텔로미어 반복 결합 계수 2

Telomeric repeat-binding factor 2
TERF2
Protein TERF2 PDB 1h6p.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스TERF2, TRBF2, TRF2, 텔로미어 반복 결합 계수 2
외부 IDOMIM: 602027 MGI: 1195972 HomoloGene: 4133 GenCards: TERF2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

7014

21750

앙상블

ENSG00000132604

ENSMUSG000031921

유니프로트

문제 15554

O35144

RefSeq(mRNA)

NM_005652

NM_001083118
NM_001286200
NM_009353

RefSeq(단백질)

NP_005643

장소(UCSC)Chr 16: 69.36 ~69.41 MbChr 8: 107.07 – 107.1 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

텔로미어 반복결합인자 2는 세포주기 내내 텔로미어에 존재하는 단백질이다.그것은 또한 TERF2, TRF2, TRBF2로 알려져 있고 TERF2 [5]유전자에 의해 사람에게 암호화된다.그것은 셸터인 핵단백질 복합체의 구성요소이며 텔로미어 길이의 두 번째 음성 조절기로 텔로미어의 보호 활성에 중요한 역할을 한다.1997년 Titia [6]de Lange의 연구실에서 처음 보고되었으며, Myb-domain과 관련하여 TERF1과 유사하지만 동일하지는 않은 DNA 배열이 발견되었다.De Lange는 새로운 Myb 함유 단백질 배열을 분리하여 TERF2라고 불렀습니다.

구조 및 도메인

TERF2는 TERF1과 유사한 구조를 가지고 있다.두 단백질 모두 N [6]말단 근처에 C 말단 Myb 모티브와 큰 TERF1 관련 이합체 도메인을 가지고 있다.단, 두 단백질 모두 동질체로서만 존재하며 공동면역침입분석에서 [6]증명된 바와 같이 서로 헤테로다이머화하지 않는다.또한 TERF2는 TERF1의 산성 N 말단과는 다른 염기성 N 말단을 가지며, 보존성이 훨씬 높은 것으로 밝혀져 두 단백질이 서로 다른 [7]기능을 가지고 있음을 시사한다.

TERF2 단백질에는 쉘터린 단백질 복합체의 다른 단백질과 특정 유형의 DNA에 결합할 수 있도록 하는 4가지 도메인 범주가 있습니다.

TERF 호몰로지 도메인

TERF Homology Domain(TRFH; InterPro: IPR013867)은 TERF2의 호모다이머화를 촉진하는 영역입니다.이것은 이 단백질의 특징인 4차 구조를 형성한다.이 TRFH 도메인은 또한 TERF2가 다른 많은 유형의 단백질에 결합하고 도킹 역할을 하도록 한다.아폴로핵산가수분해효소는 수용소 부속인자로 TRFH 도메인을 독으로 사용한다.TERF2에 의한 아폴로 기용은 DNA 합성에 의해 형성된 텔로미어 말단을 처리할 수 있게 한다.이로써 텔로미어 단부는 말단구조 [8]작성에 의해 ATM 키나아제 활성화를 회피할 수 있다.SLX4는 구조 특이적 DNA 복구 핵산 분해 효소의 발판 역할을 함으로써 DNA 복구에 중요한 역할을 하며 TERF2의 [9]TRFH 영역에도 결합한다.TRFH 도메인은 RTEL1을 포함한 다른 결합 이벤트와 TBD 사이트를 포함하는 단백질을 담당합니다.

마이브 도메인

Myb 도메인(InterPro: IPR017930)은 이중사슬 텔로미어 DNA에 결합함으로써 작용합니다.이 지역의 이름은 조류 골수아세포증 바이러스에서 유래한 마이브라는 바이러스 단백질에서 유래했습니다.구체적으로는, 이 Myb 도메인이 DNA상에서 목표로 하는 배열은, (GGTTAG/CCAATC)n이다.

