리바스티그민

Rivastigmine
리바스티그민
Rivastigmine chemical structure.svg
Rivastigmine ball-and-stick.png
임상자료
상명엑셀론, 프로메탁스 등
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a602009
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: B2
경로:
행정		입으로, 경피 패치
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성60~72%
단백질 결합40%
신진대사간(Phseocholinesterase)을 통해
제거 반감기1.5시간
배설소변 97%
식별자
  • (S)-3-[1-(다이메틸아미노)에틸]페닐 N-에틸-N-메틸카르바메이트
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.120.679 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C14H22N2O2
어금질량250.342 g·messages−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(Oc1cc(ccc1)[C@H](N(C)C)N(CC)C
  • InChi=1S/C14H22N2O2/c1-6-16(5)14(17)18-13-9-7-8-12(10-13)115(2)15(3)4/h7-11H,6H2,1-5H3/t11/m0/s1 checkY
  • 키:XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N checkY
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리바스티그민(Rivastigmine, 그 중에서도 엑셀론이라는 상표명으로 판매)은 알츠하이머 경증에서 중간 정도의 알츠하이머병 치료에 사용되는 콜린세테라아제 억제제다.[1] 이 약은 구강이나 경피 패치를 통해 투여될 수 있다; 후자의 형태는 일반적으로 메스꺼움과 구토를 포함하는 부작용의 유행을 감소시킨다.[2][3]

이 약은 소변을 통해 제거되며, 약물-마약 상호작용이 비교적 적은 것으로 보인다.[3]

1985년에 특허를 받았으며 1997년에 의학적으로 사용되기 시작했다.[4]

의학적 용법

리바스티그민 캡슐, 액체 용액, 패치가 알츠하이머 유형의 경증에서 중간 정도의 치매 치료에 사용된다.

리바스티그민(Rivastigmin)은 알츠하이머병과 일반적으로 관련된 인지적(생각과 기억력), 기능적(일상생활의 활동성) 및 행동적 문제에 대한 치료 효과를 입증했다.[5][6][7][8]

효능

어느 유형의 치매든 간에, 리바스티그민은 환자들이 독립적으로 더 오랫동안 '자신'할 수 있는 의미 있는 증상 효과를 제공하는 것으로 나타났다. 특히 발병 연령이 젊거나 영양 상태가 좋지 않거나 망상이나 환각 등의 증상을 보이는 등 보다 공격적인 질환 진로를 보이는 환자에게서 두드러진 치료 효과를 보이는 것으로 보인다.[9] 예를 들어, 환각의 존재는 알츠하이머 환자와 파킨슨 환자 둘 다에서 특히 리바스티그민에 대한 강한 반응을 예측하는 것으로 보인다.[10][11] 이러한 효과는 증상 진행에 관여하는 부티릴콜린세테라제의 추가적인 억제를 반영할 수 있으며, 일부 환자에서 아세틸콜린세테라제 선택성 약물에 대한 추가적인 편익을 제공할 수 있다.[9][10] 다발성 치매 환자는 집행 기능과 행동이 약간 개선될 수 있다. 정신분열증 환자의 사용을 뒷받침하는 확실한 증거는 없다.

그 효능은 도네페질이나 타크린과 비슷하다. 6mg/d 이하의 선량은 효과가 없을 수 있다. 여러 종류의 치매(알츠하이머 치매 포함)에 이런 종류의 약물이 미치는 영향은 미미하며, 리바스티그민(Rivastigmin)이 잘 연구되어 있음에도 불구하고 파킨슨 치매에 어떤 ACHE(BCHE) 에스테라제 억제제가 더 좋은지는 아직 불분명하다.

부작용

부작용으로는 메스꺼움과 구토, 식욕 저하, 체중 감소가 있을 수 있다.[3]

이중 억제 메커니즘에 의해 제공되는 리바스티그민의 강력한 효력은 구강 리바스티그민 치료의 적정 단계 동안 더 많은 메스꺼움과 구토를 유발하도록 가정되었다.[3] 이것은 이러한 약물을 규정하는 대로 음식과 함께 구강 형태로 복용하는 것의 중요성을 강제한다.[12] 그러나 메스꺼움과 구토 비율은 1일 1회 리바스티그민 패치(하루 중 언제, 음식 섭취 여부와 무관하게 적용할 수 있음)로 현저하게 감소한다. 환자와 간병인은 잠재적인 독성의 경고 징후를 인지하고 의사에게 언제 전화해야 하는지 알아야 한다. 패치 및 구강 제형의 경우, 피부 발진이 발생할 수 있으며 이때 환자는 즉시 의사에게 연락해야 한다.[13] 패치의 경우, 환자와 간병인은 패치 위치에서 심한 가려움, 홍조, 붓기 또는 물집이 발생하는지 감시해야 한다. 이 경우 패치를 제거하고 부위를 헹군 후 즉시 의사에게 문의하십시오.[14]

알츠하이머병 환자 1,195명의 리바스티그민 패치에 대한 대규모 임상시험에서 목표 용량 9.5mg/24시간 패치는 리바스티그민 캡슐의 최고 용량으로 유사한 임상 효과(예:[2] 기억과 사고, 일상생활의 활동, 집중력)를 제공했지만 메스꺼움과 구토에 대한 보고가 1/3로 적었다.

