감마 델타 T 셀

Gamma delta T cell

감마 델타 T 세포(γδ T 세포)는 표면에 γδ T 세포 수용체(TCR)를 가진 T 세포이다.대부분의 T 세포는 α(알파)와 β(베타) TCR 사슬이라고 불리는 두 개의 당단백질 사슬로 구성된 TCR을 가진 αβ(알파 베타) T 세포이다.한편, γT세포는 1개의 γ(감마)사슬과 1개의 γ(델타)사슬로 이루어진 TCR을 가진다.이 T세포 그룹은 보통 αβ T세포보다 덜 흔하지만, 상피내 림프구(IELs)[1]로 알려진 림프구 집단 내에서 장 점막에서 가장 풍부하게 존재한다.

감마 델타 T세포를 활성화시키는 항원성 분자는 아직 거의 알려지지 않았다.단, 펩타이드 에피토프의 항원처리 및 주요 이력적합성복합체(MHC) 제시를 필요로 하지 않는다는 점에서 특이하지만 일부에서는 MHC급 Ib 분자를 인식한다.δ tT세포는 지질항원을 인식하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.이들은 불변의 성질이며 열충격단백질(HSP)과 같은 경보 신호에 의해 유발될 수 있다.

생쥐 피부 표피 구획 내에 γ-T세포 서브집단이 존재한다.원래 Ty-1+ 수상 표피 세포(Thy1+DEC)[2]로 지칭되는 이 세포들은 수상 표피 T 세포(DEC)로 더 일반적으로 알려져 있습니다.DETC는 태아 발달 중에 발생하며 불변하고 표준적인 V v3 V11 T세포 수용체를 발현한다(가먼 명명법 [3]사용).

선천적, 적응적 면역

감마 델타 T 세포의 반응을 유도하는 조건은 완전히 이해되지 않으며, '제1 방어선', '조절 세포' 또는 '태생적 반응과 적응적 [1]반응 사이의 브리지'라는 현재의 개념은 복잡한 행동의 측면만을 다룬다.실제로 감마 델타 T 세포는 흉선과 말초에서 다른 백혈구의 영향을 받아 발달하는 전체 림프구 시스템을 형성한다.성숙할 때, 그들은 기능적으로 구별되는 하위 집합으로 발전하며, 그들 자신의 규칙을 따르고 건강한 조직과 면역 세포, 병원균과 조직을 견뎌내는 감염, 그리고 그들에 대한 숙주의 반응에 무수한 직간접적인 영향을 미칩니다.

CD1d 제한 내추럴 킬러 T 세포와 같이 불변 TCR을 가진 다른 '비재래식' T 세포 서브셋과 마찬가지로, 감마 델타 T 세포는 다양한 외래 물질과 적응성 i에 대한 빠른 유익한 반응을 가능하게 하는 보다 진화적으로 원시적인 선천적 면역 시스템 사이의 경계에 그들을 배치하는 몇 가지 특성을 보인다.mmune 시스템, 여기서 B와 T 세포는 더 느리지만 매우 높은 항원 특이적 면역 반응을 조정하여 동일한 항원의 후속 도전에 대한 장기간 기억으로 이어진다.

감마 델타 T 세포는 TCR 유전자를 재배열하여 접합 다양성을 생성하고 기억 표현형을 개발할 수 있다는 점에서 적응 면역의 구성요소로 간주될 수 있다.그러나 다양한 서브셋은 특정 TCR이 패턴 인식 [5]수용체로서 기능할 수 있는 선천적[4] 면역의 일부로 간주될 수도 있다.예를 들어, 이 패러다임에 따르면, 많은 수의 (인간) Vv9/V22 T세포는 미생물에 의해 생성된 공통분자에 수시간 내에 반응하며, 고도로 제한된 상피내 V11 T세포는 위험의 센티넬을 가진 스트레스 상피세포에 반응한다.

