PTPN22

PTPN22
PTPN22
Protein PTPN22 PDB 2p6x.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PTPN22, protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (lymphoid), LYP, LYP1, LYP2, PEP, PTPN8, protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22, PTPN22.6, PTPN22.5, protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22
외부 IDOMIM: 600716 MGI: 107170 HomoloGene: 7498 GeneCard: PTPN22
직교체
종인간마우스
엔트레스

26191

19260

앙상블

ENSG00000134242

ENSMUSG00000027843

유니프로트

Q9Y2R2

P29352

RefSeq(mRNA)

NM_001193431
NM_001308297
NM_012411
NM_015967

NM_008979

RefSeq(단백질)

NP_001180360
NP_001295226
NP_036543
NP_057051

NP_033005

위치(UCSC)Chr 1: 113.81 – 113.87MbChr 3: 103.77 – 103.82Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

단백질 티로신인산효소 비수용체 22형(PTPN22)은 유전자 PTPN22에 의해 인코딩된 세포질 단백질로, 단백질 티로신인산효소(Tyrosine phosphatase)의 PEST 계열의 일원이다.이 단백질은 "PEST-도메인 농축인산효소"("PEP") 또는 "리모이드인산효소.LYP라는 이름은 PTPN22에 의해 인코딩된 인간 단백질에 엄격하게 사용되지만, PEP라는 이름은 쥐의 호몰로어에만 사용된다.그러나 두 단백질은 생물학적 기능이 유사하고 아미노산 순서에서 70%의 정체성을 보인다.PTPN22는 T세포 구획의 동점선을 유지하는 T세포 수용체(TCR) 신호의 음성 조절기 역할을 한다.[5][6]

유전자

진 PTPN22는 인간 1번 염색체의 p팔에 위치한다.그것은 거의 58000개의 염기쌍이며 21개의 엑손들을 포함하고 있다.[7]생쥐 게놈의 경우 3번 염색체의 q팔에 위치한다.그것은 거의 55개의 700개의 염기쌍이며 23개의 엑손들을 포함하고 있다.[8]

구조

PTPN22는 807개의 아미노산으로 구성되어 있으며 91,705 kDa의 무게가 나간다.그것의 N 종단부에는 인간과 생쥐 단백질 사이의 가장 높은 보존 수준을 보여주는 촉매영역을 가지고 있다.PTPN22의 다른 부분은 보존이 덜 된다.촉매 도메인 다음에 PTPN22는 "Interdomain"이라고 불리는 약 300개의 아미노산 긴 도메인을 가진다.PTPN22의 C 종단부에는 다른 단백질과의 상호작용을 중재할 수 있는 4개의 프로라인이 풍부한 모티프(P1 - P4)가 있다.그 중에서도 P1 모티브가 가장 중요한데, CSK 키나제를 결합하는 데 결정적인 역할을 하기 때문이며, 돌연변이 P1 모티브가 있는 알레 인코딩 PTPN22는 수많은 자가면역 질환의 위험 증가와 연관되어 있기 때문이다.[5]

