라인1

LINE1
쥐의 LINE1과 SINE의 유전적 구조. 하단: L1 RNA-단백질(RNP) 복합체의 제안된 구조. ORF1 단백질은 삼량체를 형성하여 RNA 결합 및 핵산 샤페론 활성을 나타냅니다.

LINE1 (L1 및 LINE-1)은 일부 유기체의 DNA에서 관련된 클래스 I 전위 요소의 계열로, 긴 간격 요소(LINE)로 분류됩니다. L1 트랜스포존은 인간 게놈의 약 17%를 차지합니다.[1] 이러한 활성 L1은 삽입, 삭제, 재배열 및 카피 수 변이를 통해 게놈을 중단시킬 수 있습니다.[2] L1 활성은 유전체의 불안정성과 진화에 기여했으며 DNA 메틸화, 히스톤 변형, piRNA에 의해 생식선에서 엄격하게 조절됩니다.[3] L1은 반복되는 DNA 서열로 인해 감수분열 동안 잘못된 짝짓기와 불평등한 교차를 통해 유전체 변이에 더욱 영향을 미칠 수 있습니다.[2]

L1 유전자 생성물은 또한 많은 비자율 Alu 및 SVA SINE 레트로트랜스포존에 의해 요구됩니다. L1과 그 비자율적 대응물에 의해 유도된 돌연변이는 다양한 유전성 및 체세포 질환을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다.[4][5]

2011년 인간의 L1은 임질 박테리아의 유전체에서 발견되었으며, 분명히 수평적인 유전자 전달에 의해 그곳에 도착한 것으로 알려졌습니다.[6][7]

구조.

일반적인 L1 요소는 길이가 약 6,000개의 염기쌍(bp)이며 두 개의 중첩되지 않은 개방 판독 프레임(ORF)으로 구성되며, 이 프레임은 번역되지 않은 영역(UTR) 및 표적 부위 복제가 측면에 있습니다. 인간에서, ORF2는 비전통적인 종결/재개시 메커니즘에 의해 번역되는 것으로 생각되는 반면,[8] 마우스 L1은 각 ORF의 상류에 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함합니다.[9]

5' UTR

마우스 L1의 5' UTR은 약 200bp의 GC가 풍부한 탠덤 반복 단량체의 다양한 수를 포함하고 그 다음에 짧은 비 단량체 영역을 포함합니다. 인간 5' UTR은 길이가 ~900bp이며 반복되는 모티프를 포함하지 않습니다. 인간 L1의 모든 가족은 최대 5' 말단에 전사 인자 YY1에 대한 결합 모티프를 보유합니다.[10] 젊은 가족은 또한 SOX-패밀리 전사 인자에 대한 2개의 결합 부위를 가지고 있으며 YY1 및 SOX 부위 모두 인간 L1 전사 개시 및 활성화에 필요한 것으로 나타났습니다.[11][12] 마우스와 인간 5' UTR 모두 기능이 알려지지 않은 약한 안티센스 프로모터를 포함합니다.[13][14]

ORF1

LINE-1 (L1.2) 역치환 소자 ORF1
식별자
기호.L1RE1
Alt. 기호L1ORF1p
NCBI 유전자4029
HGNC6686
OMIM151626
PDB2LDY
유니프로트Q9UN81
기타자료
로커스22년생 q12.1
위키데이터Q18028646
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로

L1의 첫 번째 ORF는 알려진 기능의 어떤 단백질과도 상동성이 결여된 500-아미노산, 40-kDa 단백질을 암호화합니다. 척추동물에서 보존된 C-말단 도메인과 ORF1 삼량체 복합체의 형성을 매개하는 매우 가변적인 코일형 N-말단을 포함합니다. ORF1 삼량체는 역전사에 필요한 RNA 결합 및 핵산 샤페론 활성을 갖습니다.[15]

ORF2

LINE-1 레트로트랜스포저 소자 ORF2
식별자
기호.L1RE2
Alt. 기호L1ORF2p
NCBI 유전자4030
HGNC6687
PDB1VYB
유니프로트O00370
기타자료
로커스Chr. 1 q
위키데이터Q18028649
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로

L1의 두 번째 ORF는 엔도뉴클레아제 및 역전사효소 활성을 갖는 단백질을 암호화합니다. 암호화된 단백질의 분자량은 150kDa입니다. ORF2 단백질의 구조는 2023년에 해결되었습니다. 그 단백질 코어는 알루 RNA의 폴리A 꼬리와 알루 RNA 줄기 루프를 결합하는 C-말단 도메인을 결합하는 "타워/EN-링커"와 "리스트/RNA 결합 도메인"이라고 하는 알려지지 않은 기능의 3개 도메인을 포함합니다.