최근 연구에 따르면 인간 V/9/V t2 T 세포는 호중구, 단구 및 수지상 세포와 같은 선천성 골수 계보 세포에 독점적인 기능인 식세포증도 가능하다. 이것은 감마 델타 T 세포의 생물학이 선천적 면역 반응과 적응적 면역 반응 모두에 걸쳐 있다는 추가적인 증거를 제공한다.

쥐열 발생

최근에는 δ17 T세포가 급성 감염에서만 IL-17을 생성할 수 있는 것으로 생각되었다.면역반응이 유도되지 않아도 δ17 T세포가 IL-17을 생성할 수 있다는 사실이 최근 밝혀졌다.이들 세포는 태아 흉선세포에서 생성될 가능성이 높으며 흉선에서 나올 때 폐, 복강, 진피, 혀 및 [7]자궁과 같은 비림프성 조직으로 진행됩니다.

지방조직(더미스)에 축적되는 δ17 T는 조절 T세포의 항상성뿐만 아니라 적응형 열생성을 제어하기 때문에 [8]체온 유지를 제어할 수 있다.노화 마우스를 모델로 사용하여 열중성 환경(안정 상태) 또는 냉간 노출 후에 작용하는 분자 및 세포 메커니즘이 최근에 확인되었다.

생쥐가 정상상태에 있을 때, δ17 T세포에 의해 생성된 IL-17은 IL-17 수용체를 발현하는 간질세포를 자극하여 생체내 IL-33 수용체 ST2를 발현하는 T레그세포에 분자링크를 제공하므로 ST2+Teg세포가 축적되어 이 유지로 이어진다.항상성을 고소하다이 최근의 발견은 왜 노화 동안 T reg cell의 수가 지속적으로 증가하는지에 대한 메커니즘을 설명한다.한편, 쥐를 추위에 노출시킨 후, TNF와 IL-17의 생성은 UCP1의존성 열원성 프로그램을 유도하기 위해 필요한 단백질 [9]UCP1을 분리하는 지방세포에 작용하는 것으로 나타났다.

자가면역

자가면역질환은 면역체계의 이상반응에서 비롯된다.이러한 질병 동안 자가항체 또는 자가반응성 T세포의 생산이 존재한다.자가면역질환에서 δT세포의 역할은 B세포가 소염성 사이토카인을 통해 자가항체를 생성하도록 돕는 것이다.IL-17A는 자가면역질환의 발생과 진행에 중요하다.주요 공급원은 Th17 CD4+αβ T 세포이지만, δT 세포 서브셋은 IL-17A 및 기타 케모카인의 생성에 기여하기 때문에 자가면역 병인과 조절에도 역할을 한다.그들은 또한 다른 선천적이고 적응적인 면역 세포들과 상호작용하고 그들의 기능을 조절합니다.② T세포는 발병 부위 및 단계에 따라 염증을 증가시키거나 억제한다.그것들은 말초에서 솟아올라 염증이 생긴 조직에 축적될 수 있다.이 T세포들은 TCR 배위자 없이 활성화 될 수 있다 – 그들은 자가면역질환에서 매우 빠르게 [10]염증을 유발할 수 있다.

T세포는 많은 자가면역질환과 임상적으로 관련이 있다.

특발성 장질환 IBD

δT세포는 점막 상피층에 존재하는 상피내림프구(IEL)의 주요 T세포 서브셋이다.그들은 IEL의 면역 억제 기능을 조절하고 내성을 발달시키는 역할을 한다.이른바 보호 T세포는 조직 수복과 세포 치유를 촉진합니다.병원체 및 기타 염증 자극은 수지상세포에 의한 레티노인산 생성을 유발하고, δT세포를 유도하여 IL-22를 생성한다.이 사이토카인은 항균 펩타이드의 세포 매개 생성과 조직 수복을 담당합니다.

한편 병원성 δT세포는 IL-17을 생성한다.이 사이토카인은 Th17 세포 분화를 유도하며, IL-12 및 IL-23의 수지상 세포 매개 생성은 Th1 세포에 대한 Th17 세포의 분화를 촉진하고, Th1 세포는 IFNδ. 매트릭스 금속단백질가수분해효소 및 염증 조직 손상에 존재하는 NO를 생성하며, 기저막을 분해하여 IBD의 [11]발달을 초래한다.

