메톨라존
Metolazone | |
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| 임상자료 | |
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| 상명 | 자록솔린 |
| AHFS/Drugs.com | 모노그래프 |
| 메드라인플러스 | a682345 |
| 임신 범주 |
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| 경로: 행정 | 입으로 |
| ATC 코드 | |
| 법적현황 | |
| 법적현황 |
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| 약동학 데이터 | |
| 생체이용가능성 | ~65% |
| 신진대사 | 신장(신장) |
| 제거 반감기 | 14시간 |
| 배설 | 주로 오줌을 누다. |
| 식별자 | |
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| CAS 번호 | |
| 펍켐 CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| 드러그뱅크 | |
| 켐스파이더 | |
| 유니 | |
| 케그 | |
| 체비 | |
| 켐벨 | |
| CompTox 대시보드 (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.037.748 |
| 화학 및 물리적 데이터 | |
| 공식 | C16H16CLN3O3S |
| 어금질량 | 365.83 g·165−1 |
| 3D 모델(JSmol) | |
| 녹는점 | 260°C(500°F) |
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  (이게 뭐야?) (iii) | |
메톨라존(Metolazone)은 티아자이드와 같은 이뇨제로서 Zytanix, Metoz, Zaroxolyn, Mykrox라는 브랜드명으로 판매되고 있다.그것은 주로 울혈성 심부전과 고혈압을 치료하는데 사용된다.메톨라존은 신장에 의해 혈류로 재흡수되는 물의 양을 간접적으로 감소시켜 혈액량이 감소하고 소변량이 증가한다.이것은 혈압을 낮추고 심부전 시 과다한 체액이 축적되는 것을 방지한다.메톨라존은 푸로즈미드나 부메타니드 같은 루프 이뇨제와 함께 사용되기도 하지만, 이러한 매우 효과적인 조합은 탈수증과 전해질 이상을 초래할 수 있다.
1966년에 특허를 받았고 1974년에 의료용으로 승인되었다.[1]
의학적 용법
메톨라존의 주요 용도 중 하나는 울혈성 심부전(CHF)과 관련된 부종(유체 유지)을 치료하는 것이다.가벼운 심부전에서는 메톨라존이나 다른 이뇨제를 단독으로 사용하거나, 중간 또는 심각한 심부전을 위해 다른 이뇨제와 결합하여 사용할 수 있다.메톨라존을 사용하면 유체 축적 방지 외에도 필요한 나트륨 제한량을 완화할 수 있다.티아자이드 이뇨제는 대부분 신장 기능 저하로 효과가 떨어지지만, 글로머 여과율(GFR)이 30~40mL/min(모더레이트 만성 신장질환) 이하인 경우에도 메톨라존은 활성 상태를 유지한다.[citation needed]이것은 신장과 심부전이 종종 공존하고 유체 유지에 기여하기 때문에 다른 티아자이드 이뇨제에 비해 상당한 이점을 준다.[2]
메톨라존은 만성 콩팥병이나 신장증후군 같은 신장병에도 사용될 수 있다.만성 콩팥병은 과다한 유체 보유를 유발하여 종종 식이요법 조정과 이뇨제로 치료된다.[2]메톨라존은 울혈성 심부전, 만성 신장병, 신증후군에서 이뇨 저항성을 치료하기 위해 다른 이뇨제(일반적으로 루프 이뇨제)와 결합될 수 있다.[3]메톨라존과 루프 이뇨제는 어느 한 에이전트만 사용하는 것에 비해 이뇨작용을 상승시킬 것이다.이 조합을 이용하여 네프론의 서로 다른 두 부분에서 이뇨작용이 발생할 것이다. 즉, 루프 이뇨작용이 헨리의 루프에서 작용하고 메톨라존은 원위성 난관 튜불에서 작용한다.메톨라존은 루프 이뇨제 외에 자주 처방된다.메톨라존은 간경변으로 인한 부종에도 사용될 수 있다.