리바스티그민 사용은 다른 아세틸콜린세테라제 억제제인 도네페질 및 갈란타민에 비해 식품의약품안전청 부작용 보고시스템 데이터베이스에서 사망신고가 더 빈번하게 발생하는 것과 관련이 있었다.[15]

관리

리바스티그민 타르트레이트(Rivastigmine tartrate)는 백색에서 백색, 백색, 미세 결정 분말로 지방성(지방에 용해성)과 친수성(수분에 용해성)이 모두 있다. 캡슐, 솔루션, 경피 패치 등 다양한 행정부에서 나온다. 다른 콜린세테라제 억제제와 마찬가지로 몇 주 동안 선량을 점진적으로 증가시켜야 한다. 이는 보통 적정 단계라고 한다.[3] 리바스티그민 경구 투여량은 매 2주에서 4주마다 매일 3mg씩 증가하여 적정량을 측정해야 한다. 경구 투여의 경우 1일 1.5mg의 초기 투여 후 4주 후 1.5mg/dose가 증가하는 것이 좋다. 부작용이 견딜 수 있는 한 선량은 증가해야 한다. 환자들은 음식과 함께 먹어야 한다. 경피 패치의 경우 환자가 견딜 수 없는 부작용을 겪지 않을 경우 4주 후 하루 4.6mg의 초기 투여량이 9.5mg으로 증가한다.[13] 환자나 간병인은 매일 오래된 패치를 제거하고 사이트를 회전시키고 새 패치를 배치해야 한다. 패치를 상단 등이나 몸통에 붙이는 것이 좋다.[14]

리바스티그민(Rivastigmin)은 임신 범주 B로 분류되며, 모유 수유와 관련된 위험에 대한 데이터가 불충분하다. 약물 과다복용의 경우, 아트로핀을 사용하여 서맥증을 반전시킨다. 투석은 약의 반감기 때문에 효과가 없다.[citation needed]

약리역학

콜린세테라제 억제제인 리바스티그민(Rivastigmin)은 부티릴콜린세테라제와 아세틸콜린세테라제를 모두 억제한다(아세틸콜린세라제를 선택적으로 억제하는 도네필과 달리). 그것은 뇌 신경전달물질인 아세틸콜린을 분해할 수 있는 콜린세테라아제 효소를 억제함으로써 효과가 있다고 생각된다.[16]

약동학

경구 투여 시 리바스티그민(rivastigmin)은 잘 흡수되며, 3mg 투여량에서 약 40%의 생체이용가능성이 있다. 약동학은 3 mg BID까지 선형이지만 더 높은 선량에서는 비선형이다. 소변은 소변을 통해 제거된다. 최고 혈장 농도는 약 1시간 내에 나타나며 최고 뇌척수액 농도는 1.4~3.8시간이다. 1일 1회 경피 패치로 주어지면 리바스티그민 약동학적 프로파일은 캡슐에 비해 훨씬 부드러우며 피크 플라즈마 농도가 낮고 변동성이 감소한다.[17] 9.5 mg/24 h의 리바스티그민 패치는 12 mg/day 캡슐(최고의 권장 경구 투여량)에 상당하는 노출을 제공한다.[17]

이 화합물은 혈액-뇌 장벽을 통과한다. 혈장 단백질 결합은 40% 입니다.[18] 신진대사의 주요 경로는 콜린세테라제 매개 가수분해를 통한 표적 효소에 의해 이루어진다. 제거는 간체계를 우회하기 때문에 간체 사이토크롬 P450(CYP) 이소자임은 관여하지 않는다.[19] 시토크롬 P450 대사 경로를 사용하는 많은 일반 약물에 비해 이러한 경로로 인해 약물-마약 상호작용에 대한 낮은 잠재성이 제시되었다.[3]

역사

리바스티그민(Rivastigmine)은 예루살렘[20] 히브리 대학 약학과의 마르타 웨인스토크-로신(Marta Weinstock-Rosin)에 의해 개발되었으며, 이숨이 상업적 발전을 위해 노바티스에 매각하였다. 그것은 피소스티그민(physosstigmin)의 반합성 파생물이다.[21] 그것은 1997년부터 캡슐과 액체 제형으로 이용되어 왔다.[12] 2006년에는 파킨슨병과 관련된 경증에서 중간 정도의 치매 치료를 위해 전 세계적으로 승인된 첫 번째 제품이 되었으며,[22] 2007년에는 리바스티그민 경피 패치가 치매에 대한 최초의 패치 치료가 되었다.