제1형 당뇨병 T1D

T1D는 인슐린을 생산하는 췌장의 β세포가 자가반응성 T세포에 의해 손상되는 자가면역질환이다.췌장에는 선천적 면역세포와 적응적 면역세포가 모두 침투하고 있다.쥐를 대상으로 한 연구 결과, δT세포가 T1D 병인에 관여하는 것으로 나타났다.그들은 섬에 침투하고 심지어 T1D를 [12]유도하기 위해 αβ T 세포와 협력할 수도 있다.

류마티스 관절염 RA

RA는 활액과 관절에 염증이 생겨 발생하는 자가반응성 T세포가 축적돼 생기는 만성 자가면역질환이다.RA 환자는 IL-17을 생성하는 δT세포 수가 더 많다.호중구, 대식세포 및 섬유아세포에 의해 염증성 사이토카인이 생성되고 골아세포에 의해 LANKL이 생성된다(LANKL은 전구체를 골아세포로 변환시킨다).RAKL과 함께 염증성 사이토카인에 의해 유도되는 매트릭스 금속단백질가수분해효소 및 카테핀은 뼈와 연골의 침식을 유발하여 RA [11]발달을 일으킨다.

다발성 경화증 MS

이 자가면역질환의 발병에는 T세포가 관여한다.그들은 축삭의 미엘린화에 관여하는 세포인 올리고덴드로사이트에 대해 세포독성이 있다.뇌와 뇌척수액 중 δT세포의 수가 증가하여 CNS의 탈수영역에 축적되어 플라크가 형성된다.마우스 모델에서 δT세포의 서로 다른 서브셋이 식별되었다.IL-17이 가장 많았으며 IL-17은 Th17세포와 Th17반응을 [10]유도했다.

건선

건선은 Th1, Th17과 함께 δT세포가 질병발달에 필수적인 역할을 하는 자가면역질환의 하나이다.IL-23에 반응하여 지방 감마 T세포는 IL-17을 생성하며, 이 인터류킨은 [13]건선의 발달과 진행을 촉진한다.또한 건선 환자의 V99V22 T세포가 이 [14]질환의 발생에 관여하는 것으로 입증되었다.건선 환자의 피부 병변에서는 V99V22 T세포 수가 증가하지만 혈액에서는 감소한다.이 연구결과는 건선의 혈액에서 피부 구획으로 Vv9V t2 T세포의 재배포를 나타낸다.건선의 심각도는 순환 중 99V22 T세포의 낮은 수치와 관련되므로 항건선치료에 성공하면 말초 V99V22 T세포의 증가로 이어진다.주요 결과는 혈액과 피부 병변에서 이러한 세포의 측정이 건선 진행을 추적하기 위한 지표로 사용될 수 있다는 것이다.

암

비MHC 제한적 항원 인식과 γγT세포의 높은 사이토카인 분비는 이들 세포가 암 면역 [15]치료에 효과적일 수 있음을 시사한다.수많은 암(신장 암, leukemia,[15]폐 암)에 재판이고 안전한 참아 내야 하지만 반면에 일부 연구는γδ T세포는 예를 들어 IL-17의 또는 그들의 능력 increa에 혈관 신생과 세포 growth[17]을 촉진한다 종양 미세 환경에서 생산을 통해 암 development[16]을 일으키는 보고를 보여 주었다.땅이 숫자골수유래억제세포의 [18]분비물입니다.따라서 δT세포에 의한 면역요법의 효과는 제한적이다.

δ t T세포는 이펙터와 조절세포로 나눌 수 있다.

이펙터 기능

단구 및 대식세포에 의해 생성된 케모카인에 대한 반응으로 종양에 침투한 후 δT세포는 종양세포의 스트레스 유도 분자와 상호작용하여 세포독성 분자, 염증성 사이토카인을 분비하고 적응성 면역세포를 [19]활성화한다.또한 항체 의존성 세포독성(ADCC)에 의해 종양세포를 용해시킬 수 있다(종양세포에 축적된 IgG의 결합 Fc 영역을 통해).γγT세포는 IFN-γ와 IL-17을 분비하여 MHC-I의 발현을 높이고 세포독성 T림프구의 양성 조절 및 항종양 반응 유도를 유도한다.또한 T셀은 DC와 상호작용하여 Th1 응답을 발생시킨다.