함수

T세포 수용체 신호의 조절

코네이트 펩타이드에 의한 T세포 수용체 활성화가 T세포를 활성화하는 신호 경로를 촉발한다.이 경로의 첫 번째 사건은 SRC 계열 키나제 LCK의 C 단자 억제 타이로신(Y505)의 인산화 및 활성화 타이로신(Y394)의 인산화 작용에 의한 활성화다.[9]그런 다음 LCK는 CD3 콤플렉스에서 인산화 타이로신(phospholylate tyrosine)을 생성하여 SYK 계열 키나제 ZAP70의 SH2 도메인을 위한 도킹 사이트를 생성하는데, 이 도킹 사이트 역시 인산화되었다.인광염 ZAP70은 TCR의 신호를 전파하여 다른 단백질을 인지하고 다단백질 복합체를 만들어 다운스트림 신호 경로를 활성화한다.[10]PTPN22는 TCR 신호의 근위부 사건에 포함된 단백질을 탈인산하는 능력을 가지고 있으며, T세포 활성화의 중요한 음성 조절기 역할을 한다.PTPN22는 CD3 복합체의 인산화 Y394, 인산화 ZAP70 및 인산화 chain 체인으로 LCK를 바인딩할 수 있다.따라서, 그것은 TCR 신호의 근위부 분자를 활성화 후에만 결합한다.PTPN22는 이러한 단백질을 인산화하여 T세포가 얻은 활성신호를 감소시킬 수 있다.PTPN22에 의한 키나아제 LCK와 ZAP70의 탈인산화는 그러한 단백질 내의 인산염 티로신과 관련하여 구체적이다 – 오직 LCK의 Y394와 ZAP70의 Y493만이 탈인산이다.[11]PTPN22가 없을 때, 활성화된 T 셀은 더 강한 활성화 신호를 수신하며, 이는 Cytosol에 Ca2+ ces가 더 많이 유입되고, LCK, ZAP70 및 ERK의 더 큰 인산화 및 그러한 셀의 더 큰 확장에 의해 반영된다.[5][6][12][13][14][15]또한 TCR 신호에 대한 억제 효과는 Jurkat T 세포 라인과 인간 일차 T 세포에 대한 PTPN22 억제제의 사용과 [14]시험관내 PTPN22 과다압박 실험에서도 검증되었다.[16][17]PTPN22의 표현은 T세포의 활성화 후 상향조정되며 항원경험 T세포는 순진한 T세포보다 PTPN22의 표현력이 높다.[17][18]

PTPN22의 규제 기능은 저친화성 펩타이드에 의한 활성화 중에 특히 중요하다.PTPN22가 없는 경우 T세포는 강하고 약한 항원을 충분히 구별할 수 없고 그러한 T세포는 반응성이 좋아지는데, 이는 전사 인자의 상향조절, CD69 증가, ERK 인산화 증가, 체내 확장 능력 증가, 사이토카인 생성 능력 증가와 같이 검출될 수 있다.응답성 증가는 또한 낮은 친화력 자체 항지에 대한 내성을 깨뜨릴 수 있으며, PTPN22 결핍 T 세포가 림프 개방 환경에 들어갈 때 잘 보인다.[15][19]

규제 T세포 규제

PTPN22 결핍의 영향을 받는 T세포의 특정 모집단 중 하나는 규제 T세포(Treg세포)의 모집단이다.PTPN22 결핍 마우스에는 림프절과 스플렌에 Treg 세포가 더 많이 들어 있으며, 이러한 차이는 생쥐의 나이가 증가함에 따라 더 잘 나타난다.또한 이펙터 Treg 셀의 변화: 이펙터 Treg 셀에 유리한 중앙 Treg 셀 비율도 있다.PTPN22 결핍은 Treg 세포의 생존 능력을 증가시키고, Treg 세포와 순진한 T세포의 분화를 증가시키지만 체내 증식 능력은 지원하지 않으며, 또한 중앙 Treg 세포의 이펙터 Treg 세포로의 전환을 지원한다.[13][20][21][22]PTPN22 결핍 Treg 세포의 생존이 증가하는 이유 중 하나는, 그 세포들이 생체내 확장을 증가시키는 GITR의 발현을 조절했기 때문이다.항 GITR-L 차단 항체를 가진 PTPN22 결핍 마우스 치료는 Treg 세포의 확장을 억제한다.[20]PTPN22 결핍은 Treg 세포의 억제 기능을 손상시키지 않는다.실제로 PTPN22 결핍 Treg 세포가 억제 기능을 강화하거나 이펙터 표현형을 얻는 능력이 더 크다는 기사도 있다.[13][19][21]