참조

  1. ^ Khoury, Rita; Rajamanickam, Jayashree; Grossberg, George T. (2018-01-08). "An update on the safety of current therapies for Alzheimer's disease: focus on rivastigmine". Therapeutic Advances in Drug Safety. SAGE Publications. 9 (3): 171–178. doi:10.1177/2042098617750555. ISSN 2042-0986. PMC 5810854. PMID 29492246.
  2. ^ a b Winblad, B.; Grossberg, G.; Frölich, L.; Farlow, M.; Zechner, S.; Nagel, J.; Lane, R. (2007). "IDEAL: A 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease". Neurology. 69 (4 Suppl 1): S14–S22. doi:10.1212/01.wnl.0000281847.17519.e0. PMID 17646619. S2CID 38846813.
  3. ^ a b c d e f Inglis, F. (2002). "The tolerability and safety of cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia". International Journal of Clinical Practice. Supplement (127): 45–63. PMID 12139367.
  4. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 540. ISBN 9783527607495.
  5. ^ Corey-Bloom, J.; Anand, R.; Veach, J. (1998). "A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer's disease". International Journal of Geriatric Psychopharmacology. 1 (2): 55–65.
  6. ^ Rosler, M.; Anand, R.; Cicin-Sain, A.; Gauthier, S.; Agid, Y.; Dal-Bianco, P.; Stähelin, H. B.; Hartman, R.; Gharabawi, M.; Bayer, T. (1999). "Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: International randomised controlled trial Commentary: Another piece of the Alzheimer's jigsaw". BMJ. 318 (7184): 633–638. doi:10.1136/bmj.318.7184.633. PMC 27767. PMID 10066203.
  7. ^ Finkel, S. I. (2004). "Effects of rivastigmine on behavioral and psychological symptoms of dementia in Alzheimer's disease". Clinical Therapeutics. 26 (7): 980–990. doi:10.1016/S0149-2918(04)90172-5. PMID 15336465.
  8. ^ Rösler, M.; Retz, W.; Retz-Junginger, P.; Dennler, H. J. (1998). "Effects of two-year treatment with the cholinesterase inhibitor rivastigmine on behavioural symptoms in Alzheimer's disease". Behavioural Neurology. 11 (4): 211–216. doi:10.1155/1999/168023. PMID 11568422.
  9. ^ a b Gauthier, S.; Vellas, B.; Farlow, M.; Burn, D. (2006). "Aggressive course of disease in dementia". Alzheimer's & Dementia. 2 (3): 210–217. doi:10.1016/j.jalz.2006.03.002. PMID 19595889. S2CID 30562189.
  10. ^ a b Touchon, J.; Bergman, H.; Bullock, R.; Rapatz, G. N.; Nagel, J.; Lane, R. (2006). "Response to rivastigmine or donepezil in Alzheimer's patients with symptoms suggestive of concomitant Lewy body pathology". Current Medical Research and Opinion. 22 (1): 49–59. doi:10.1185/030079906X80279. PMID 16393430. S2CID 29977831.
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  12. ^ a b 노바티스 제약 회사 "Exelon 제품 삽입" 2006년 6월
  13. ^ a b https://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/exelon.pdf[전체 인용 필요]
  14. ^ a b "Treat Alzheimer's Exelon® Patch (Rivastigmine transdermal system)".
  15. ^ Ali TB, Schleret TR, Reilly BM, Chen WY, Abagyan R (2015). "Adverse Effects of Cholinesterase Inhibitors in Dementia, According to the Pharmacovigilance Databases of the United-States and Canada". PLOS ONE. 10 (12): e0144337. Bibcode:2015PLoSO..1044337A. doi:10.1371/journal.pone.0144337. PMC 4671709. PMID 26642212.
  16. ^ Camps, P. Munoz-Torrero D. (Feb 2002). "Cholinergic drugs in pharmacotherapy of Alzheimer's disease". Mini Rev Med Chem. 2 (1): 11–25. doi:10.2174/1389557023406638. PMID 12369954.
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  18. ^ Jann, M. W.; Shirley, K. L.; Small, G. W. (2002). "Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cholinesterase Inhibitors". Clinical Pharmacokinetics. 41 (10): 719–739. doi:10.2165/00003088-200241100-00003. PMID 12162759. S2CID 22768375.
  19. ^ Jann, M. W. (2000). "Rivastigmine, a New-Generation Cholinesterase Inhibitor for the Treatment of Alzheimer's Disease". Pharmacotherapy. 20 (1): 1–12. doi:10.1592/phco.20.1.1.34664. PMID 10641971. S2CID 25007829.
  20. ^ "Exelon". Yissum Technology Transfer. Retrieved 7 October 2010.
  21. ^ Kumar, V. (2006). "Potential medicinal plants for CNS disorders: An overview". Phytotherapy Research. 20 (12): 1023–1035. doi:10.1002/ptr.1970. PMID 16909441. S2CID 25213417.
  22. ^ 파킨슨병 치매 첫 치료제 승인 미국 FDA 보도자료

외부 링크

  • "Rivastigmine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.