기본 및 힌지 도메인

두 개의 다른 도메인은 또한 TERF2 단백질과 관련된 단백질의 활성에 결합하고 영향을 미치는 역할을 한다.둘 다 TERF2에 고유합니다.기본 도메인은 N 말단에 위치하며, XRCC3에 의한 t-루프 절제 방지와 SLX4 억제라는 두 가지 주요 기능을 가지고 있습니다.TERF2의 마지막 도메인은 힌지 도메인(InterPro: IPR031902)이라고 불립니다.이 도메인은 이중가닥 DNA와 단일가닥 [10]DNA에 부착된 단위를 연결하면서 안정화 단백질로 작용하는 쉘레틴 단백질 TIN2와 결합하기 위한 모티브를 포함한다.이 도메인은 RAP1에 대한 바인딩도 담당하며 텔로미어에서의 RNF168 채용을 억제하는 데 도움이 됩니다.

기능.

이 단백질은 세포 주기의 중기 단계에서 텔로미어에 존재하며 텔로미어 길이의 두 번째 음성 조절기이며 텔로미어의 보호 활동에 중요한 역할을 합니다.TERF2는 텔로미어 결합 활성과 도메인 구성이 유사하지만 N 말단이 [7]산성이 아닌 염기성이라는 점에서 TERF1과 다르다.

T-루프 형성

TERF2 단백질 배열의 특정 도메인 및 그 기능.[11]

텔로미어 말단은 구조적으로 염색체의 이중가닥 절단과 유사하다.세포 DNA 복구 기계가 텔로미어를 염색체 파괴로 잘못 식별하는 것을 방지하기 위해 텔로미어의 3' TTAGGG 돌출부가 DNA 이중으로 다시 루프되는 T-루프가 형성된다.TERF2는 3' TTAGGG 단가닥 돌출부를 포함한 텔로미어 이중사슬 DNA 듀플렉스에 우선적으로 결합함으로써 t루프 형성을 촉진한다.3' TTAGGG 돌출부가 없는 경우 TERF2는 결합하지 않습니다.바인드되면 T루프 접합부로 이행합니다.여기서 단일 스트레이트 오버행은 이중 스트레이트 영역을 침범합니다.TERF2와 TERF2의 상호작용을 제외하고 이 과정을 촉진하는 다른 쉘터린 단백질은 없는 것으로 나타났다.IP는 [12]체외에서 더 높은 t-루프 형성을 촉진하는 것으로 나타났다.연구에 따르면 TERF2의 결실은 T-루프 형성을 방해하여 텔로머 DNA의 과도한 손실과 조기 세포 사멸을 [13]초래한다.

ATM인산화효소예방

TERF2는 ATM 키나아제 DNA 손상 반응을 예방하는 데 중심적인 역할을 한다.텔로미어 dsDNA와 결합하여 텔로미어가 ATM 키나제를 활성화하지 않도록 합니다.이 TERF2와 ATM의 상호작용은 TERF2가 ATM 시그널링을 차단하는 메커니즘과 관련이 있다고 생각됩니다.TERF2는 올리고머 성질에 따라 ATM 모노머를 가교하여 비활성 이합체 상태로 유지함으로써 활성화 초기 단계에서 ATM 신호의 증폭을 차단할 수 있다.그러나 TERF2 이량체 도메인의 돌연변이는 단백질을 불안정하게 하므로 ATM 억제에 대한 TERF2 올리고머화의 기여도를 직접 테스트할 수 없었다.TERF2의 제거는 ATM의 활성, 인산화 형태를 보호되지 않은 염색체 말단에 위치시킴으로써 ATM 의존성 아포토시스를 유도한다.TERF2는 텔로미어에 특이적으로 결합하고 DNA 손상이 유도될 때 남아 있기 때문에, 다른 DNA 손상 부위에서 ATM 키나제의 활성화를 방해할 가능성이 없다.따라서 TERF2는 ATM [14]키나제의 텔로미어 특이적 억제제 역할을 할 수 있다.

TERF2 녹아웃 효과

마우스 세포에서 TERF2의 조건부 결실은 쉘레틴 핵단백질 복합체를 효과적으로 제거한다.이 복합체를 제거한 결과 ATM 키나제 시그널링, ATR 키나제 시그널링, 비호몰로지 엔드조인(NHEJ), alt-NHEJ, C-NHEJ, 5' 절제 및 호몰로지 다이렉트 리페어(HDR)[15]를 포함한 몇 가지 불필요한 DNA 손상 반응 경로가 활성화된다.이러한 복구 경로(P53 녹아웃 및 Cre가 존재하는 경우)는 염색체 끝이 매우 긴 사슬을 통해 서로 연결되는 표현형에 종종 기여하며, 이는 DAPI 염색과 FISH(Fluorence in Situ Hybridization) 기술의 조합으로 시각화할 수 있다.

