CDKN2A

CDKN2A
CDKN2A
Protein CDKN2A PDB 1a5e.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CDKN2A, ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, cyclin dependent kinase inhibitor 2A, Genes, p16
외부 IDOMIM: 600160 MGI: 104738 호몰로진: 55430 GeneCard: CDKN2A
직교체
종인간마우스
엔트레스

1029

12578

앙상블

ENSG0000014789

ENSMUSG00000044303

유니프로트

P42771
Q8N726

P51480
Q64364

RefSeq(mRNA)

NM_001040654
NM_009877

RefSeq(단백질)

NP_001035744
NP_034007
NP_034007.1

위치(UCSC)Cr 9: 21.97 – 22MbChr 4: 89.27 – 89.29Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

CDKN2A는 사이클린 의존성 키나아제 억제제 2A로도 알려져 있으며, 인간에서 9번 염색체, p21.3번 대역에 위치하는 유전자다.[5] 그것은 보편적으로 많은 조직과 세포 유형으로 표현된다.[6] IMT2000 3GPP2 ; INK4가족 p16을 포함한 2개의 단백질에 대한 유전자코드잉크4a) 및 p14arf.[7] 둘 다 세포 주기를 조절하여 종양 억제제 역할을 한다.p16은 사이클린 의존성 키네아제 4와 6(CDK4와 CDK6)을 억제하여 단백질의 레티노보세포종(Rb) 계열을 활성화시켜 G1에서 S상까지 횡단을 차단한다.p14ARF(p19로 알려져 있음).마우스의 ARF)는 p53 종양 억제기를 작동시킨다. CDKN2A의 체세포 돌연변이는 대부분의 인간 암에서 흔하며, CDKN2A는 p53 다음으로 암에서 가장 흔하게 비활성화된 유전자라고 추정한다. CDKN2A의 생식선 돌연변이는 가족성 흑색종, 교모세포종, 췌장암과 관련이 있다.[8] CDKN2A 유전자는 또한 관상동맥 질환의 위험 증가와 관련된 27개의 SNP 중 하나를 포함하고 있다.[9]

구조

[10]

유전자

CDKN2A 유전자는 9p21 대역의 9번 염색체에 존재하며 8개의 exon을 포함하고 있다.[11] 이 유전자는 p16과 p14라는 두 개의 단백질을 암호화한다.동일한 두 번째 및 세 번째 엑손에서 변환되지만 대체 첫 번째 엑손에서 변환되는 ARF: exon 1α에서 p16, exon 1β에서 ARF. 그 결과 서로 다른 판독 틀에서 번역되어 완전히 다른 아미노산 시퀀스를 갖게 된다.[12] 이 유전자는 p16과 ARF 외에도 대체 스플라이싱을 통해 4개의 다른 이소성형을 생성한다.[13]

단백질

p16

이 단백질은 CDKN2 사이클린 의존성 키나아제 억제제 계열에 속한다.[13] p16은 각각 33개의 아미노산 잔류물에 이르는 4개의 앤키린 반복으로 구성되며, 3차 구조에서는 나선-헬릭스 모티브를 형성한다. 한 가지 예외는 나선 회전이 하나만 포함된 두 번째 앤키린 반복이다. 이 네 개의 모티브는 나선축에 수직으로 향하도록 세 개의 루프로 연결된다.

용매로 접근할 수 있는 표면 표현에 따르면, p16은 표면에 클러스터로 충전된 그룹과 음전하 왼쪽 내벽과 양전하 오른쪽 내벽이 있는 오른쪽에 위치한 포켓을 특징으로 한다.[14]

p14ARF

이 단백질의 크기는 인간의 14 kDa이다.[15] ARF의 N단자 절반 안에는 미토콘드리아 수입 시퀀스 역할을 하는 소수성 높은 영역이 있다.

