티미딘포스포릴라아제

Thymidine phosphorylase
티미딘포스포릴라아제
Thymidine phosphorylase dimer.png
티미딘포스포릴라아제단백질구조
식별자
EC 번호2.4.2.4
CAS 번호9030-23-3
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티미딘 포스포릴라아제(EC 2.4.2.4)는 TYMP 유전자에 의해 암호화되고 반응을 촉매하는 효소이다.

티미딘+인산δ({티민+2-디옥시-알파-D-리보스 1-인산)

티미딘 포스포릴라아제는 푸린 대사, 피리미딘 대사 및 기타 대사 경로에 관여한다.티미딘 포스포릴라아제 및 이를 코드하는 TYMP 유전자의 변이는 미토콘드리아 신경가스트루피터 뇌증(MNGIE) 증후군과 방광암과 관련이 있다.

명명법

이 효소는 글리코실전달효소 계열, 특히 펜토실전달효소 계열에 속합니다.이 효소 클래스의 계통명은 티미딘:인산 디옥시-알파-D-리보실전달효소이다.일반적으로 사용되는 다른 명칭으로는 피리미딘포스포릴라아제, 티미딘-정인산디옥시리보실전달효소, 동물성장조절제, 혈소판유래내피세포증식인자, 혈소판유래내피세포증식인자, 디옥시미딘포스포스포릴라아제, 글리오스타틴, 피리미딘디옥시뉴클레오시드포스포스포스포스포스포스포스포스포스포스포릴라아제, 피리보실포스포스포스포스포스포스포스포스포스포스포스포스포스포릴라아제, 피리제 및 동물증식인산가 있다.티미딘 : 인산디옥시D-리보실전달효소

메커니즘

티미딘 포스포릴라아제는 티미딘, 디옥시우리딘 및 그 유사체(디옥시시티딘 제외)의 가역적 인산화를 각각의 염기(티민/우라실) 및 2-디옥시리보스 1-인산으로 촉매한다.이 효소는 티미딘(또는 디옥시우리딘 등) 전에 인산염이 결합하고 질소 염기 다음에 2-디옥시리보스 1-인산이 이탈하는 순차적 메커니즘을 따릅니다.티미딘은 아래와 같이 인산염이 리보스 고리의 C1 위치를 공격함에 따라 글리코시드 결합이 약해지는 고에너지 형태로 결합되어 있다.그 효소는 디옥시리보스 1-인산을 다른 질소 [1]염기로 옮길 수 있다.

티미딘포스포릴라아제 메커니즘

추가 실험은 티민이 기질 억제와 비선형 생성물 억제를 통해 효소를 억제한다는 것을 보여주었다.이것은 티민이 여러 부위를 통해 효소를 억제할 수 있다는 것을 암시한다.또한 이 효소는 티민 존재 하에서 티미딘과 인산염 모두에 대한 협동성을 나타내며, 티미딘 포스포릴라아제는 여러 알로스테릭 및/또는 촉매 부위가 [2]있음을 시사한다.

구조.

Arg-17, Ser-186 및 Lys-190은 티미딘 포스포릴라아제 리간드 부위에서 티민과 상호작용한다.

티미딘 포스포릴라아제는 동일한 서브유닛을 가진 단백질 이합체이다 – 대장균에서 보고된 분자량은 90,000 달톤이다.길이 110 of, 폭 60 a의 S자형입니다.각 단량체는 440개의 아미노산으로 구성되며, 작은 α-나선 도메인과 큰 α/β 도메인으로 구성된다.효소의 표면은 티민, 티미딘 및 인산염 결합 [3]부위를 포함하는 두 도메인 사이의 깊이 10Ω과 폭 8Ω의 공동을 제외하고는 매끄럽다.결합부위를 자세히 분석한 결과 Arg-171, Ser-186 및 Lys-190이 피리미딘 염기를 결합하는 데 중요한 잔류물인 것으로 나타났다.잔류물 Arg-171과 Lys-190은 각각 티민 고리의 O4와 O2에 가깝고, 중간 상태를 안정시키는 데 도움을 줄 수 있다.티미딘 리보스 부분의 3'-히드록실기와 수소 결합을 형성하는 Lys-190의 말단 아미노기도 중간 상태에서 [4]티민 N1에 양성자를 기증하기 위해 배치된다.2007년 말 현재 이 종류의 효소에 대해 6개의 구조가 해결되었으며 PDB 가입 코드 1AZY, 1OTP, 1TPT, 1UOU, 2J0F 및 2TPT가 있다.

