손실될 수 있습니다.텔로미어는 선형 염색체의 말단에 위치한 비부호화 반복 배열로, 훨씬 뒤에 있는 부호화 배열의 완충 역할을 한다.이들은 말단 염기서열을 "제한"하고 DNA 복제 과정에서 점차적으로 분해됩니다.

"말단 복제 문제"는 원형 염색체에는 DNA-중합효소 없이 말단이 놓여 있지 않기 때문에 선형 염색체에만 국한된다.원형 염색체에 의존하는 대부분의 원핵생물들은 따라서 텔로미어를 [7]가지고 있지 않다.그러나 박테리아 염색체의 작은 부분(Streptomyces, Agrobacterium, Borrelia)은 선형이며 구조와 기능 면에서 진핵세포 염색체와 매우 다른 텔로미어를 가지고 있다.박테리아 텔로미어의 알려진 구조는 선형 염색체 끝에 결합된 단백질의 형태 또는 선형 염색체 [8]끝에 있는 단일 가닥 DNA의 헤어핀 루프 형태를 취합니다.

텔로미어 말단 및 쉼터

쉘틴은 텔로미어의 T루프 형성을 조정한다.
주요 기사:셸터인

텔로미어의 가장 3' 말단에는 T루프라고 불리는 구조를 형성하는 텔로미어의 이중가닥 부분을 침범할 수 있는 300개의 염기쌍의 돌출부가 있다.이 루프는 말단소립을 안정시키고 말단소립이 DNA 수복기계에 의해 중단점으로 인식되는 것을 방지하는 매듭과 유사합니다.텔로머 말단에서 비상동 말단 결합이 발생하면 염색체 융합이 발생할 것이다.T-루프는 여러 단백질에 의해 유지되며, 집합적으로 셸터인 복합체라고 한다.사람에서 셸터인 복합체는 TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1, RAP1로 [9]식별되는 6개의 단백질로 구성된다.많은 종에서 배열 반복은 예를 들어 척추동물의 [10]TTAGGG에서 구아닌으로 농축되며, 이를 통해 비 왓슨-크릭 염기쌍을 포함하는 DNA의 특별한 구조인 G-쿼드루플렉스를 형성할 수 있다.단가닥 또는 이중가닥 DNA의 관여에 따라 다른 아형이 있다.섬모의 3'-오버행(척추동물에서 발견되는 것과 유사한 텔로미어 반복을 갖는)이 T-루프가 아닌 이를 수용하는 G-쿼드루플렉스를 형성한다는 증거가 있다.G-쿼드루플렉스는 DNA-중합효소 등의 효소에 장애를 일으키며, 따라서 복제와 [11]전사의 조절에 관여하는 것으로 생각된다.

텔로머라아제

텔로머라아제에 의한 염색체 말단 합성
주요 기사:텔로머라아제

많은 유기체들은 텔로머라아제라고 불리는 효소를 가지고 있는데, 이것은 DNA의 끝에 반복적인 뉴클레오티드 서열을 추가하는 작업을 수행한다.텔로머라아제는 텔로미어의 "캡"을 "재생"합니다.대부분의 다세포 진핵생물에서 텔로머라아제는 생식세포, 배아줄기세포, 그리고 특정 백혈구에서만 활성화된다.텔로머라아제는 체세포 [12]핵이동에 의해 다시 활성화되고 텔로미어는 배아 상태로 재설정될 수 있다.체세포의 각 복제에 따른 텔로미어의 꾸준한 단축은 노화와[13] [14][15]암 예방에 역할을 할 수 있다.이는 텔로미어가 일종의 시간 지연 "융합"으로 작용하고, 결국 일정한 수의 세포 분열 후에 고갈되어 미래 [16]분열과 함께 세포의 염색체로부터 중요한 유전 정보를 궁극적으로 잃기 때문이다.[17]

길이

텔로미어의 길이는 효모의 약[18] 300개의 염기쌍에서 인간의 많은 킬로베이스까지 종마다 크게 다르며, 보통 구아닌이 풍부한 6~8개의 염기쌍의 반복으로 구성됩니다.진핵생물 텔로미어는 일반적으로 텔로미어 유지 및 캡핑에 필수적인 3µ 단일 가닥 DNA 돌출부로 종료된다.단일 및 이중 가닥 텔로미어 DNA에 결합하는 다중 단백질이 확인되었다.[19]이러한 기능은 텔로미어 유지 보수와 캡핑 모두에서 기능합니다.텔로미어는 텔로미어 루프(T-loops)라고 불리는 큰 루프 구조를 형성합니다.여기서, 단가닥 DNA는 텔로미어 결합 [20]단백질에 의해 안정화된 긴 원 모양으로 휘어져 있다.T루프의 최단부에서 단가닥 텔로미어 DNA는 이중나선 DNA를 교란시키는 텔로미어 가닥에 의해 이중가닥 DNA 영역상에 유지되며, 두 가닥 중 하나에 염기쌍이 형성된다.이 3가닥 구조를 변위 루프 또는 D [21]루프라고 합니다.