L1 ORF2p의 닉킹 및 역전사효소 활성은 활성 복제 포크에 존재할 가능성이 있는 단일 가닥 DNA 구조에 의해 촉진됩니다. 바이러스 RT와 달리 L1 ORF2p는 Alu 원소에 의해 생성된 RNA 헤어핀 프라이머를 포함하여 RNA에 의해 프라이밍될 수 있습니다.

규정

참고 항목: LINE 활동의 긴 간격 핵요소 § 규제

다른 전위 요소와 마찬가지로 숙주 유기체는 LINE1이 지나치게 활성화되는 것을 방지하기 위해 LINE1을 철저하게 점검합니다. 원시 진핵생물 Entamoeba histolytica에서 ORF2는 안티센스로 대량 발현되어 단백질 생성물의 검출 가능한 양이 없습니다.[16]

질병에서의 역할

암

L1 활성은 다양한 종류의 암에서 관찰되었으며, 특히 대장암과 폐암에서 광범위한 삽입이 발견되었습니다.[17] 이러한 삽입이 암 진행의 원인인지, 아니면 이차적인 영향인지는 현재로서는 불분명합니다. 그러나 대장암과 자궁내막암에서 각각 APC와 PTEN 유전자의 코딩 서열을 교란시켜 암을 유발하는 체세포 L1 삽입을 발견한 사례는 최소 2건에 달합니다.[2]

qPCR에 의한 L1 카피 수의 정량화 또는 bisulfite sequencing에 의한 L1 메틸화 수준은 일부 유형의 암에서 진단 바이오마커로 사용됩니다. 대장 종양 샘플의 L1 저메틸화는 암 단계 진행과 상관관계가 있습니다.[18][19] 또한 L1 복사 수 또는 메틸화 수준에 대한 덜 침습적인 혈액 분석은 유방암 또는 방광암의 진행을 나타내며 조기 발견을 위한 방법으로 사용될 수 있습니다.[20][21]

신경정신과적 장애

인간의 뇌에서는 다른 장기에 비해 더 높은 L1 복사 수치가 관찰되었습니다.[22][23] 동물 모델과 인간 세포주에 대한 연구는 L1이 신경 전구 세포(NPC)에서 활성화되고, L1의 실험적인 조절 완화 또는 과발현이 체세포 모자이크 현상을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. 이 현상은 NPC에서 하향 조절되는 Sox2와 MeCP2 및 L15' UTR의 메틸화에 의해 음으로 조절됩니다.[24] MeCP2 돌연변이를 가지고 있는 신경 장애 Rett 증후군을 모델링한 인간 세포주는 L1 전위가 증가하여 L1 활성과 신경 장애 사이의 연관성을 시사합니다.[25][24] 현재 연구는 조현병, 자폐 스펙트럼 장애, 뇌전증, 양극성 장애, 투렛 증후군, 약물 중독을 포함한 다양한 신경 정신 질환에서 L1 활동의 잠재적 역할을 조사하는 것을 목표로 합니다. L1은 문어의 뇌에서도 고도로 발현되어 복잡한 인지에서 수렴 메커니즘을 시사합니다.[27]

망막질환

L1 단백질을 필요로 하는 Alu의 RNA 수치 증가는 눈의 신경 질환인 나이와 관련된 황반변성의 한 형태와 관련이 있습니다.[28]

자연발생적인 마우스 망막변성 모델 rd7은 Nr2e3 유전자에 L1이 삽입되어 발생합니다.[29]

텔로미어 재프로그래밍 지원

L1은 배아 발달의 2세포 단계에서 텔로미어 재프로그래밍에 직접적으로 기여할 수 있다고 제안되었습니다.[30][31]

