글리코겐 제거효소

Glycogen debranching enzyme
진핵 글리코겐 괴사균 효소의 기능 및 구조
AGL
식별자
별칭AGL, GDE, 아밀로-알파-1, 6-글루코시다아제, 4-알파-글루카노탄스페라제
외부 IDOMIM: 610860 MGI: 1924809 HomoloGene: 536 GeneCard: AGL
직교체
종인간마우스
엔트레스

178

77559

앙상블

ENSG00000162688

ENSMUSG00000033400

유니프로트

P35573

n/a

RefSeq(mRNA)

NM_001081326
NM_001362367

RefSeq(단백질)

NP_000019
NP_000633
NP_000634
NP_000635
NP_000637

n/a

위치(UCSC)Cr 1: 99.85 – 99.92MbChr 3: 116.53 – 116.6Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집
4-α-α-아나노트란스페라아제
식별자
EC 번호2.4.1.25
CAS 번호.9032-09-1
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 입력
엑스퍼시나이스자이메 뷰
케그KEG 입력
메타사이크대사통로
프리암프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고
아밀로-α-1,6-glucosidase
식별자
EC 번호3.2.1.33
CAS 번호.9012-47-9
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 입력
엑스퍼시나이스자이메 뷰
케그KEG 입력
메타사이크대사통로
프리암프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고

괴사조직화 효소는 글루코실전달효소와 글루코시다아제 활성을 통해 체내 포도당 저장소의 역할을 하는 글리코겐의 분해를 촉진하는 분자다.인산염과 함께, 괴사조직화 효소는 근육과 간의 글리코겐 퇴적물로부터 포도당 매장량을 동원한다.이것은 대부분의 유기체에서 에너지 비축의 주요 원천이 된다.글리코겐 분해는 혈중-글루코오스 수치의 동점 균형을 유지하기 위해 인슐린, 글루카곤 등 다양한 호르몬에 의해 특히 간에서 크게 조절된다.[5]글리코겐 괴사균 효소의 돌연변이에 의해 글리코겐 파괴가 손상되면 글리코겐 저장성 질환 타입 III과 같은 대사 질환이 발생할 수 있다.[6][7]

글루코실전달효소와 글루코시다아제는 포유류, 효모, 일부 박테리아에서는 하나의 효소에 의해 수행되지만 대장균과 다른 박테리아에서는 두 개의 뚜렷한 효소에 의해 수행되어 명명법을 복잡하게 만든다.두 기능을 모두 촉매하는 단백질은 글리코겐 괴사균 효소(GDE)라고 한다.글루코실전달효소와 글루코시다아제가 구별 효소에 의해 촉매작용을 할 때, '글리코젠 디브란치 효소'는 보통 글루코시다아제 효소를 가리킨다.일부 문헌에서는 글루코시다아제만이 가능한 효소를 "분지 효소"[8]라고 부른다.

함수

인산염과 함께 글리코겐 괴사균 효소는 글리코겐 분해와 포도당 동원에 기능한다.인포릴레이제가 글리코겐 분기를 4개의 포도당 잔류물로 소화했을 때 더 이상의 잔류물을 제거하지 않는다.글리코겐 제거효소는 글리코겐 분해에 관여하는 1차 효소인 인산화효소를 글리코겐 저장소의 동원에 보조한다.인산화효소는 글리코겐에서 인접한 포도당 분자 사이의 α-1,4-글리코시드 결합만 분쇄할 수 있지만 가지는 α-1,6 링크로도 존재한다.인지질화효소가 분기점에서 4개의 잔여물에 도달하면 분쇄를 멈춘다. 10개의 잔여물 중 1개가 분기되기 때문에 인산화효소에 의한 분해만으로는 글리코겐 저장소를 동원하기에 충분하지 않을 것이다.[9][10]인산염화효소가 카타볼리즘을 재개하기 전에, 괴사조직화 효소는 다음 두 가지 기능을 수행한다.