규제 기능

δ T세포는 APC와 δ T세포 간의 전사인자(FoxP3, Helios) 및 CD86-CTLA-4 상호작용의 TME 발현에 조절 및 억제 역할을 한다.또한 IL-4, IL-10 및 TGF-β를 통해 이펙터 면역 세포(DC, NK, iNKT, CD8+ T 세포)를 손상시킨다.또, δT세포에 의해 분비되는 IL-17은 종양을 일으키는 역할(혈관신생 증강, 대식세포의 모집, 호중구의 팽창과 분극, CD8+T세포의 [20]억제)을 가진다.

다른 종의 유전자 패밀리

실험용 쥐(근육)

마우스 V† 체인

이 표는 마우스 V chains 사슬의 명명법을 요약하고 이러한 사슬을 식별하기 위해 자주 사용되는 모노클로널 항체를 나타낸다.이 시스템은 변형 C57BL/6에서 가장 잘 설명되었으며 다른 변형에는 잘 적용되지 않을 수 있습니다.두 가지 명명법 체계(Heilig; Garman)가 사용되고 있으며, 많은 작가들은 어떤 체계를 사용하는지 표시하지 않는다.예를 들어 IMGT(International Immunogenetics Information System)는 헤이리그 표기법을 사용하지만 웹사이트에는 [citation needed]이 사실을 표시하지 않는다.이 표는 가변사슬 V gene 유전자 세그먼트와 대응하는 V protein 단백질 사슬을 검출하는 모노클로널 항체를 참조한다.Adrian Hayday가 제안한 명명법은 널리 [citation needed]사용되지 않아 문헌에 상당한 혼란을 남긴다.Hayday 명명법의 한 가지 장점과 단점은 B6 게놈의 유전자 순서를 기반으로 한다는 것이지만, 이것은 다른 변종에는 적용되지 않을 수 있다.

헤이리그와 토네가와스
시스템[21] 		가만계
[22] 		"헤이데이의 시스템[23]" 항체 평.
V55 V33 GV1S1 536; V†5(Heilig) 전용 17D1+V11 클로노타이프 스킨, J11C11
V66 V44 GV2S1 17D1, GL3 항체로 전처리 시 V pret6V11 검출 가능 생식 점막J11C11
V44 V22 GV3S1 UC310A6 폐;J11C11
V77 V55 GV4S1 F2.67 페레이라 장내 IEL의 가장 일반적인 형태
인간과 직교하는 V11
J11C11
V11 V† 1.1 GV5S1 2.11 페레이라 1995 말초 림프 조직J44C44
V22 V†1.2 GV5S2 J11C11
V33 V†1.3 GV5S3 J33-pseudoC33
C57BL/6 게놈용 마우스 Vgamma 궤적. 축척에 따라 그려집니다.13번 염색체: 1.927~1.440Mbp 헤이리그 표기

인간의 형태

인간 V22+ T세포

V99/V22 T세포는 인간과 영장류에게 고유하며 말초혈액에서 백혈구 집단의 작고 관례적이지 않은 구성 요소(0.5-5%)를 나타내지만, 많은 급성 감염에서 급격히 확장되고 다른 모든 림프구를 초과할 수 있기 때문에 병원균에 침입함으로써 '위험'을 감지하는 데 초기이자 필수적인 역할을 하는 것으로 가정된다.예를 들어 결핵, 살모넬라증, 에를리치증, 브루셀라증, 툴라레미아, 리스테리아증, 톡소플라스마증, 말라리아에서 며칠 안에 발견됩니다.