메톨라존의 또 다른 주요 용도는 고혈압(고혈압)을 치료하는 데 있다.티아자이드 이뇨제는 보통 메톨라존은 아니지만, 가벼운 고혈압에 대한 일선 치료제로 단독으로 사용하는 경우가 매우 많다.그것들은 또한 치료가 어렵거나 더 심한 고혈압을 위해 다른 약들과 함께 사용된다.'고혈압 예방·검출·평가·치료에 관한 전국공동위원회 제7차 보고서'(JNC7)는 고혈압 치료의 초기 약물로 티아자이드 이뇨제를 추천한다.염산염은 위에서 언급한 바와 같이 중간 정도의 만성 신장질환 환자에게는 쓰이지만 메톨라존보다 공부도 더 잘 되고 가격도 저렴하기 때문에(약 4배) 단연 가장 많이 사용된다.[4]
독성
티아자이드 이뇨제는 신장 내 전해질과 물의 이동에 영향을 미치기 때문에 물의 균형과 전해질 수치의 이상을 책임질 수 있다.너무 많은 액체를 제거하면 부피가 고갈되고 저혈압이 발생할 수 있다.저나트륨(저나트륨), 저칼륨(저칼륨), 저염소(저염화칼륨), 저혈당(저염화칼륨), 저혈당(저염화마그네슘), 고칼슘(저칼슘), 고칼슘(고칼슘), 고뇨혈증(고뇨산) 등 다양한 전해질 이상 현상이 나타날 수 있다.이것은 어지럼증, 두통, 심장 부정맥을 유발할 수 있다.[4]심각한 부작용은 드물지만 재생불량성빈혈, 췌장염, 아그레놀로시증, 혈관부종 등이 있다.메톨라존은 다른 티아자이드 이뇨제와 마찬가지로 특히 통풍 치료에 사용되는 약물과 상호작용을 함으로써 잠재 당뇨병의 가면을 벗겨내거나 통풍을 악화시킬 수 있다.또한 메톨라존을 포함한 티아자이드 이뇨제는 설포나미드인데, 설포나미드에 과민성을 가진 것("설파 알레르기")도 메톨라존에 알레르기가 있을 수 있다.[4]
작용기전
메톨라존을 포함한 모든 티아자이드 이뇨제의 주요 대상은 신장에 있는 네프론의 일부인 원위성 경련된 관으로, 이 관들이 나트륨-염소성 심포자를 억제한다.
신장에서 혈액은 네프론 관의 루멘, 즉 열린 공간으로 여과된다. Whatever remains in the tubule will travel to the bladder as urine and eventually be excreted.관을 이루는 세포는 내부의 액체를 변형시켜 어떤 물질을 흡수하고 다른 물질을 배설한다.세포의 한쪽(비양측)은 루멘을 향하며, 반대쪽(근측측측)은 혈관 근처의 중간 공간을 향한다.다른 면은 이웃 세포와 굳게 연결되어 있다.
원위경련관내 튜불레이셀은 다른 지역과 마찬가지로 ATP 동력 나트륨-칼륨 항정신병자(Na+/K-ATPase+)를 보유하고 있는데, ATP로부터 에너지를 받아 기저측면(토우드 혈관)에서 3개의 나트륨 이온을 전달하면서 동시에 2개의 칼륨 이온을 안으로 전달한다.원위경련형 관모세포는 또한 비결정측에는 나트륨-염화물 시모포터를 가지고 있는데, 이것은 수동적으로 1개의 나트륨 이온과 1개의 염화 이온이 (소변이 형성되는 곳) 루멘에서 세포 내부로 함께 확산되도록 한다.ATPase에 의해 세포에서 나트륨이 퍼지면서 세포내 농도가 떨어지고, 대체물로 튜불루멘에서 추가 나트륨이 확산되기 시작한다.그 심포터는 염화물도 운반할 것을 요구한다.물은 동위원소를 유지하기 위해 수동적으로 따라온다; 과도한 염화물과 칼륨은 수동적으로 기저측 채널을 통해 세포가 간 공간으로 퍼지고, 물은 그것과 동반된다.물과 염화물은 물론 ATPase가 뿜어내는 나트륨도 혈류로 흡수될 것이다.
메톨라존과 다른 티아자이드 이뇨제는 나트륨-염화물 심포터의 기능을 억제하여 나트륨과 염화물, 그리고 따라서 물 역시 관모세포로 들어가기 위해 루멘을 떠나는 것을 방지한다.그 결과 물은 혈류로 재흡수되는 대신 루멘에 남아 소변으로 배설된다.루멘의 나트륨 대부분은 여과물이 원위성 경련관(stital convolulated tubule)에 도달할 때까지 이미 재흡수되었기 때문에 티아자이드 이뇨제는 물의 균형과 전해질 수치에 제한적인 영향을 미친다.[4]그럼에도 불구하고, 그것들은 다른 부작용들 중에서도 낮은 나트륨 수치, 볼륨 고갈, 그리고 낮은 혈압과 연관될 수 있다.
