안티미노코르티코이드
Antimineralocorticoid| 안티미노코르티코이드 | |
|---|---|
| 마약류 | |
 가장 널리 사용되는 안티미노코르티코이드인 스피로놀락톤. | |
| 클래스 식별자 | |
| 동의어 | 알도스테론 길항제; 미네랄로코르티코이드 길항제 |
| 사용하다 | 이뇨작용, 만성 심부전, 고혈압, 고알도스테론증, 콘증후군 |
| 생물학적 표적 | 미네랄코르티코이드수용체 |
| 케미컬 클래스 | 스테로이드, 비스테로이드 |
| 위키다타에서 | |
미네랄로코르티코이드 수용체 길항제(MCDRA)[1] 또는 알도스테론 길항제라고도 알려진 안티메르노코르티코이드(antimalocorticoid)는 미네랄로코르티코이드 수용체에서 알도스테론의 작용을 반감시키는 이뇨제다. 이 약물군은 만성 심부전 관리를 위해 다른 약물과 결합하여 보조요법으로 자주 사용된다. 초대 회원인 스피로놀락톤은 하이퍼알도스테론(콘 증후군 포함)과 여성 히르수티즘(추가 항안드로겐 작용으로 인한 것)의 관리에도 쓰인다. 스피로놀락톤을 포함한 대부분의 안티미노코르티코이드들은 스테로이드성 스피롤락톤이다. 파인레논은 비스테로이드성 항민항균형이다.
의학적 용법
미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 주로 신장에 작용하는 이뇨제다. 그들은 나트륨 재흡수를 감소시켜 신장에 의한 물 배설을 증가시킨다.[2] 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제들은 물 배설을 조절함으로써 혈압을 낮추고 심장 주위의 액체를 감소시켜 일부 심혈관 질환에서 매우 유익할 수 있다.[3] 미네랄코르티코이드 수용체 길항제들은 심혈관계의 많은 임상조건에 사용되어 왔다. 그것은 1차 알도스테론증, 1차적이고 저항적인 고혈압, 심부전, 만성 신장질환과 같은 질병에 이로운 것으로 입증되었다.[2] 그것들은 종종 ACE 억제제나 베타 차단제와 같은 다른 약과 함께 사용된다.[4]
역효과
배뇨증가는 특히 치료 개시 후 초기 단계에서 일반적으로 보고되는 부작용이다. 이는 대부분 일시적인 것이며 지속적인 치료로 감소하는 경향이 있다. 제염성 항균제의 일반적인 부작용으로는 메스꺼움과 구토, 위경련, 설사 등이 있다.[4] 임상적으로 유의미한 고칼륨혈증이 가능하며 혈청 칼륨 모니터링을 정기적으로 보장한다. 고칼륨혈증의 병태생리학은 항미생물학적 약물이 칼륨(K) 배설을 감소시킨다는 것이다.
작용기전
알도스테론은 부신에서 합성되는 미네랄코르티코이드다.[5] 알도스테론이 부신에서 분비되면 신관세포의 미네랄로코르티코이드 수용체에 결합해 콤플렉스를 형성한다.[6] 이 콤플렉스는 핵에서 특정 DNA 부분의 전사를 강화하여 근측막에서 Na+/K+ ATPase 펌프와 신장관세포의 아피질 막에 위치한 Na+ 채널 ENAC라는 두 개의 단백질 전달체가 형성된다.[6] 이러한 단백질 전달체는 원위관 및 신장의 채취 도관에 나트륨 재흡수와 칼륨 배설을 증가시킨다. 이것은 신체가 정상적인 부피와 전해질 균형을 유지하도록 도와서 혈압을 높인다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제들은 미네랄코르티코이드 수용체 억제 알도스테론에 결합하여 알도스테론 효과를 감소시킨다. 이렇게 되면 혈청 내 칼륨 수치가 높아지고 나트륨 배설이 증가해 체액이 감소하고 혈압이 낮아진다.[5]
미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 목록
| 안티미노코르티코이드 | 구조 | 공식 | 사용하다 | 브랜드명 |
|---|---|---|---|---|
| 스피로놀락톤 | 조선민주주의인민공화국24324 | 심부전, 고혈압, 신혈증후군, 아스카이트, 항안드로겐성 | 알닥톤, 스피릭스, 스피론 | |
| 에플레논 | C24H30O6 | 고혈압, 심부전, 중추신경망막병증 | 인스라 | |
| 캔레논 | C22H28O3 | 이뇨제 | 콘타렌, 루비온, 파누란, 스피롤레탄 | |
| 파인레논 | C21H22N4O3 | 칼륨-스파잉 이뇨제. | ||
| 멕시레논 | C24H32O5 |
약동학