코로나19

2021년에는 L1 요소가 Huh7 돌연변이 암 세포에서 SARS-CoV-2 유전체의 잠재적 내인성화를 담당할 수 있다고 제안했으며,[32] 이는 일부 환자가 바이러스 제거 후에도 SARS-CoV-2에 대해 PCR 양성 반응을 보이는 이유를 설명할 수 있습니다. 그러나 이러한 결과는 재현 가능하지 않고,[33] 오해의 소지가 있으며, 드물거나[34] 인위적이지 않다는 비판을 받아 왔습니다.[35]

참고 항목

  • L1Base, 활성 LINE1 요소의[36] 기능 주석 및 예측 데이터베이스

참고문헌

  1. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, et al. (International Human Genome Sequencing Consortium) (February 2001). "Initial sequencing and analysis of the human genome". Nature. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001Natur.409..860L. doi:10.1038/35057062. PMID 11237011.
  2. ^ a b c Kazazian HH, Moran JV (July 2017). "Mobile DNA in Health and Disease". The New England Journal of Medicine. 377 (4): 361–370. doi:10.1056/NEJMra1510092. PMC 5980640. PMID 28745987.
  3. ^ Wang PJ (July 2017). "Tracking LINE1 retrotransposition in the germline". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (28): 7194–7196. Bibcode:2017PNAS..114.7194W. doi:10.1073/pnas.1709067114. PMC 5514774. PMID 28663337.
  4. ^ Beck CR, Garcia-Perez JL, Badge RM, Moran JV (2011). "LINE-1 elements in structural variation and disease". Annual Review of Genomics and Human Genetics. 12 (1): 187–215. doi:10.1146/annurev-genom-082509-141802. PMC 4124830. PMID 21801021.
  5. ^ Wimmer K, Callens T, Wernstedt A, Messiaen L (November 2011). "The NF1 gene contains hotspots for L1 endonuclease-dependent de novo insertion". PLOS Genetics. 7 (11): e1002371. doi:10.1371/journal.pgen.1002371. PMC 3219598. PMID 22125493.
  6. ^ Yong E (2011-02-16). "Gonorrhea has picked up human DNA (and that's just the beginning)". National Geographic. Archived from the original on December 5, 2019. Retrieved 2016-07-14.
  7. ^ Anderson MT, Seifert HS (2011). "Opportunity and means: horizontal gene transfer from the human host to a bacterial pathogen". mBio. 2 (1): e00005-11. doi:10.1128/mBio.00005-11. PMC 3042738. PMID 21325040.
  8. ^ Alisch RS, Garcia-Perez JL, Muotri AR, Gage FH, Moran JV (January 2006). "Unconventional translation of mammalian LINE-1 retrotransposons". Genes & Development. 20 (2): 210–24. doi:10.1101/gad.1380406. PMC 1356112. PMID 16418485.
  9. ^ Li PW, Li J, Timmerman SL, Krushel LA, Martin SL (2006-01-01). "The dicistronic RNA from the mouse LINE-1 retrotransposon contains an internal ribosome entry site upstream of each ORF: implications for retrotransposition". Nucleic Acids Research. 34 (3): 853–64. doi:10.1093/nar/gkj490. PMC 1361618. PMID 16464823.
  10. ^ Becker KG, Swergold GD, Ozato K, Thayer RE (October 1993). "Binding of the ubiquitous nuclear transcription factor YY1 to a cis regulatory sequence in the human LINE-1 transposable element". Human Molecular Genetics. 2 (10): 1697–702. doi:10.1093/hmg/2.10.1697. PMID 8268924.
  11. ^ Tchénio T, Casella JF, Heidmann T (January 2000). "Members of the SRY family regulate the human LINE retrotransposons". Nucleic Acids Research. 28 (2): 411–5. doi:10.1093/nar/28.2.411. PMC 102531. PMID 10606637.
  12. ^ Athanikar JN, Badge RM, Moran JV (2004-01-01). "A YY1-binding site is required for accurate human LINE-1 transcription initiation". Nucleic Acids Research. 32 (13): 3846–55. doi:10.1093/nar/gkh698. PMC 506791. PMID 15272086.