약동학
메톨라존은 구강 준비에서만 구할 수 있다.섭취된 양의 약 65%가 혈류에서 섭취할 수 있게 된다.그것의 반감기는 약 14시간으로 인다파미드와 비슷하지만 염산염보다 상당히 길다.메톨라존은 염산염보다 10배 정도 위력이 있다.배설의 주된 형태는 소변(약 80%)에 있으며, 나머지 다섯 번째 형태는 담도 배설과 신진대사를 균등하게 분리하여 비활성 형태로 만든다.[4]
화학
활성 안탄산 유도체를 사용하면 아민이 비활성화되거나 얻기 어려운 경우 아미드 작성을 용이하게 한다.
따라서 (1)과 포스겐의 반응은 반응하는 이산화 무수화물(2)을 준다.정형-톨루이딘으로 응결하면 이산화탄소의 동시 상실로 형성된 아틸화 제품(3)으로 이어진다.그리고 나서 이것은 아세트산 무수체로 가열하여 퀴나졸론(4)으로 전환된다.염화알루미늄이 존재하는 곳에서 보로하이드화나트륨과의 반응은 이중 결합을 선택적으로 감소시켜 이뇨제 메톨라존(5)을 산출한다.
구조 및 분류
메톨라존(Metolazone)은 비슷한 이뇨제인 퀴네타존(quinethazzone)과 설포나미드(sulfonamide)의 파생물질인 퀴나졸린이다.1,2,4-benzothadizine-1,1-dioxide(benzothadiazine)의 아날로그와 관련이 있다.이러한 약물은 약칭으로 벤조티아디아지데스(benzothadiazides), 즉 티아지데스(tiazides)라고 불리지만 화학적인 면에서는 메톨라존이 대체된 벤조티아지드(benzothadiazine)가 아니므로 기술적으로는 티아지드(tiazide)가 아니다.메톨라존(인다파미드와 같은 다른 약품뿐만 아니라)은 티아지데스와 같은 대상에 작용하고 유사한 약리학적 방식으로 작용하기 때문에, 그러나, 「티아지드 같은 이뇨제」로 간주되고 있다.따라서 메톨라존이나 이와 유사한 약물은 티아지드 자체가 아님에도 불구하고 티아지드 이뇨제로 분류되는 경우가 많다.[4]
역사
메톨라존은 1970년대에 개발되었다.그것의 창시자인 인도 태생의 화학자 볼라 비탈 셰티 박사는 미국 식품의약국(FDA)이 약물 응용을 검토하는 것을 돕고, 신약 개발을 돕는데 적극적이었다.[6]메톨라존은 만성 신장질환 환자에게 다른 이뇨제(특히 티아지드)에 비해 신장 독성이 낮아 빠르게 인기를 얻었다.
참조
- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 457. ISBN 9783527607495.
- ^ a b Braunwald E (2005). "Heart Failure and Cor Pulmonale". In Kasper DL, et al. (eds.). Harrison's Principles of Internal Medicine (15th ed.). New York: McGraw-Hill.
- ^ Rosenberg J, Gustafsson F, Galatius S, Hildebrandt PR (August 2005). "Combination therapy with metolazone and loop diuretics in outpatients with refractory heart failure: an observational study and review of the literature". Cardiovascular Drugs and Therapy. 19 (4): 301–6. doi:10.1007/s10557-005-3350-2. PMID 16189620. S2CID 23704590.
- ^ a b c d e f Jackson EK (2006). "Diuretics". In Brunton LL, et al. (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed.). New York: McGraw-Hill.
- ^ Shetty BV, Campanella LA, Thomas TL, Fedorchuk M, Davidson TA, Michelson L, et al. (September 1970). "Synthesis and activity of some 3-aryl- and 3-aralkyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6-quinazolinesulfonamides". Journal of Medicinal Chemistry. 13 (5): 886–95. doi:10.1021/jm00299a022. PMID 5458377.
- ^ Katague DB. "Chemistry Reviewer Still in Lab" (PDF). News Along the Pike. Food and Drug Administration' s Center for Drug Evaluation and Research. 2 (10).