단축

산화적 손상

말단 복제 문제와는 별도로, 시험관내 연구는 텔로미어가 산화 스트레스로 인한 손상을 축적하고 산화 스트레스 매개 DNA 손상이 생체 내 텔로미어 단축에 큰 영향을 미친다는 것을 보여주었다.활성산소종(ROS)에 의해 매개되는 산화적 스트레스가 DNA 손상으로 이어질 수 있는 많은 방법이 있다. 그러나 텔로미어의 증가 속도가 이러한 [22]지역에서 내재된 감수성에 의해 야기되는 것인지 아니면 DNA 복구 시스템의 활동 감소에 의해 야기되는지는 아직 불분명하다.연구결과의 광범위한 일치에도 불구하고 측정과 샘플링에 관한 광범위한 결함이 지적되어 왔다. 예를 들어 텔로미어에 대한 산화적 손상의 의심되는 종과 조직의 의존성은 충분히 [23]설명되지 않는 것으로 알려져 있다.모집단 기반 연구는 항산화제 섭취와 텔로미어 길이 사이의 상호작용을 나타냈다.롱아일랜드 유방암 연구 프로젝트(LIBCSP)에서 저자들은 텔로미어가 가장 짧고 베타 카로틴, 비타민 C 또는 [24]E의 식이 섭취가 낮은 여성들 사이에서 유방암 위험이 완만하게 증가했음을 발견했다.이러한 결과는 텔로미어 감소로 인한 발암 위험이 DNA 손상의 다른 메커니즘, 특히 산화적 스트레스와 상호작용할 수 있음을 시사한다.

에이징과의 관련성

텔로미어 단축은 노화, 사망률 및 노화와 관련된 질병과 관련이 있습니다.정상적인 노화는 인간과 생쥐 모두에서 텔로미어 감소와 관련이 있으며 유전자 변형 동물 모델에 대한 연구는 텔로미어 침식과 [26]노화 사이의 인과 관계를 시사한다.그러나 짧은 텔로미어가 단순히 노화의 증상인지 아니면 그들 자체가 노화 [27]진행에 기여하는지는 알려지지 않았다.[28]

심리적 스트레스의 잠재적 영향

메타 분석에서는 인식된 심리적 스트레스가 텔로미어 길이의 작은 감소와 관련이 있다는 것을 발견했지만, 출판 편향을 설명할 때 이러한 연관성이 유의미한 연관성으로 감소한다는 것을 발견했다.스트레스와 역경에 노출되는 통합 바이오마커로서의 텔로미어에 관한 문헌은 단면적 및 상관적 연구가 지배하고 있어 인과적 해석에 문제가 [25][29]있다.2020년 리뷰는 심리사회적 스트레스와 텔로미어 길이 사이의 관계가 자궁이나 초기 [30]생활에서 경험하는 스트레스에 가장 강하게 나타난다고 주장했다.

연장

평균 세포는 세포가 죽기 전에 50에서 70번 분열할 것이다.세포가 분열함에 따라 염색체 끝의 텔로미어가 작아진다.Hayflick 한계는 텔로미어가 너무 짧아져서 분열이 억제되고 세포가 노화 상태가 될 때까지 셀이 분열할 수 있는 횟수에 대한 이론적 한계입니다.

제한적 세포 분열 현상은 Leonard Hayflick에 의해 처음 관찰되었고, 현재는 Hayflick [31][32]한계라고 불립니다.이후 게론의 설립자 마이클 D에 의해 게론사에서 조직된 과학자 그룹에 의해 중요한 발견이 이루어졌다. 서쪽은 말단소립 단축을 헤이플릭 [33]한계와 연결시켜놨어텔로머라아제의 촉매성분 복제는 텔로머라아제 발현이 텔로미어 축소를 막기에 충분한 수준인지 실험할 수 있게 했다.텔로머라아제는 1998년 사이언스지에 세포 수명을 연장할 수 있다는 것이 증명되었고, 현재는 인간의 체세포를 [34]불멸시킬 수 있는 것으로 잘 알려져 있다.