접착성 및 운동성 조절

TCR 신호 PTPN22 옆에서 T세포의 접착성과 운동성을 조절한다.PTPN22-결핍 T세포는 항원 표시 세포와 접촉하는 간격이 길어 친화력이 낮은 펩타이드를 나타낸다.높은 친화력 펩타이드에서는 차이를 감지할 수 없다.TCR 신호를 강화하면 RAP1이 더 활성화되고 접착 분자 LFA-1이 활성화되기 때문에 TCR 신호가 증가하기 때문이다.[15]T 셀을 마이그레이션하는 과정에서 우리는 PTPN22의 극지방화 현상을 T 셀의 선두 가장자리에서 볼 수 있으며, 여기서 PTPN22는 기판 LCK 및 ZAP70과 콜로칼라화된다.PTPN22의 하향 조정은 해당 세포에서 운동성, 접착성 및 인광 LCK 및 인광 ZAP70 수준을 증가시킨다.반대로, 촉매적으로 비활성화된 PTPN22는 아니지만 PTPN22의 과도한 압착은 T세포의 이동성을 증가시킨다.LFA-1과 관련된 돌연변이 형태는 아니지만 PTPN22의 연관성은 LFA-1 클러스터링 감소와 접착력 저하를 초래한다.[23]LFA-1 매개 접착 및 운동성 규제에서 PTPN22의 역할은 또한 PTPN22-/- Treg 셀에서 LFA-1 표현 증가의 관찰에 의해 뒷받침된다.[13]

상호 작용 파트너

PTPN22의 C-단자 부분에는 삽입적 상호작용 파트너에게 바인딩 사이트를 제공하는 베어 프롤라인(proline)이 풍부한 모티브가 있다.그러한 상호작용 파트너 중 하나는 SRC 패밀리 키나제 및 TCR 신호뿐만 아니라 PTPN22의 음성 조절기인 세포질 타이로신 키나제 CSK이다.CSK는 자사의 SH3 도메인을 통해 PTPN22의 구조에 프롤린이 풍부한 두 개의 모티브(P1과 P2)를 결합하고 있으며, 이러한 상호작용에서 P1 모티브가 더욱 중요하다.P1 모티브를 삭제하면 TCR 신호에 대한 PTPN22의 억제 효과가 크게 감소한다.이러한 효소의 상호 작용은 최적의 기능과 TCR 신호의 억제를 위해 필요하다.[16][24]또한 PTPN22와 CSK의 상호작용으로 PTPN22의 국산화규제가 제안되었으며, 이 단지의 분리가 PTPN22가 TCR 신호를 억제할 수 있는 플라즈마 막의 지질 래프트에 대한 변환을 가능하게 한다.CSK를 결합할 수 없는 돌연변이 PTPN22는 플라즈마 막에 효과적으로 포집된다.[14]

PTPN22의 또 다른 상호작용 파트너는 TRAF3이다.이 단백질은 PTPN22를 결합하고 그 반투명화를 플라즈마 막으로 조절하는데, TRAF3가 없을 때는 플라즈마 막에 국부화된 PTPN22가 더 많다.[25]

PTPN22의 규정

PTPN22는 인산염에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다.PTPN22는 T세포 활성화 후 PKC(대부분의 이소성형 PKCα) 단백질에 의해 751 위치의 세린에 인산염화된다.이 인산화 작용은 PTPN22의 TCR 억제 기능을 부정적으로 조절한다.또한 이 단백질이 분해되는 것을 목표로 하는 PTPN22의 다극성을 억제하고, 이를 통해 PTPN22의 반감기를 연장한다.인산염 PTPN22는 TCR 신호 경로의 단백질을 탈인산할 수 있는 혈장 막에서 PTPN22를 고정하는 CSK와 더 잘 상호작용한다.돌연변이 세린 751을 가진 PTPN22는 반감기가 짧고 혈장막으로의 모집이 강화되며 CSK와의 상호작용이 감소한다.[26]