상호 작용

클라이언트 단백질은 TERF2와 [16]결합하는 독특한 YxLxP 모티브(여기서 "x"는 아미노산일 수 있음)를 가지고 있다.

TERF2는 또한 보조 인자로도 알려진 특정 클라이언트 단백질을 모집하는 것으로 알려져 있다.이러한 클라이언트 단백질은 종종 특정 시간, 종종 일시적으로 특정 기능을 위해 TERF2에 모집된다.TRFH 도메인은 클라이언트 단백질을 모집하는 TERF2의 결합 부위인 F120 잔류물을 포함한다.이러한 클라이언트 단백질은 또한 TRFH 결합 모티브를 포함하며, 이는 다음 식: YxLxP의 보존된 6-아미노산 배열로 구성되어 있습니다. 여기서 "x"는 [16]치환된 아미노산일 수 있습니다.상기 아폴로뉴클레아제(많은 TERF2의 클라이언트 단백질 중 하나)도 공식 모티브를 포함하고 있으며, 그 특이 모티브 배열은 YLLTP이다.

TERF1은 또한 TERF2와 유사한 클라이언트 단백질 모집 메커니즘을 나타내지만, TERF1의 TRFH는 F142 잔기를 포함하고 2) TERF1에 특정한 클라이언트 단백질은 FxLxP의 TRFH 결합 모티브 배열을 포함하고, 여기서 아미노산은 YROSTY로 치환된다.