장수하는 바닷새에 대한 두 가지 연구는 텔로미어의 역할이 이해되는 것과는 거리가 멀다는 것을 보여준다.2003년, 과학자들은 리치의 폭풍우 페트렐(Oceanodroma leucorhoa)의 텔로미어가 연대순으로 길어지는 것을 관찰했는데, 이는 텔로미어의 [35]그러한 행동을 최초로 관찰한 사례이다.

한 연구는 포유류의 다른 종들의 텔로미어 길이가 수명과 직접적이 아닌 반비례하는 상관관계가 있다고 보고했고, 텔로미어 길이가 수명에 미치는 영향은 여전히 [36]논란의 여지가 있다고 결론지었다.인간에게서 텔로미어 길이가 중요한 인지 [37]및 신체 능력과 관련하여 정상적인 노화의 중요한 바이오마커라는 증거는 거의 없다.

시퀀스

알려진 최신 텔로미어 뉴클레오티드 배열은 텔로머라아제 데이터베이스 웹사이트에 나열되어 있습니다.

알려진 텔로미어 뉴클레오티드 배열
그룹. 유기체 텔로미어 반복(5~3인치 끝쪽)
척추동물 인간, 마우스, Xenopus 태그
필라멘트균류 뉴로스포라크라사 태그
슬라임 곰팡이 피사룸, 디디미움 태그
딕티오스텔리움 AG(1-8)
키네토플라스티드 원생동물 트리파노소마, 크리티디아 태그
섬모 원생동물 녹내장 테트라히메나 틱틱
파라메슘속 TTGG(T/G)
옥시트리차, 스타일론키아, 유플로테스 TTGG
원생동물 플라스모듐 TTAGGG(T/C)
고등 식물 아라비도시스탈리아나 TTAGGG
세스트룸엘레강스 TTTTAGG[38]
알리움 CTCGGTTATGG[39]
녹조 클라미도모나스 TTTAGG
곤충들 봄빅스모리 태그
회충류 아스카리스요충 TAGGC
핵분열 효모 시오당류 폼베 TTAC(A)(C)G(1-8)
싹트기 효모 사카로미세스 세레비시아 TGTGGTGGTG(RNA 템플릿에서)
또는 G(2-3)(TG)(1-6)T(합의)
사카로미세스 카스텔리 모니터
칸디다 슬라브라타 GGGTGGGGGCTG
칸디다 알비칸스 GGTACGGATCTACTT
칸디다 트로피컬리스 GGTGTA[C/A] GGATGTCACATT
칸디다말토사 GGTACGG GAGCT
칸디다 기예르몬디 GGTAC
칸디다 가성열대성 gtG GAT GAT GAT GAT GAT GT
쿠루이베로미세스 락티스 gtG GAT GAT GAT GAT GAT GT

질병위험에 관한 연구

텔로미어는 게놈 무결성을 유지하는 데 중요하며 노화와 관련된 [40]질병의 요인이 될 수 있습니다.실험실 연구는 텔로미어 기능 장애 또는 단축이 세포의 노화와 종양 [40][41]발생의 정당한 과정으로 흔히 획득된다는 것을 보여준다.

관찰 연구는 많은 종류의 실험 [42]암에서 단축된 텔로미어를 발견했다.게다가, 암에 걸린 사람들은 건강한 [43]대조군보다 짧은 백혈구 텔로미어를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.2011년 메타분석에서는 가장 짧은 [44][45]텔로미어와 가장 긴 텔로미어를 가진 사람들의 암 위험이 1.4배에서 3.0배 증가한다고 제안했다.

측정.

진핵세포의 평균 텔로미어 길이를 평가하기 위해 현재 몇 가지 기술이 사용되고 있다.1가지 방법은 Terminal Restriction Fragment(TRF) Southern [46][47]Blot입니다.텔로미어 길이에 대한 실시간 PCR 어세이에서는 [48]세포 내 평균 텔로미어 길이에 비례하는 텔로미어 대 싱글 카피 유전자(T/S) 비율을 결정합니다.