주목할 점은 모든 V v9/V22 T세포는 이소펜테닐피로인산염(IPP)[24] 생합성 비메발론산 경로의 자연 중간체인 동일한 소미생물 화합물(E)-4-히드록시-3-메틸-부트-2-에닐피로인산염(HMB-PP)을 인식한다.HMB-PP는 결핵균과 말라리아 기생충을 포함한 대부분의 병원성 세균에서 필수적인 대사물이지만 인체 숙주에는 없다.스트렙토코커스, 포도상구균, 보렐리아와 같이 비메발론산 경로가 결여되어 고전적인 메발론산 경로를 통해 IPP를 합성하는 박테리아 종은 HMB-PP를 생성할 수 없으며 V99/V22 T 세포를 특이적으로 활성화하지 않는다.

IPP 자체는 구조적으로 HMB-PP와 밀접하게 관련되어 있으며 모든 살아있는 세포(인간 세포 포함)에 보편적으로 존재하지만, 시험관내 효력은 10,000배 감소한다. IPP가 스트레스 또는 변형 세포의 생리학적 '위험' 신호를 나타내는지 여부는 여전히 불명확하다.IPP에 필적하는 약리학적 관심사 및 생체활성을 가진 것은 골다공증 및 뼈 전이 치료에 널리 사용되는 조레드로네이트(Zometa) 또는 파미드로네이트(Aredronate)와 같은 합성아미노비스포스포네이트(Vdia9/V22 T세포 수용체 작용제)이다.그러나 증가하는 증거는 이러한 아미노비스포스포네이트 '항염'이 Vγ9/V22 T 세포에 의해 직접 인식되지 않으며, 실제로 메발론산염 생합성 경로에 대한 영향을 통해 간접 작용하여 IPP의 [25]축적을 초래한다는 것을 시사한다.마지막으로 특정 알킬화 아민은 체외에서 Vv9/V22 T세포를 활성화하는 것이 설명되었지만, 이는 HMB-PP의 10~10배68 낮은 밀리몰 농도로만 이루어지며, 이에 따라 이들의 생리학적 관련성에 의문이 제기되고 있다.

이들 비펩타이드 항원이 V99/V22 TCR에 직접 결합하는지 또는 제시 요소가 존재하는지 여부는 아직 명확하지 않다.종 고유의 세포-세포 접촉에 대한 필요성에 대한 증거가 있다.단, 새로운 제시 원소의 존재를 시사하는 δδT세포 활성화에는 MHC클래스 I, II, CD1과 같은 알려진 항원 제시 분자는 필요하지 않다.V99/V22 TCR에 의한 비펩타이드 항원의 직접 인식에 대한 강력한 지원은 트랜스펙트된 V99/V22 TCR이 지금까지 반응하지 않은 세포에 대한 응답성을 제공할 수 있다는 것을 증명한 연구로부터 비롯되었으며, 나아가 more t TCR 블록 인식에 대한 항체도 제공되었다.따라서 비펩티드 항원에 대한 반응에 기능성 Vγ9/V22 TCR의 존재는 필수적이지만, HMB-PP와 IPP와 같은 밀접하게 관련된 분자 간의 생체활성 차이에 대한 근거는 기존의 에피토프 제시/인식 모델로는 설명할 수 없다.