스피로놀락톤과 에플레논의 약동적 성질을 비교해 보면 두 약물이 서로 다른 것이 분명하다. 스피로놀락톤은 eplerenone(t1/2 = 1.3~1.4시간)보다 반감기가 짧다. 에플레논은 간에서 활동하지 않는 대사물에 대한 빠른 신진대사를 거친다(t1/2 = 4-6시간). 그러나 스피로놀락톤은 활성대사물 3개에 대사되어 활동시간이 길다(13.8~16.5시간). 스피로놀락톤은 반감기가 길고 신장을 통해 47-51% 배설된다. 따라서 만성 콩팥병을 앓고 있는 환자들은 약을 복용할 때 세심한 감시가 필요하다. 스피로놀락톤도 대변(35~41%)을 통해 제거된다. 에플레논의 배설은 신장을 통해 67%, 대변을 통해 32%가 배출된다. 배설에 대한 정보는 신장 및/또는 간 기능 장애를 가진 환자에 대한 적절한 선량을 결정할 때 중요한 역할을 한다. 신장기능장애 환자의 경우 신장을 통해 약물을 제거하지 못하면 체내에 축적돼 혈중 칼륨 농도가 높을 수 있기 때문에 복용량을 조절하는 것이 매우 중요하다.[5]
구조-활동 관계
스피로놀락톤과 에플레논은 경쟁적으로 알도스테론이 미네랄코르티코이드 수용체에 결합하는 것을 막고 나트륨과 염화 이온의 재흡수를 방해한다. 미네랄로코르티코이드 길항제들의 활동은 C-17 포지션에 y-락톤 반지가 존재하느냐에 따라 달라진다. C-7 위치는 그곳의 대체물이 알도스테론과 같은 C-7 대체 작용제들의 상호작용을 강직하게 방해하기 때문에 활동에도 중요하다.[7]
에플레논은 부작용이 줄어든 스피로놀락톤 아날로그로 개발된 신약이다. eplerenone은 y-lactone 링과 C-7의 대체물 외에 9α,11α-epoxy 그룹을 가지고 있다. 이 그룹은 eplerenone이 스피로놀락톤보다 미네랄로코르티코이드 수용체에 대한 친화력이 20~40배 낮은 이유로 여겨진다.[7]
이 화합물에 대해 다른 지방질 및 극성 프로파일을 생성하는 파인레논의 비스테로이드성 특성에도 불구하고, 미네랄로코르티코르티코이드 수용체에 대한 파인레논의 친화력은 스피로놀락톤과 동일하며, 에플레논의 500배에 해당하며, 대부분의 안티메랄로코르코르티코이드의 스테로이드 핵심 성분이 광부에게 필수적이지 않음을 암시한다.알로코르티코이드 수용체 [8]친화력
역사
1950년대에 일어난 최초의 알도스테론 길항원 식별의 주요 목표는 알도스테론 활동 억제제를 확인하는 것이었다. 당시 알도스테론의 주된 용도는 신나트륨의 조절과 칼륨의 배설으로 인식되었다.[8]
헝가리계 캐나다인 내분비학자인 한스 셀리는 알도스테론 대항제가 쥐에 미치는 영향을 연구한 결과 최초의 알도스테론 대항제 중 하나인 스피로놀락톤의 사용이 알도스테론에 의한 심장 괴사로부터 그들을 보호한다는 사실을 밝혀냈다. 같은 해인 1959년에 스피로놀락톤은 칼륨-스파잉 이뇨제로 출시되었다. 수년 후 알도스테론 길항제들이 특정 수용체 단백질을 억제한다는 사실이 명백해졌다. 이 단백질은 알도스테론뿐만 아니라 인간의 코르티솔, 생쥐와 쥐의 코르티코스테론에도 친화력이 높다. 이 때문에 알도스테론 길항제들은 광물코르티코이드 수용체 길항제라고 불렸다.[8]
광물코르티코이드 수용체 길항제 연구 개발에 관한 한 제약업계에 크게 세 가지 물결이 일었다. 첫 번째 물결은 Searle Laboratories 내에서 일어났다. 이 회사는 알도스테론 정화 직후 스테로이드 기반의 스피로놀락톤을 최초의 항미네랄로코르티코이드로 확인했다. 두 번째 물결은 훨씬 더 구체적인 스테로이드 반미네랄코르티코이드 발견에 관한 것이었다. 주요 활동 기업은 Searle, Civa-Geigy, Roussel Uclaf, Schering AG이었다.[8]
셀리가 일한 지 약 50년 후, 몇몇 제약회사들은 약물 발견 프로그램을 시작했다. 그들의 목표는 약역학과 약동학을 잘 정의한 상태에서 효과적이고 안전한 약물로 사용할 수 있는 새로운 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제들을 발견하는 것이었다. 그들의 목표는 이 후보자들을 광범위한 질병에 이용하는 것이었다. 이것은 본질적으로 제3의 물결이었다. 최초의 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제들은 모두 체내 실험으로 발견되고 확인되었으며, 반면 새로운 비스테로이드성 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제들의 식별은 다양한 제약회사에서 수백만 개의 화학성분들에 대한 고투과 선별으로 이루어졌다.[8]
예
임상 용도로 사용되는 이 세분류의 구성원은 다음을 포함한다.