또한 전체 게놈 배열 분석(WGS) 실험에서 텔로미어의 길이를 추정하기 위한 도구도 개발되었습니다.그 중에는 [49]TelSeq, Telomerecat[50] 및 Telomere가 있습니다.헌터.[51] WGS의 길이 추정은 보통 텔로미어 염기서열 판독치를 구별하고 그 판독수를 산출한 텔로미어의 길이를 유추함으로써 이루어집니다.이러한 방법은 PCR 및 TRF와 같은 기존 추정 방법과 상관관계가 있는 것으로 나타났다.Flow-FISH는 인간 백혈구의 텔로미어의 길이를 정량화하기 위해 사용된다.Flow FISH로 텔로미어의 평균 길이를 측정하는 반자동 방법은 2006년 [52]Nature Protocols에 발표되었다.

여러 회사가 텔로미어 길이 측정 서비스를 제공하고 있지만, 광범위한 임상적 또는 개인적 사용을 위한 이러한 측정의 효용성에 [53][54]의문이 제기되어 왔습니다.노벨상 수상자인 엘리자베스 블랙번은 한 회사의 공동 창업자로 텔로미어 길이 [55]측정의 임상적 효용을 홍보했다.

야생동물에서

지난 20년 동안, 생태 진화 연구는 야생동물 텔로미어에 대한 생명-역사 특성과 환경 조건의 관련성을 조사했습니다.이러한 연구의 대부분은 조류와 포유동물과 같은 내온동물에서 수행되었다.그들은 텔로미어 길이의 유전에 대한 증거를 제공했지만, 유전율 추정치는 종과 [56]종에 따라 크게 다릅니다.연령과 텔로미어 길이는 척추동물에서 종종 음의 상관관계를 가지지만, 이 감소는 분류군에 따라 가변적이며 텔로미어 길이를 [57]추정하기 위해 사용되는 방법과 관련이 있다.반면 이용 가능한 정보는 척추동물 간 [58]텔로미어 길이에 성별 차이가 없음을 보여준다.신체 크기나 삶의 속도와 같은 계통 발생과 생명력 특성 또한 야생동물 텔로미어에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 그것은 조류 [59]종에 걸쳐 설명되었습니다.2019년 메타 분석 결과 스트레스 요인(예: 병원체 감염, 경쟁, 생식 노력 및 높은 활동 수준)에 대한 노출이 서로 다른 동물 분류군에 걸쳐 텔로미어의 단축과 관련이 있는 것으로 확인되었다.[60]텔로미어는 생태독성 연구의 건강 바이오마커 후보이기도 하지만, 현재 문헌이 분류학적으로 편향되어 있고 실험 및 종적 [61]접근법의 수가 감소함에 따라 텔로미어의 사용은 여전히 추가적인 검증이 필요하다.

비록 ca이지만.살아있는 동물의 80%가 외온동물이고, 이 종들의 텔로미어 역학에 대한 지식은 파충류, 어류, 양서류에 대한 몇 가지 연구에만 국한되어 있는 반면, 무척추동물의 텔로미어는 사실상 [62]연구되지 않았다.체외열은 체세포 텔로머라아제 발현에 변화가 있을 가능성이 내열보다 훨씬 높다.예를 들어, 많은 물고기에서 텔로머라아제는 몸 전체에서 발생합니다(그리고 이와 관련하여 텔로미어의 길이는 모든 조직에서 거의 동일합니다).외부온증 및 다른 비동물 유기체에 대한 연구는 텔로미어 침식의 단일 보편적 모델은 없다는 것을 보여준다; 오히려 메타조아 전체에 걸쳐 관련 역학에 큰 변화가 있으며, 심지어 더 작은 분류학적 그룹 내에서도 이러한 패턴은 다양해 보인다.일부 외부 온도의 다른 생식 시간표 때문에, 질병에 대한 선택은 포유류의 경우보다 훨씬 더 큰 부분의 생물과 관련이 있기 때문에, 초기 및 말기의 텔로미어 길이와 가능한 암과의 연관성은 생명 역사 이론의 [62]관점에서 이들 종에게 특히 중요한 것으로 보입니다.실제로 외온류는 내온류보다 환경변화에 민감하고 온도 등의 요인이 성장 및 성숙률에 의해 알려져 있어 외온성 텔로미어는 기후변화의 [63]영향을 크게 받을 것으로 예상된다.

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메모들

  1. ^ 복제 중에는 여러 DNA 중합 효소가 관여한다.

레퍼런스

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