기능.

티미딘 포스포릴라아제는 DNA/[5]RNA 분해 후 뉴클레오시드를 회복하기 위한 피리미딘 회수 과정에서 중요한 역할을 한다.티미딘/디옥시우리딘과 각각의 염기 사이에서 촉매작용을 하는 반응은 가역적이지만, 효소의 기능은 주로 [6]이화작용이다.

최근의 연구는 티미딘 포스포릴라아제가 혈관신생에도 관여한다는 것을 발견했다.실험은 티미딘 포스포릴라아제의 억제제인 6-아미노-5-클로로우라실 존재 하에서 티미딘 포스포릴라아제에 의한 혈관신생효과의 억제를 보여주며, 티미딘 포스포릴라아제의 효소활성이 혈관신생 [7]활성을 위해 요구됨을 시사한다.티미딘 포스포릴라아제는 혈소판 유래 내피세포 성장인자(PD-ECGF)와 거의 동일한 것으로 확인되었다.티미딘인산화효소에 의한 혈관신생의 메커니즘은 아직 알려져 있지 않지만, 보고에 따르면 효소 자체는 성장인자가 아니라 내피 및 다른 [8]세포의 화학축성을 자극함으로써 혈관신생을 간접적으로 유발한다.일부 보고에 따르면 티미딘 포스포릴라아제는 티미딘의 수치를 줄임으로써 내피세포 성장을 [9]촉진한다.또 다른 설명은 효소의 생성물이 혈관신생을 유도한다는 것이다.실험 결과 2-디옥시리보스는 내피세포 화학 유인제이자 혈관신생 유도 인자로 이러한 설명을 [10]뒷받침한다.연구는 티미딘 포스포릴라아제가 생리 주기 동안 혈관신생에 관여한다는 것을 발견했다.자궁내막에서 효소의 발현은 프로게스테론과 변형 성장인자-β1의 조합에 의해 증가하며 생리 [11]주기의 과정에 따라 변화한다.

질병 관련성

미토콘드리아 신경장관뇌근증(MNGIE)은 티미딘포스포릴라아제([12]TP) 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 질환이다.미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 티미딘 회수(핵 DNA보다 더 많이)에 강하게 의존하기 때문에 티미딘 포스포릴라아제 결핍으로 피해를 입는다.MNGIE 병에서는 mtDNA의 여러 결손과 고갈이 시간이 지남에 따라 축적되어 미토콘드리아 [13]기능 장애를 일으킨다.MNGIE 질환의 증상으로는 운동장애로 인한 설사와 복통뿐만 아니라 안검하수증, 말초신경병증, [14]청력손실 등이 있다.

티미딘 포스포릴라아제는 또한 암 발생과 [15]치료 모두에서 이중적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.연구 티미딘 가인산 분해 효소의 악성 종양 중 훨씬 높은 표현과 활동을 보여 줌으로써 지원되는 그 효소의 신생 혈관 활동,(식도, 위, colorectum, 췌장암, 폐에 포함 carcinomas)이 carcinomas에Thymidine 포스포릴라아제[16]up-re은 인접한 비신생물의 조직에서 발생하는 것보다 종양 성장을 촉진한다.장미.상처 치유 중 염증 세포에 의해 방출되는 사이토카인 간섭체(cytokins interferon-α)와 TNF-α에 의해 조절된다.또한 이 효소는 저산소 [17]영역의 혈관화를 제어하기 위해 낮은 산소 수준과 낮은 pH 환경에 의해 상향 조절됩니다.

그러나 티미딘 포스포릴라아제는 또한 항암제인 카페시타빈의 활성화에 필수적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.구체적으로는 종양 내 중간대사물 5'-디옥시-5-플루오로시티딘을 티미딜산합성효소 [18]억제제 역할을 하는 5-플루오로라실로 변환한다.

레퍼런스

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추가 정보