또한 TERF2는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

TERF2의 질병 관련성

암

텔로머라아제는 DNA의 말단 말단을 만드는 효소로, 암 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.특히 말단소체 안정성은 암세포에서 [23]흔히 발생하는 것으로 알려져 있다.텔로머라아제와 함께 쉘터린 복합체, 특히 TERF2와 TERF1도 이러한 텔로머라아제에 의해 형성되는 텔로미어의 길이를 제어하는 것으로 알려져 있다.쉘레틴은 위의 기능 섹션에서 언급한 바와 같이, DNA 손상 반응 경로의 부적절한 활성화로부터 텔로미어를 보호하는 역할을 한다.쉘터린 복합체의 일부인 TERF2는 ATM 신호 경로를 차단하고 염색체 말단 융합을 방지하는 것으로 알려져 있다.암세포에서 세포외 신호조절인산화효소(ERK1/2)에 의한 TERF2 인산화효소는 텔로미어 [23]안정성에 영향을 미치는 주요 친원성 신호경로(RAS/RAF/MEK/ERK)의 제어인자이다.또한 흑색종 세포에서 TERF2가 비인산화되었을 때 세포유도 DNA 손상반응이 있어 성장을 억제하고 종양복귀를 [23]초래했다.연구에 따르면 종양세포에서 TERF2 수치가 높은 것으로 관찰되며, 이 상승된 TERF2 수치는 다양한 방법으로 종양 [24][25][26]형성에 기여한다.이 높은 수준의 TERF2는 인간 종양 [24]세포에서 자연 킬러 세포를 모집하고 활성화하는 능력을 감소시킨다.한 연구는 TERF2를 억제하기 위해 지배적인 음성 형태의ΔBΔC TERF2를 사용했고, 그것이 인간 흑색종 [25]세포에서 복귀 악성 표현형을 유도할 수 있다는 것을 발견했다.따라서 TERF2의ΔBΔC 과잉 발현을 유발하여 TERF2의 차단을 유발하여 특정 [25]세포주에서 아포토시스를 유도하고 종양유전성을 감소시켰다.또한 TERF2의 상향조정이 짧은 텔로미어의 [26]확립과 유지보수의 원인이 될 수 있습니다.이러한 짧은 텔로미어는 염색체의 불안정성을 증가시키고 [26]백혈병과 같은 특정 암이 신체에서 진행될 가능성을 증가시킨다.위점막조직에서는 TERF2 단백질의 발현량이 정상보다 유의미하게 높았으며, 이러한 TERF2의 과잉발현은 TERF1, TIN2, TERT 및 BRCA1 단백질 전이의 과잉발현과 함께 텔로미어 길이의 감소를 유발하여 위암의 [27]다발암에 더욱 기여할 수 있다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000132604 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000031921 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Sakaguchi AY, Padalecki SS, Mattern V, Rodriguez A, Leach RJ, McGill JR, Chavez M, Giambernardi TA (May 1998). "Chromosomal sublocalization of the transcribed human telomere repeat binding factor 2 gene and comparative mapping in the mouse". Somat. Cell Mol. Genet. 24 (3): 157–63. doi:10.1023/b:scam.0000007118.47691.d7. PMID 10226653. S2CID 26610531.
  6. ^ a b c Broccoli D, Smogorzewska A, Chong L, de Lange T (October 1997). "Human telomeres contain two distinct Myb-related proteins, TRF1 and TRF2". Nature Genetics. 17 (2): 231–5. doi:10.1038/ng1097-231. PMID 9326950. S2CID 41204064.
  7. ^ a b "Entrez Gene: TERF2 telomeric repeat binding factor 2".
  8. ^ Wu P, van Overbeek M, Rooney S, de Lange T (August 2010). "Apollo contributes to G overhang maintenance and protects leading-end telomeres". Molecular Cell. 39 (4): 606–17. doi:10.1016/j.molcel.2010.06.031. PMC 2929323. PMID 20619712.
  9. ^ Wilson JS, Tejera AM, Castor D, Toth R, Blasco MA, Rouse J (September 2013). "Localization-dependent and -independent roles of SLX4 in regulating telomeres". Cell Reports. 4 (5): 853–60. doi:10.1016/j.celrep.2013.07.033. PMC 3969258. PMID 23994477.
  10. ^ Palm W, de Lange T (2008-11-04). "How shelterin protects mammalian telomeres". Annual Review of Genetics. 42 (1): 301–34. doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130350. PMID 18680434.
  11. ^ Arnoult N, Karlseder J (November 2015). "Complex interactions between the DNA-damage response and mammalian telomeres". Nature Structural & Molecular Biology. 22 (11): 859–66. doi:10.1038/nsmb.3092. PMC 4739752. PMID 26581520.
  12. ^ Arat NÖ, Griffith JD (December 2012). "Human Rap1 interacts directly with telomeric DNA and regulates TRF2 localization at the telomere". The Journal of Biological Chemistry. 287 (50): 41583–94. doi:10.1074/jbc.M112.415984. PMC 3516710. PMID 23086976.
  13. ^ Stansel RM, de Lange T, Griffith JD (October 2001). "T-loop assembly in vitro involves binding of TRF2 near the 3' telomeric overhang". The EMBO Journal. 20 (19): 5532–40. doi:10.1093/emboj/20.19.5532. PMC 125642. PMID 11574485.
  14. ^ Karlseder J, Hoke K, Mirzoeva OK, Bakkenist C, Kastan MB, Petrini JH, de Lange T (August 2004). "The telomeric protein TRF2 binds the ATM kinase and can inhibit the ATM-dependent DNA damage response". PLOS Biology. 2 (8): E240. doi:10.1371/journal.pbio.0020240. PMC 509302. PMID 15314656.
  15. ^ Sfeir A, de Lange T (May 2012). "Removal of shelterin reveals the telomere end-protection problem". Science. 336 (6081): 593–7. Bibcode:2012Sci...336..593S. doi:10.1126/science.1218498. PMC 3477646. PMID 22556254.
