뉴라미니다아제
Neuraminidase
뉴라미니다아제(시아리다아제) 효소는 뉴라미닌산의 글리코시드 결합을 절단하는 글리코사이드 가수분해효소이다.뉴라미니다아제 효소는 다양한 유기체에서 발견되는 큰 과입니다.가장 잘 알려진 뉴라미니다아제는 인플루엔자 감염의 확산을 막기 위한 약물 표적인 바이러스 뉴라미니다.바이러스 뉴라미니다아제는 인플루엔자 바이러스의 표면에서 발견되는 항원 결정 인자로 자주 사용된다.인플루엔자 뉴라미니다아제의 일부 변종들은 다른 변종들보다 바이러스에 더 많은 독성을 부여한다.다른 호몰로지는 다양한 기능을 가진 포유류의 세포에서 발견됩니다.인간 게놈에는 적어도 4종의 포유동물 시알리다아제 호몰로그가 기술되어 있다(NE1, NE2, NE3, NE4 참조).시알리다아제들은 미생물 [1]감염에서 병원성 인자로 작용할 수 있다.
반응
엑소 또는 엔도 폴리시아르산을 분해하는 뉴라미니다아제에는 크게 두 가지 종류가 있습니다.
기능.
시알리다아제라고도 불리는 뉴라미니다아제는 새로 형성된 바이러스 이온과 숙주 세포 [4]수용체로부터 말단 시알산 잔류물의 가수 분해를 촉매한다.시알리다아제 활성은 호흡기 점액을 통한 바이러스 입자의 이동과 감염된 [5][6]세포에서 바이러스 자손의 용출에 도움을 포함한다.
서브타입
Swiss-Prot는 2006년 [7]10월 18일 현재 다양한 종에서 137종의 뉴라미니다아제 목록을 작성했다.인플루엔자 뉴라미니다아제에는 9가지 아형이 알려져 있다; 많은 아종은 오리와 닭의 다양한 종에서만 발생한다.아형 N1과 N2는 인간의 전염병과 긍정적으로 연관되어 있으며, N3 또는 N7 아형을 가진 균주는 다수의 [citation needed]고립사망에서 확인되었다.
CAZy는 총 85개의 글리코실 가수분해효소 패밀리를 정의하며, 그 중 GH34(바이러스), GH33(세포생물), GH58(바이러스 및 세균), GH83(바이러스) 패밀리가 이 효소를 함유하는 주요 패밀리이다.GH58은 유일한 내연성 [8]패밀리입니다.
다음은 뉴라미니다아제 효소의 주요 등급 목록입니다.
- 바이러스성 뉴라미니다아제
- 세균성 뉴라미니다아제
- 포유류의 뉴라미니다아제:
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구조.
인플루엔자 뉴라미니다아제는 인플루엔자 바이러스의 표면에 버섯 모양의 돌기이다.그것은 네 개의 공동 평면과 대략 구형의 서브 유닛으로 구성된 머리와 바이러스 막의 내부에 내장된 소수성 영역을 가지고 있다.헤마글루티닌 항원과 반대 방향으로 배향된 단일 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.폴리펩타이드의 구성은 보존된 6개의 극성 아미노산의 단일 사슬이며, 친수성 가변 아미노산이 그 뒤를 잇습니다.β-시트는 단백질 배치의 2차 수준으로 우세하다.
트랜스시알리다아제 구조는 촉매 베타프로펠러 도메인, N 말단 렉틴 유사 도메인 및 촉매 [9]도메인에 삽입된 불규칙 베타 가닥 도메인을 포함한다.
최근 오셀타미비르와 자나미비르 내성 인간 인플루엔자 A(H1N1) H274Y의 출현은 촉매 활성 뉴라미니다아제 호모 형성을 촉진하는 두 개의 분리된 인공 4중합 도메인을 통해 많은 양의 매우 순수하고 안정적인 재조합 뉴라미니다아제를 얻기 위한 적절한 발현 시스템의 필요성을 강조하고 있다.효모와 포도상구균의 테트라머는 FLAG 부착 단백질의 분비와 추가적인 정화를 [10]가능하게 한다.
메커니즘
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인플루엔자 바이러스 시알리다아제의 효소 메커니즘은 그림 1과 같이 Taylor 등에 의해 연구되었다.효소 촉매 작용 과정은 4단계로 이루어져 있다.첫 번째 단계는 시알로시드가 시알리다아제에 결합할 때 C 의자5 형태(용액의 가장 낮은 에너지 형태)에서 의사 보트 형태로의 α-시알로시드의 왜곡을 포함한다.두 번째 단계는 옥소카르보케이션 중간체인 시알로실 양이온으로 이어진다.세 번째 단계는 초기에 α-아노머로 Neu5Ac를 형성한 후, 열역학적으로 안정적인 β-Neu5Ac로 [11]돌연변이를 일으켜 방출하는 것이다.
억제제
뉴라미니다아제 억제제는 인플루엔자 감염을 퇴치하는데 유용하다: 흡입에 의해 투여되는 자나미비르, 경구 투여되는 오셀타미비르, 정맥주사 또는 근육주사를 통해 투여되는 경구 투여되는 경구 투여된 비경구 투여, 그리고 3상 임상시험 중인 라니나미비르.
인플루엔자 바이러스 입자의 표면에는 두 가지 주요 단백질이 있다.하나는 비교적 얕은 3개의 시알산 결합 부위를 가진 렉틴 헤마글루티닌 단백질이고, 다른 하나는 활성 부위를 주머니에 넣은 효소 시알리다아제이다.저분자량 억제제가 복수의 바람직한 상호작용을 할 수 있는 비교적 깊은 활성부위 및 시알로시드의 가수분해에서 전이상태 유사체를 설계하는 접근 가능한 방법 때문에 시알리다아제는 헤마글루틴보다 [12]더 매력적인 항인플루엔자 약물 표적이 된다.여러 인플루엔자 바이러스 시알리다아제 X선 결정 구조를 이용할 수 있게 된 후, 구조 기반 억제제 설계를 적용하여 이 [13]효소의 잠재적 억제제를 발견했다.
시알로실 양이온 전이 상태(그림 2)인 불포화 시알산(N-아세틸뉴라민산 [Neu5ac]) 유도체 2-디옥시-2, 3-디데히드로-D-N-아세틸뉴라민산(Neu5Ac2en)은 가장 강력한 코어 템플릿으로 여겨진다.구조적으로 변형된 Neu5Ac2en 유도체는 보다 효과적인 억제제를 [14]제공할 수 있다.
많은 Neu5Ac2en 기반 화합물이 합성되어 인플루엔자 바이러스 시알리다아제 억제 가능성에 대해 테스트되었다.예를 들어 다음과 같습니다.현재 시판되고 있는 Neu5Ac2en5 및 4-구아니디노-Neu5Ac2en(복합 2)보다 인플루엔자 바이러스 시알리다아제 억제 효과가 더 좋은 4-치환 Neu5Ac2en 유도체(그림 3)는 Neu5Ac2en5 및 4-구아니디노-Neu5Ac2en(복합 2)보다 2단계에서 더 잘 나타났다.동료들[15]Megesh와 동료들은 일련의 아미드 결합 C9 변형 Neu5Ac2en을 NEU1 억제제로 [16]보고하였다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
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외부 링크