함수

P14ARF

P14ARF는 ARF-MDM2-p53 경로와 Rb-E2F-1 경로에 참여하는 셀 사이클 규제 프로세스의 중심 행위자다.[16] MDM2 E3유비퀴틴 RNA연결 효소가 활동과 P53의 안정성 통제의 생리적 억제제, 그리고 P14ARF 활동의 손실 P53의 손실과 비슷한 효과를 갖고 있다.[17]P14ARF는 P53-dependent과P53-independent 방법으로 따라서 일종의 종양 억제 유전자로 간주된다 G2단계에서 휴대 주기의 체포 및 후속 세포를 유발한다.[18][19][20][21] 또한, P14ARF는 E2F 의존적 전사를 하향 조절할 수 있으며 G1에서 S 위상 전환의 제어에도 역할을 할 수 있다.[22]

P16（INK4A）

P16은 Rb와 상호작용하며 G1에서 S로의 전환을 제어한다. CDK4/6에 바인딩되어 키나제 활성을 억제하고 Rb 인산화를 방지한다. 따라서 Rb는 전사 인자 E2F1과 연관되어 있어 G1/S 전환에 중요한 E2F1 표적 유전자의 전사를 방지한다. 이 과정에서 P16과 Rb 사이에 피드백 루프가 존재하며, P16 표현은 Rb. [23][24]P16/Rb 경로에 의해 제어되며, 활성산소 종 유도를 위한 미생성 신호 캐스케이드와 협업하여 단백질 키나아제 C 델타를 활성화하여 되돌릴 수 없는 세포주기 구속으로 이어진다. 따라서 P16은 시작뿐만 아니라 세포 노쇠의 유지, 종양 억제에도 참여한다.[25][26] 한편, 일부 특정 종양은 P16의 높은 수준을 가지고 있으며, 종양유전 진행 제한에서의 기능은 Rb의 상실을 통해 비활성화되었다.[26][27]

임상 관련성

다양한 종양 유형에서 파생된 인간 암세포 라인에서 CDKN2A 유전자의 유전적 및 후생유전적 변화(예: 촉진자 하이퍼메틸화, 동질성 삭제 또는 돌연변이)의 높은 빈도가 관찰되었다. 따라서 CDKN2A의 변화에 대한 후생유전학적/유전학적 변조는 암의 예방 또는 치료를 위한 유망한 전략이 될 수 있다.

CDKN2A 유전자는 염색체 9p21 locus에 위치하는데, 이 유전자는 여러 가지 이유로 호기심을 자극하고 있다. 첫째, 이 지역은 암 유전학에서 피부암 흑색종 유전으로 이어지는 가장 흔한 삭제 지점 중 하나로 잘 알려져 있다.[12][28] 둘째, 게놈 와이드 연관 연구에서는 9p21 염색체와 관상동맥질환, 심근경색의[29] 유의미한 연관성은 물론, 아테롬성 동맥경화증의 진행에 대해서도 보고했다.[30]

나아가 CDKN2A 상태의 변화는 암의 종류에 따라 매우 가변적이다. 흑색종과 같은 피부 암 외에도, CDKN2A의 변화 Burkitt의 lymphoma,[32]머리 및 lymphoma,[31일]위와 같은 암 형태의 넓은 스펙트럼에, 목 편평 상피 세포 carcinoma,[33]구강 cancer,[34]췌장 adenocarcinoma,[35]에 중소 세포 폐 carcinoma,[36]식도 편평 상피 세포 carcinoma,[37]위 암이 설명되었다ncer,[38]대장 cancer,[39]epithe난소암과[40] 전립선암.[41]

가족성 흑색종

CDKN2A는 exon 1β, exon 1α, exon 2, exon 3의 4개 섹션으로 구성되어 있다. 이 엑손들은 p16과 p14ARF라는 이름의 두 개의 단백질을 만드는데 사용된다. exon 1α와 exon 2에 의해 생성된 단백질 p16은 유전적 흑색종의 종양 생성에 책임이 있다. 정상적으로 작동할 때 p16은 종양 생성 능력을 억제하기 위해 사이클린 의존 키나제 CDK4에 바인딩되지만 비활성화되면 억제가 더 이상 발생하지 않는다.[42] 단백질 p16에서 돌연변이가 발생하면 CDK4의 단백질 키나아제를 막아 종양억제기 유전자가 불활성화된다.[42] 그러므로 흑색종 발달을 시작하라.