  13. ^ Li J, Kannan M, Trivett AL, Liao H, Wu X, Akagi K, Symer DE (April 2014). "An antisense promoter in mouse L1 retrotransposon open reading frame-1 initiates expression of diverse fusion transcripts and limits retrotransposition". Nucleic Acids Research. 42 (7): 4546–62. doi:10.1093/nar/gku091. PMC 3985663. PMID 24493738.
  14. ^ Mätlik K, Redik K, Speek M (2006). "L1 antisense promoter drives tissue-specific transcription of human genes". Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2006 (1): 71753. doi:10.1155/JBB/2006/71753. PMC 1559930. PMID 16877819.
  15. ^ Martin SL (2006). "The ORF1 protein encoded by LINE-1: structure and function during L1 retrotransposition". Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2006 (1): 45621. doi:10.1155/jbb/2006/45621. PMC 1510943. PMID 16877816.
  16. ^ Kaur, D; Agrahari, M; Singh, SS; Mandal, PK; Bhattacharya, A; Bhattacharya, S (March 2021). "Transcriptomic analysis of Entamoeba histolytica reveals domain-specific sense strand expression of LINE-encoded ORFs with massive antisense expression of RT domain". Plasmid. 114: 102560. doi:10.1016/j.plasmid.2021.102560. PMID 33482228.
  17. ^ Tubio JM, Li Y, Ju YS, Martincorena I, Cooke SL, Tojo M, et al. (ICGC Breast Cancer Group; ICGC Bone Cancer Group; ICGC Prostate Cancer Group) (August 2014). "Mobile DNA in cancer. Extensive transduction of nonrepetitive DNA mediated by L1 retrotransposition in cancer genomes". Science. 345 (6196): 1251343. doi:10.1126/science.1251343. PMC 4380235. PMID 25082706.
  18. ^ Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ, Kawasaki T, Chan AT, Schernhammer ES, et al. (December 2008). "A cohort study of tumoral LINE-1 hypomethylation and prognosis in colon cancer". Journal of the National Cancer Institute. 100 (23): 1734–8. doi:10.1093/jnci/djn359. PMC 2639290. PMID 19033568.
  19. ^ Sunami E, de Maat M, Vu A, Turner RR, Hoon DS (April 2011). "LINE-1 hypomethylation during primary colon cancer progression". PLOS ONE. 6 (4): e18884. Bibcode:2011PLoSO...618884S. doi:10.1371/journal.pone.0018884. PMC 3077413. PMID 21533144.
  20. ^ Sunami E, Vu AT, Nguyen SL, Giuliano AE, Hoon DS (August 2008). "Quantification of LINE1 in circulating DNA as a molecular biomarker of breast cancer". Annals of the New York Academy of Sciences. 1137 (1): 171–4. Bibcode:2008NYASA1137..171S. doi:10.1196/annals.1448.011. PMID 18837943. S2CID 32676787.
  21. ^ Wilhelm CS, Kelsey KT, Butler R, Plaza S, Gagne L, Zens MS, et al. (March 2010). "Implications of LINE1 methylation for bladder cancer risk in women". Clinical Cancer Research. 16 (5): 1682–9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2983. PMC 2831156. PMID 20179218.
  22. ^ Coufal NG, Garcia-Perez JL, Peng GE, Yeo GW, Mu Y, Lovci MT, et al. (August 2009). "L1 retrotransposition in human neural progenitor cells". Nature. 460 (7259): 1127–31. Bibcode:2009Natur.460.1127C. doi:10.1038/nature08248. PMC 2909034. PMID 19657334.
  23. ^ McConnell MJ, Lindberg MR, Brennand KJ, Piper JC, Voet T, Cowing-Zitron C, et al. (November 2013). "Mosaic copy number variation in human neurons". Science. 342 (6158): 632–7. Bibcode:2013Sci...342..632M. doi:10.1126/science.1243472. PMC 3975283. PMID 24179226.
  24. ^ a b Erwin JA, Marchetto MC, Gage FH (August 2014). "Mobile DNA elements in the generation of diversity and complexity in the brain". Nature Reviews. Neuroscience. 15 (8): 497–506. doi:10.1038/nrn3730. PMC 4443810. PMID 25005482.