  16. ^ a b Chen Y, Yang Y, van Overbeek M, Donigian JR, Baciu P, de Lange T, Lei M (February 2008). "A shared docking motif in TRF1 and TRF2 used for differential recruitment of telomeric proteins". Science. 319 (5866): 1092–6. Bibcode:2008Sci...319.1092C. doi:10.1126/science.1151804. PMID 18202258. S2CID 54523266.
  17. ^ Song K, Jung D, Jung Y, Lee SG, Lee I (September 2000). "Interaction of human Ku70 with TRF2". FEBS Letters. 481 (1): 81–5. doi:10.1016/s0014-5793(00)01958-x. PMID 10984620. S2CID 22753893.
  18. ^ a b c d Zhu XD, Küster B, Mann M, Petrini JH, de Lange T (July 2000). "Cell-cycle-regulated association of RAD50/MRE11/NBS1 with TRF2 and human telomeres". Nature Genetics. 25 (3): 347–52. doi:10.1038/77139. PMID 10888888. S2CID 6689794.
  19. ^ a b O'Connor MS, Safari A, Liu D, Qin J, Songyang Z (July 2004). "The human Rap1 protein complex and modulation of telomere length". The Journal of Biological Chemistry. 279 (27): 28585–91. doi:10.1074/jbc.M312913200. PMID 15100233.
  20. ^ Zhang P, Casaday-Potts R, Precht P, Jiang H, Liu Y, Pazin MJ, Mattson MP (September 2011). "Nontelomeric splice variant of telomere repeat-binding factor 2 maintains neuronal traits by sequestering repressor element 1-silencing transcription factor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (39): 16434–9. Bibcode:2011PNAS..10816434Z. doi:10.1073/pnas.1106906108. PMC 3182730. PMID 21903926.
  21. ^ Li B, Oestreich S, de Lange T (May 2000). "Identification of human Rap1: implications for telomere evolution". Cell. 101 (5): 471–83. doi:10.1016/S0092-8674(00)80858-2. PMID 10850490. S2CID 7956545.
  22. ^ Opresko PL, von Kobbe C, Laine JP, Harrigan J, Hickson ID, Bohr VA (October 2002). "Telomere-binding protein TRF2 binds to and stimulates the Werner and Bloom syndrome helicases". The Journal of Biological Chemistry. 277 (43): 41110–9. doi:10.1074/jbc.M205396200. PMID 12181313.
  23. ^ a b c Picco V, Coste I, Giraud-Panis MJ, Renno T, Gilson E, Pagès G (July 2016). "ERK1/2/MAPK pathway-dependent regulation of the telomeric factor TRF2". Oncotarget. 7 (29): 46615–46627. doi:10.18632/oncotarget.10316. PMC 5216822. PMID 27366950.
  24. ^ a b Biroccio A, Cherfils-Vicini J, Augereau A, Pinte S, Bauwens S, Ye J, Simonet T, Horard B, Jamet K, Cervera L, Mendez-Bermudez A, Poncet D, Grataroli R, de Rodenbeeke CT, Salvati E, Rizzo A, Zizza P, Ricoul M, Cognet C, Kuilman T, Duret H, Lépinasse F, Marvel J, Verhoeyen E, Cosset FL, Peeper D, Smyth MJ, Londoño-Vallejo A, Sabatier L, Picco V, Pages G, Scoazec JY, Stoppacciaro A, Leonetti C, Vivier E, Gilson E (July 2013). "TRF2 inhibits a cell-extrinsic pathway through which natural killer cells eliminate cancer cells". Nature Cell Biology. 15 (7): 818–28. doi:10.1038/ncb2774. PMID 23792691. S2CID 205287459.
  25. ^ a b c Biroccio A, Rizzo A, Elli R, Koering CE, Belleville A, Benassi B, Leonetti C, Stevens MF, D'Incalci M, Zupi G, Gilson E (August 2006). "TRF2 inhibition triggers apoptosis and reduces tumourigenicity of human melanoma cells". European Journal of Cancer. 42 (12): 1881–8. doi:10.1016/j.ejca.2006.03.010. PMID 16750909.
  26. ^ a b c Bellon M, Datta A, Brown M, Pouliquen JF, Couppie P, Kazanji M, Nicot C (November 2006). "Increased expression of telomere length regulating factors TRF1, TRF2 and TIN2 in patients with adult T-cell leukemia". International Journal of Cancer. 119 (9): 2090–7. doi:10.1002/ijc.22026. PMID 16786598. S2CID 37883075.
  27. ^ Hu H, Zhang Y, Zou M, Yang S, Liang XQ (September 2010). "Expression of TRF1, TRF2, TIN2, TERT, KU70, and BRCA1 proteins is associated with telomere shortening and may contribute to multistage carcinogenesis of gastric cancer". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 136 (9): 1407–14. doi:10.1007/s00432-010-0795-x. PMID 20127252. S2CID 19253770.

추가 정보

외부 링크

  • PDBe-KB는 PDB for Human Telomeric Repeat-Binding Factor 2(TERF2)에서 사용 가능한 모든 구조 정보의 개요를 제공합니다.