흑색종은 인구의 적은 비율에서만 발생한다. 흑색종이 있는 사람들 중 10%만이 유전적으로 그것을 얻었다.[43] 이 병은 자가 우성 유전자다.[42] 만약 두 가족만이 흑색종을 가지고 있다면, 다음 세대의 누군가가 돌연변이 유전자를 얻을 가능성은 5%이다. 또한 과거 세대에 3명 이상이 흑색종을 앓았을 경우 한 가정에 유전성 흑색종이 생길 확률은 20~40%에 이른다. 유전 돌연변이 유전자 CDKN2A를 가지고 있는 사람들에게는 피부암을 얻는 것이 훨씬 더 쉽다.[43] 유전자를 가지고 있는 사람들은 유전자가 없는 사람들에 비해 흑색종에 걸릴 확률이 두 번째나 세 번째에 훨씬 높다.[44] 이 돌연변이의 영향을 받는 인구는 가족력이 높은 흑색종이나 비정형 두더지, 출생자마크가 많은 경우, 일반적으로 일차 흑색종/캔서들의 이력, 면역억제, 쉽게 타오르고 그을리지 않는 피부, 주근깨, 푸른 눈, 붉은 머리, 물집 등의 역사를 가지고 있다.[43] 이런 고위험 요인을 가진 사람들은 CDKN2A에 유전 돌연변이를 가지고 있을 가능성이 더 높다.[44] 유전자 돌연변이가 있는 사람에게는 그 심각성도 환경환경에 따라 달라진다. 유전자를 가지고 있는 사람들 중에서 표현형을 표현하고 실제로 흑색종이 발병한 사람들은 그 유전자를 가지고 있지만 실제로 흑색종이 발병한 적이 없는 사람들에 비해 더 많은 햇빛 노출과 가벼운 피부를 가지고 있다.[44] 이것은 이 유전자가 주변 환경과 함께 작용한다는 것을 암시한다. CDKN2A 돌연변이를 옮기는 두 사람을 선발해 유전적으로 피부암에 걸릴 확률은 같지만 한 명은 호주 출신이고 다른 한 명은 유럽 출신이라면 호주가 받을 확률은 91%에 비해 유럽이 암에 걸릴 확률은 58%에 이른다.[44] 왜냐하면 앞에서 언급된 요소들은 질병에 더 취약하고 또한 자외선 차단제의 양과 그들의 환경에서 자외선의 효능에 의존하고 있기 때문이다.[43]

임상마커

CDKN2A 유전자를 포함한 27개의 loci의 조합을 기반으로 한 다중 로커스 유전학적 위험 점수 연구는 사고 및 재발 관상동맥 질환 사건 모두에 대해 증가된 위험과 스타틴 치료의 임상적 유익성을 확인했다. 연구는 지역사회 코호트 연구(말모 다이어트 및 암 연구)와 1차 예방 코호트(JUPitter 및 ASCOT)와 2차 예방 코호트(CARE 및 PROPIT-TIMI 22)의 4개의 추가 무작위 제어 시험(Randomized controlled trial)을 기반으로 했다.[9]

노화

CDKN2A locus의 활성화는 영구적인 형태의 성장억제인 세포 노화종양 억제기 메커니즘을 촉진한다. 노령화와 함께 노년 세포가 축적되면서 CDKN2A의 발현이 기하급수적으로 증가하며, 현재까지 모든 포유류 종에서 노화가 시험되고 있으며, 생리적 연령의 바이오마커 역할을 한다는 주장이 제기되어 왔다.[45] 특히 최근 여러 셀 라인에 대한 다중 처리로 유도된 셀룰러 노쇠에 대한 조사는 CDKN2A가 노쇠 마커의 "핵심 서명"에 속한다고 식별하지 않는다.[46]

동물에서

약 200년 전에 버네즈 산개의 설립자에게 존재하는 CDKN2A 로쿠스의 변종은 그것을 조직세포성 육종에 걸리게 한다.[47]

참조

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