  • 4-α-D-글루카노트란스페라아제(EC 2.4.1.25) 또는 글루코실전달효소는 포도당 잔류물 3개를 4레시듀 글리코겐 분기에서 인근 분기로 전달한다.이는 α -1,6 글리코시드 연계를[9] 통해 포도당 체인에 연결된 단일 포도당 잔류물을 노출한다.
  • 아밀로-α-1,6-글루코시다아제(EC 3.2.1.33) 또는 글루코시다아제는 나머지 알파-1,6 연동을 분리하여 포도당과 글리코겐의 선형 체인을 생성한다.[9]글루코시다제가 α -1,6-링크를 분해하는 메커니즘은 활성 부위의 아미노산이 아직 식별되지 않았기 때문에 완전히 알려져 있지 않다.옥소카베늄 이온 중간, 포도당 내 구성 유지 등 2단계 산 염기 보조형 메커니즘을 통해 진행되는 것으로 생각된다.[11]이것은 결합을 분쇄하는 일반적인 방법인데, 수력분해 지점 아래의 산은 양성자를 빌려주고 그 위에 염기를 두어 물을 탈회시켜 핵분열체 역할을 할 수 있다.이러한 산과 염기는 효소의 활성 부위의 아미노산 사이드 체인이다.메커니즘에 대한 계획은 아래 그림에 나와 있다.[12]

Glycosidase mechanism.png

따라서 괴사조직화 효소, 전이효소, α-1,6-글루코시디아제는 갈라진 글리코겐 구조를 선형 구조로 변환시켜 인산화효소에 의한 추가 분열의 길을 열어준다.

구조 및 활동

두 효소

대장균과 다른 박테리아에서 글루코실전달효소와 글루코시다아제 기능은 두 개의 뚜렷한 효소에 의해 수행된다.대장균에서 포도당 전달은 유전자 malQ에 의해 암호화된 78.5 kDa 단백질인 4-알파-글루카노트란스페라아제에 의해 수행된다.[13]괴사조직화 효소로 불리는 두 번째 단백질은 α-1,6-글루코오스 갈라짐을 수행한다.이 효소는 73.6 kDa의 분자 질량을 가지며, 유전자 glgX에 의해 코딩된다.[14]두 효소의 활동이 반드시 결합되는 것은 아니다.대장균 glgX에서는 글루카노트란스페라제의 작용 없이 4개 분기의 갈라진 부분을 선택적으로 촉매한다.이 갈라짐의 산물인 몰토테트라오스는 몰토덱스트린인산화효소에 의해 더욱 분해된다.[6][15]

대장균 GlgX는 구조적으로 이소아밀라아제 단백질과 유사하다.단조 단백질은 8개의 평행 베타 가닥이 8개의 평행 알파 가닥으로 둘러싸인 중심 영역을 포함한다.이 구조 내에서 눈에 띄는 것은 길이 26 앵스트롬, 폭 9 앵스트롬의 홈으로, 갈라지기 전에 4글루코스 가지를 안정화시키는 것으로 생각되는 방향족 잔류물을 함유하고 있다.[6]

고고학자 술포오부스 솔파타리쿠스의 글리코겐 분해 효소 treX는 아밀로시다제와 글루카노트란스페라제 활동이라는 두 가지 활동에 하나의 활성 부지를 사용하는 흥미로운 예를 제공한다.TreX는 구조적으로 glgX와 유사하며, 질량은 80kD, 활성 사이트는 1개다.[8][16]그러나 어느 한쪽 glgX와 달리 treX는 용액에 조광기와 테트라머로 존재한다.TreX의 과두 형태는 효소 형태와 기능을 모두 바꾸는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.조광화는 활성 부지에 가까운 "유연한 루프"를 안정화시키는 것으로 생각된다.이는 treX(glgX가 아닌)가 글루코실전달효소 활동을 보이는 이유를 설명하는 데 핵심이 될 수 있다.테트라머로서 treX의 촉매 효율은 그것의 조광체 형태보다 4배 증가한다.[6][17]

촉매 부위가 2개인 효소 1개

포유류와 효모에서 단일 효소는 괴사조직 제거 기능을 모두 수행한다.[18]인간 글리코겐 괴사균 효소(gene: AGL)는 분자량이 175kDa인 단량체다.AGL의 두 촉매 작용이 서로 독립적으로 기능할 수 있음을 보여줌으로써 복수의 활성 현장이 존재함을 입증했다.이 아이디어는 전이효소 활성도가 측정적으로 변화하지 않은 상태에서 글루코시다아제 활동을 억제하는 것으로 밝혀진 폴리히드록시아민과 같은 활성 부위의 억제제로 강화되었다.[19]글리코겐 괴사조직화 효소는 복수의 촉매 부위가 포함된 진핵 효소로 알려진 유일한 효소로 모노머로 활동한다.[20][21]