PTPN22 결핍 마우스

어린 PTPN22 결핍 생쥐는 말초 림프장기에 이상을 보이지 않지만, 나이든 PTPN22 결핍 생쥐(6개월 이상)는 비장염과 림프종병증을 일으킨다.이러한 오래된 마우스에서 우리는 이펙터/메모리 T세포(CD44hi, CD62Llo)의 표현형태를 가진 T세포의 수가 증가하는 것을 볼 수 있는데, 이 T세포는 와일드타입 마우스에서 순진한 T세포보다 PTPN22의 표현이 더 높다.그러한 T세포의 팽창은 PTPN22 결핍에 의해 뒷받침된다.Treg 셀의 한 구획은 또한 체내 PTPN22 결핍의 영향을 받는다.[12]이펙터/메모리 T세포와 마찬가지로, PTPN22 결핍 마우스에는 림프절과 스플렌에 더 많은 양의 Treg 세포가 들어 있으며, 이러한 차이는 생쥐의 나이가 증가함에 따라 더 잘 나타난다.또한 이펙터 Treg 셀의 변화: 이펙터 Treg 셀에 유리한 중앙 Treg 셀 비율도 있다.[13][20][21][22]Treg 세포 수에 대한 PTPN22 결핍의 영향은 순진한 T세포보다 Treg 세포에서 PTPN22의 높은 표현과 일치한다.[17]PTPN22 결핍 생쥐의 또 다른 이상은 스플렌과 페이어의 패치에 큰 생식선 중심이 자연적으로 형성되는 것이다.이러한 생식 중심 형성은 비용절감 분자 CD40L에 따라 달라지며 T세포의 또 다른 결과물이다.PTPN22 결핍 생쥐는 항체 수준을 증가시켰다.그러나 자동항체화 수준은 증가하지 않는다.PTPN22 결핍이 T세포 구획과 항체 생성에 미치는 영향에도 불구하고 PTPN22 결핍 생쥐는 자가면역 질환의 징후를 보이지 않는다.[12][13]

PTPN22의 질병 관련 변종

2004년 보티니 외 연구진은 뉴클레오티드 1858년 PTPN22 유전자에서 단일 뉴클레오티드 다형성을 발견했다.이 유전자의 변종에서 정상적으로 발생하는 시토신은 티민(C1858T)으로 대체된다.이 시토신은 선형 단백질 구조의 620 위치에 아미노산 아르기닌을 위한 코돈(codon)을 인코딩하지만 티민에 대한 돌연변이는 아르기닌을 트립토판(R620W)으로 변화시키는 원인이 된다.아미노산 620은 P1 모티브에 위치하는데, 이는 CSK와의 연관성과 트립토판 돌연변이가 PTPN22의 CSK 결합 능력을 감소시킨다.이 변종의 존재를 보도한 기사에서도 당뇨병 제1형 환자에게서 이 변종이 더 빈번하다는 것을 알게 되었다.[27]C1858T 당뇨병과 제1형 당뇨병의 연관성은 다른 연구에 의해 확인되었다.[28][29][30]또한 PTPN22의 C1858T 알레르기는 류마티스성 관절염,[31] 전신 루푸스 홍반, 청소년 특발성 관절염,[32] 항중성 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 그레이브스병, 마이스테니아 그라비스, 애디슨병 등 다른 자가면역질환과 관련이 있다.이러한 질병에 대한 C1858T PTPN22의 기여는 보다 강력한 메타분석에 의해 확인되었다.반면 이 알레르기는 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 페피구스속염 등과 같은 자가면역질환과는 관련이 없다.[33][34][6]PTPN22의 기능이 이 돌연변이의 영향을 받는 정확한 방법은 아직 알려져 있지 않다.지난 몇 년 동안 C1858T 돌연변이가 기능상실 돌연변이라는 것을 뒷받침하는 증거가 나타났지만, 기능상실 돌연변이라는 것을 뒷받침하는 증거도 나타났다.[6][5]

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외부 링크

PDBe-KB에서 UniProt: Q9Y2R2(Tyrosine-단백질 인산염 비수용체 유형 22)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.