이러한 V99V22 T 세포는 또한 전문 항원 제시 세포(APC)처럼 행동할 수 있다.사람의 V99V22 T세포는 염증성 케모카인에 대한 다중 수용체(CXCR3, CCR1, CCR2, CCR5)를 포함한 특정 염증 이동 프로그램을 특징으로 하는 것으로 보인다.즉, IPP 또는 HMB-PP에 의한 자극은 림프조직, 특히 림프절의 T세포 영역으로 이동을 유도한다.따라서 포스포안티겐에 의한 V99V22 T세포의 자극은 MHC I 및 II 분자, 공동 자극 분자(CD80, CD86) 및 접착 수용체(CD11a, CD18, CD54)와 같은 APC와 관련된 여러 마커를 발현시킨다.이렇게 활성화된 Vv9V t2 T세포는 APC(δδT-APC)처럼 작용하여 αβ T세포에 항원을 나타낸다.이로 인해 순진한 CD4+ 및 CD8+αβ T 세포가 이펙터 세포로 전환된다.γγ T-APC에 의해 유도된 분화는 대부분의 경우 T 도우미 세포 반응을 유도하였으며, 대부분의 경우 IFN-α와 TNF-α의 후속 생성으로 소염증 Th1 반응을 유도하였다.단, 낮은 δT-APC: CD4+ 비율의 경우 일부 순진한 αβ T세포를 Th2(IL-4) 또는 Th0(IL-4+IFN-γ) 세포로 분화시킨다.인간 V99V22 T세포는 또한 CD8+ 세포독성 T세포 유도용 MHCI 경로로의 외인성 항원의 흡수를 기술하는 과정인 우수한 항원 교차 제시 활성을 가진 세포이다.따라서 활성화된 세포독성 T세포는 감염된 세포나 종양세포를 효과적으로 죽일 수 있다.이 사실은 암이나 전염병의 [26]면역치료에 사용될 수 있다.

인간 비 V22+ T세포

V11 및 V33 TCR의 광범위한 구조적 다양성과 MHC, MHC 유사 또는 비 MHC 분자에 대해 반응하는 V11+ 클론의 존재는 비 V22 세포에 의한 매우 다양하고 이질적인 항원 세트의 인식을 시사하지만, 비 V22 TCR과 이러한 항원들 사이의 인지 상호작용은 없다.또한 MHC Class-I-Chain 관련 유전자 A(MICA)는+ V t1 T 세포에서 인식되는 중요한 종양 항원으로 제안되었다.그러나 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해 추정된 MICA-V11 TCR 상호작용의 매우 낮은 친화력은 V11+ TCRs에 의한 MICA 또는 MHC Class-I-chain 관련 유전자 B(MICB) 인식의 기능적 관련성에 대해 의문을 제기한다.

비 Vδ2 γ T세포는 Borrelia burgdorferi 및 바이러스(HIV, 사이토메갈로바이러스)와 마찬가지로 세포내 세균(마이코박테리아 및 리스테리아)을 포함한 다양한 감염 컨텍스트에서 확장된다.대부분의 경우, Vd1 확장을 촉발하는 자극은 병원균에서 유래하는 것이 아니라 감염에 대해 상향 조절된 내인성 유전자 생성물에 해당된다.상기 감염 상황에서 확장된 비 V22 T세포에 의해 인식되는 항원은 특징지어지지 않았지만, V11+ T세포 반응이 기존의 고전적 또는 비 고전적 MHC 분자에 대해 유도되는 모노클로널 항체에 의해 차단되지 않는다는 사실은 새로운 종류의 보존 스트레스 유발 항원의 인식을 시사한다.영유아의 1차 사이토메갈로바이러스 감염에 대한 최근 연구에서 전형적인 NK세포 관련 마커인 NKG2C와 CD57을[27] 발현하는 V11 T세포가 증가하였다.

최근 연구는 NKP46인 천연 세포독성 수용체(NCR)의 높은 수치를 발현하는 내장 상주 V11 IELs(상피내 림프구)의 특정 서브셋을 확인했다.이들 수용체는 거의 전적으로 NK세포에 의해 발현되며, 그 활성화를 촉발하는 중심적인 역할을 하지만, δT세포는 이러한 [28]수용체를 발현할 수 있다고 기술되어 있다.이러한 세포는 NKP46+/V11 IELs로 명명됩니다.

이 연구의 주요 결과는 진행 상황을 추적하기 위해 대장암(CRC)에서 예후 마커를 사용할 수 있는 이 세포의 임상적 관련성이다.종양 덩어리를 둘러싼 건강한 장 조직에서 NKP46+/Vv1 IEL의 빈도가 낮으면 높은 종양 진행 및 전이와 관련이 있다.이 서브셋은 전이를 제어할 수 있으므로 이 모집단의 수준이 높을수록 종양이 진행되어 다른 [29]조직으로 증식할 확률이 낮아진다.

「 」를 참조해 주세요.

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