- 널리 사용됨
- 일반적이지 않은 사용(현재까지)
- 캔레논과 칼륨 - 매우 제한적인 사용
- Finerenone — 비스테로이드적이고 에플레논 또는 스피로놀락톤보다 더 강력하고 선택적임
어떤 약들은 또한 그들의 주요 작용 메커니즘에 부수적인 항생물학적 효과를 가지고 있다. 예로는 프로게스테론, 드로스피레논, 게슈타인, 베니디핀 등이 있다.[9]
참고 항목
참조
- ^ MCDRA의 MRA가 미네랄코르티코르티코이드 수용체 길항제형 약물에 MRA를 사용하는 것과 비교하여 널리 알려진 특정 MRI의 MRA를 구별하기 위해 2017년 2월 MCDRA의 Naval Medical Center San Diego Archived 2018-07-13에서 개발된 Krause/King-Lewis 약어가 개발되었다.ich는 심장학과 신피질학 단어에서 의학적 약자로만 사용된다.
- ^ a b Clark III, Donald; Guichard; Calhoun; Ahmed (June 2013). "Aldosterone receptor antagonists: current perspectives and therapies". Vascular Health and Risk Management. 9: 321–331. doi:10.2147/VHRM.S33759. PMC 3699348. PMID 23836977.
- ^ "List of Aldosterone receptor antagonists - Drugs.com". Drugs.com. Retrieved 27 September 2018.
- ^ a b Maron, Bradley A.; Leopold, Jane A. (23 February 2010). "Aldosterone Receptor Antagonists". Circulation. 121 (7): 934–939. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.895235. PMC 2828634. PMID 20177008.
- ^ a b c Nappi, Jean; Sieg (June 2011). "Aldosterone and aldosterone receptor antagonists in patients with chronic heart failure". Vascular Health and Risk Management. 7: 353–363. doi:10.2147/VHRM.S13779. PMC 3119593. PMID 21731887.
- ^ a b Furman, Brian L. (1 January 2017). "Mineralocorticoid Antagonists ☆". Mineralocorticoid Antagonists. doi:10.1016/B978-0-12-801238-3.98012-7. ISBN 9780128012383. Retrieved 27 September 2018.
- ^ a b Lemke, Thomas L.; Williams, David A.; Roche, Victoria F.; Zito, S. William. Foye's Principals of Medicinal Chemistry. Wolters Kluwer - Lippincott Williams and Wilkins.
- ^ a b c d e Kolkhof, Peter; Bärfacker, Lars (July 2017). "30 YEARS OF THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR: Mineralocorticoid receptor antagonists: 60 years of research and development". Journal of Endocrinology. 234 (1): T125–T140. doi:10.1530/JOE-16-0600. PMC 5488394. PMID 28634268.
- ^ Kosaka H, Hirayama K, Yoda N, Sasaki K, Kitayama T, Kusaka H, Matsubara M (2010). "The L-, N-, and T-type triple calcium channel blocker benidipine acts as an antagonist of mineralocorticoid receptor, a member of nuclear receptor family". Eur. J. Pharmacol. 635 (1–3): 49–55. doi:10.1016/j.ejphar.2010.03.018. PMID 20307534.
외부 링크
- 알도스테론+미국 국립 의학도서관(MesH)의 적대자
- MeSH 에이전트 목록 82000451