일부 연구에서는 효모 GDE의 C-단자 반쪽이 글루코시다아제 활성과 관련이 있는 반면, N-단자 반쪽은 글루코실전달효소 활성과 관련이 있는 것으로 나타났다.[18]AGL은 이 두 활성 부위 외에도 글리코겐 폴리머에 결합할 수 있는 세 번째 활성 부위가 포함된 것으로 보인다.[22]그것은 사슬의 6개의 포도당 분자와 분기된 포도당 분자에 결합하는 것으로 생각되며, 따라서 아래 그림과 같이 활성 부위 내 7개의 서브유닛에 해당한다.[23]

Hypothesized substraight binding location.png

칸디다 글라브라타 GDE의 구조가 보고되었다.[24]이 구조는 GDE의 구별되는 도메인이 글루카노트라벤스페라제와 글루코시다아제 활동을 암호화하는 것을 밝혔다.이들의 카탈리틱은 알파아밀라아제, 글루코아밀라아제와 각각 유사하다.그들의 활성 사이트는 각각의 기질에 대해 선택적이어서 GDE의 적절한 활성화가 보장된다. GDE는 활성 사이트 외에도 글리코겐에 대한 모집에 중요한 글리코겐에 대한 추가 결합 사이트가 있다.질병을 유발하는 돌연변이를 GDE 구조에 매핑하는 것은 글리코겐 저장 질병 타입 III에 대한 통찰력을 제공했다.

유전적 위치

유전자의 공식 명칭은 "amylo-α- 1,6- 글루코시다아제, 4- α- 글루카노트란스페라제"이며, 공식 기호는 AGL이다.AGL은 lp21 염색체에서 발견된 자가용 유전자다.[10]AGL 유전자는 글리코겐 괴사조직화 효소의 몇 가지 다른 버전을 만드는 방법을 제공한다.이러한 이소성형은 크기에 따라 다르며 간이나 근육과 같은 다른 조직으로 표현된다.이 유전자는 매우 상세하게 연구되었는데, 이 유전자의 돌연변이가 글리코겐 저장 질병 타입 III의 원인이기 때문이다.[25]이 유전자는 길이가 85kb이고, 35개의 엑손과 7.0kbmRNA를 위한 인코딩을 가지고 있다.유전자의 번역은 처음 두 엑손(68kb)이 5의 번역되지 않은 부분을 포함하기 때문에, AGL 유전자의 처음 27개의 아미노산을 암호화하는 exon 3에서 시작된다.엑손 4-35는 AGL 유전자의 나머지 1505개의 아미노산을 인코딩한다.[7]듀크 대학의 소아과에서 생산한 연구는 인간 AGL 유전자가 적어도 2개의 촉진자 영역, 즉 유전자의 전사가 시작되는 부위가 다른 조직에 특정한 방식으로 이소형, 동일한 단백질의 다른 형태, mRNA를 다르게 발현시키는 결과를 초래한다는 것을 제안한다.[22][26]

임상적 유의성

주요 기사:글리코겐 저장병 타입 III

GDE 활성도가 저하되면 인체는 효과적으로 저장된 글리코겐을 방출할 수 없으며 자가 열성 장애인 타입 III 글리코겐 저장 질환(디브랜처 결핍증)이 발생할 수 있다.GSD III에서 글리코겐 분해는 불완전하며, 외부 가지가 짧은 비정상적인 글리코겐이 축적된다.[27]

간(Type IIIa)에 결석한 상태에서 근육에 GDE를 유지한 환자가 15%에 달하지만 대부분의 환자는 간과 근육 모두에서 GDE 편협성을 보인다([10]Type IIIa).돌연변이 위치에 따라 AGL 유전자의 다른 돌연변이는 유전자 발현의 다른 등소 형태에 영향을 미칠 수 있다.예를 들어, exon 3에서 발생하는 돌연변이는 간에서 주로 표현되는 등소 형태에 영향을 미친다; 이것은 GSD 타입 III로 이어질 것이다.[28]

이러한 서로 다른 발현으로 인해 다양한 증상이 나타나며, 이는 간질, 어린이 저혈당, 단신, 근병증, 심근병증 등 I형 GSD와 거의 구별할 수 없다.[7][29]타입 IIIa 환자들은 종종 간 질환과 진행성 근육 관련 증세를 보이며, 발병 연령, 질병 진행률, 중증도에 따른 변이가 나타난다.제3형 IIIb형 환자는 일반적으로 간질환과 관련된 증상이다.[30]타입 III 환자들은 정상 요산 및 혈액 젖산 수치가 GSD의 다른 형태와 다른 증가된 간 효소로 구별된다.[28]근육 관련 환자인 타입 IIIa에서는 근육 약화가 성년이 되면 지배적이 되어 심실비대증과 원위근의 낭비를 초래할 수 있다.[28]

참조

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