  25. ^ Muotri AR, Marchetto MC, Coufal NG, Oefner R, Yeo G, Nakashima K, Gage FH (November 2010). "L1 retrotransposition in neurons is modulated by MeCP2". Nature. 468 (7322): 443–6. Bibcode:2010Natur.468..443M. doi:10.1038/nature09544. PMC 3059197. PMID 21085180.
  26. ^ Misiak B, Szmida E, Karpiński P, Loska O, Sąsiadek MM, Frydecka D (2015-12-01). "Lower LINE-1 methylation in first-episode schizophrenia patients with the history of childhood trauma". Epigenomics. 7 (8): 1275–1285. doi:10.2217/epi.15.68. PMID 26212695.
  27. ^ Petrosino G, Ponte G, Volpe M, Zarrella I, Ansaloni F, Langella C, et al. (May 2022). "Identification of LINE retrotransposons and long non-coding RNAs expressed in the octopus brain". BMC Biology. 20 (1): 116. doi:10.1186/s12915-022-01303-5. PMC 9115989. PMID 35581640.
  28. ^ Kaneko H, Dridi S, Tarallo V, Gelfand BD, Fowler BJ, Cho WG, et al. (March 2011). "DICER1 deficit induces Alu RNA toxicity in age-related macular degeneration". Nature. 471 (7338): 325–30. Bibcode:2011Natur.471..325K. doi:10.1038/nature09830. PMC 3077055. PMID 21297615.
  29. ^ Chen J, Rattner A, Nathans J (July 2006). "Effects of L1 retrotransposon insertion on transcript processing, localization and accumulation: lessons from the retinal degeneration 7 mouse and implications for the genomic ecology of L1 elements". Human Molecular Genetics. 15 (13): 2146–56. doi:10.1093/hmg/ddl138. PMID 16723373.
  30. ^ Wang, F., Chamani, I.J., Luo, D. et al. (2021). LINE-1 역전사의 억제는 마우스 2 세포 배아 발달 동안 텔로미어 재프로그래밍을 억제합니다. J Assist Reprod Genet https://doi.org/10.1007/s10815-021-02331-w
  31. ^ 콜라우슈, F. B., 베르텔리, T. S., 왕, F., 나바로, PA., & Keefe, D. L. (2021) LINE-1 발현 조절은 생식선 및 초기 배아 발달에서 유전체 무결성을 유지합니다. 생식 과학, 1-13. PMID 33481218 doi:10.1007/s43032-021-00461-1
  32. ^ Zhang L, Richards A, Barrasa MI, Hughes SH, Young RA, Jaenisch R (May 2021). "Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 118 (21): e2105968118. Bibcode:2021PNAS..11805968Z. doi:10.1073/pnas.2105968118. PMC 8166107. PMID 33958444.
  33. ^ Smits N, Rasmussen J, Bodea GO, Amarilla AA, Gerdes P, Sanchez-Luque FJ, et al. (August 2021). "No evidence of human genome integration of SARS-CoV-2 found by long-read DNA sequencing". Cell Reports. 36 (7): 109530. doi:10.1016/j.celrep.2021.109530. PMC 8316065. PMID 34380018.
  34. ^ Parry R, Gifford RJ, Lytras S, Ray SC, Coin LJ (August 2021). "No evidence of SARS-CoV-2 reverse transcription and integration as the origin of chimeric transcripts in patient tissues". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 118 (33): e2109066118. Bibcode:2021PNAS..11809066P. doi:10.1073/pnas.2109066118. PMC 8379926. PMID 34344759.
  35. ^ Yan B, Chakravorty S, Mirabelli C, Wang L, Trujillo-Ochoa JL, Chauss D, et al. (July 2021). "Host-Virus Chimeric Events in SARS-CoV-2-Infected Cells Are Infrequent and Artifactual". Journal of Virology. 95 (15): e0029421. doi:10.1128/JVI.00294-21. PMC 8274596. PMID 33980601.
  36. ^ Penzkofer T, Jäger M, Figlerowicz M, Badge R, Mundlos S, Robinson PN, Zemojtel T (January 2017). "L1Base 2: more retrotransposition-active LINE-1s, more mammalian genomes". Nucleic Acids Research. 45 (D1): D68–D73. doi:10.1093/nar/gkw925. PMC 5210629. PMID 27924012.

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