PTPRT

PTPRT
PTPRT
Protein PTPRT PDB 2ooq.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PTPRT, RPTPrho, 단백질 티로신포스파타아제, 수용체 T형, 단백질 티로신포스파타아제 수용체 T형, RPTP-rho, R-PTP-T
외부 IDOMIM : 608712 MGI : 1321152 HomoloGene : 56924 GenCard : PTPRT
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

11122

19281

앙상블

ENSG00000196090

ENSMUSG000053141

유니프로트

O14522

Q99M80

RefSeq(mRNA)

NM_007050
NM_133170
NM_001394024
NM_001394025
NM_001394026

NM_001291149
NM_001291150
NM_001291151
NM_021464

RefSeq(단백질)

NP_008981
NP_573400

NP_001278078
NP_001278079
NP_001278080
NP_067439

장소(UCSC)Chr 20: 42.07 ~43.19 MbChr 2: 161.36 ~162.5 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

수용체형 티로신단백질인산가수분해효소 T는 PTPRT [5][6][7]유전자에 의해 인체 내에서 암호화되는 효소이다.

PTPRT는 PTPrho, PTPγ 및 인간 가속 영역 9로도 알려져 있습니다.인간의 가속 영역은 인간 게놈의 49개 영역으로 척추동물들 사이에서 보존되지만, 인간의 경우 다른 척추동물들과 현저한 차이를 보인다.그러므로 이 지역은 인간과 [8]유인원을 구별하는 데 중요한 역할을 했을지도 모른다.

기능.

이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 단백질 티로신 포스파타아제(PTP) 계열의 구성원이다.PTP는 세포 성장, 분화, 유사분열 주기, 그리고 발암성 변형을 포함한 다양한 세포 과정을 조절하는 신호 분자로 알려져 있다.PTPrho는 신경계가 발달하는 동안 그리고 암의 종양 억제제로 기능하는 것이 제안되었다.

구조.

이 PTP는 세포외 영역, 단일 막간 영역 및 2개의 탠덤 세포내 촉매 도메인을 가지며, 따라서 수용체형 PTP(RPTP)를 나타낸다.세포외 영역은 메프린-A5 항원-PTPmu(MAM) 도메인, 1개의 Ig 유사 도메인 및 4개의 피브로넥틴 III형 반복을 포함한다.PTPrho는 RPTP의 타입 R2B 서브패밀리의 멤버이며, 여기에는 RPTPMu(PTPRM), PTPkappa(PTPK) 및 PCP-2(PTPRU)도 포함됩니다.R2B cDNA 염기서열 비교 결과 PTPrho와 [9]가장 밀접한 관련이 있는 것으로 확인되었다. PTPrho는 대체적으로 [9][10]스플라이싱된다.PTPrho(PTPRT)[10]에는 엑손 14, 16, 22a의 대체 스플라이싱이 기술되어 있다.다른 단백질을 코드하는 이 유전자의 두 가지 대체적으로 결합된 전사 변형이 [7]보고되었다.첫 번째 아이소폼은 단백질의 더 큰 버전을 암호화한다.두 번째 변종은 네 번째 FNII 도메인과 막 통과 도메인 사이의 세포외 도메인 영역과 병기 도메인 [7]내에 결여되어 있다.

호모필 결합

PTPrho 단백질은 호모성 세포-세포 유착을 매개하며, 이는 인접 세포에서 유사한 분자와 상호작용할 때 세포가 서로 [11]결합하거나 접착하도록 유도한다는 것을 의미합니다.PTPrho는 다른 타입의 [11][12]R2B 서브패밀리와 마찬가지로 세포세포 집약을 매개하기 위해 다른 서브패밀리와 결합하지 않습니다.

PTPrho의 MAM 도메인, Ig 도메인 및 4개의 피브로넥틴 III 도메인은 모두 세포 [11][12]집약을 위해 필요합니다.PTPrho는 대장암, 폐암,[13] 피부암 및 위암에서 가장 자주 변이되는 RPTP이다.암에서 관찰된 많은 돌연변이는 PTPrho의 세포외 도메인에서 발생하며, 이는 결함이 있는 세포-세포 집적이 이러한 [13]돌연변이의 종양유전성에 기여할 수 있음을 시사한다.PTPrho 단백질이 암에서 관찰된 다른 점 돌연변이를 가지고 공학되어 비접착성 Sf9 세포에서 발현될 때, 이러한 세포들은 야생형 PTPrho와 동등한 수준의 세포-세포 집적을 매개하지 않으며, 이는 암에서 관찰된 돌연변이가 기능 [11][12]돌연변이의 손실임을 보여준다.

티로신인산가수분해효소활성

Type R2B RPTPs의 첫 번째 촉매 도메인은 활성 포스파타아제 도메인으로 간주되고, 두 번째 포스파타아제 [14]도메인은 비활성인 것으로 생각된다.그러나 PTPrho의 두 번째 포스파타아제 도메인에서의 돌연변이는 PTPrho의 [13]포스파타아제 활성을 감소시킨다.대장암세포에서 제2의 티로신 포스파타아제 도메인이 결실되면 PTPrho 촉매 활성도 감소하여 PTPrho의 제2의 포스파타아제 도메인이 직접 또는 [15]간접적으로 촉매 활성을 조절한다는 것을 다시 증명한다.

PTPrho의 촉매 활성은 또한 Fyn Tyrosine [16]키나제에 의한 티로신 912 위의 제1 티로신 포스파타아제 도메인의 쐐기 도메인의 티로신 인산화에 의해 조절될 수 있다.Y912의 티로신 인산화 작용은 시스에서 다른 PTPrho 분자와 함께 PTPrho의 다중화를 증가시킨다.결정구조해석 및 모델링에 기초하여 인산화 쐐기 도메인은 인접한 PTPrho 분자의 촉매 도메인에 삽입되어 [16]불활성화된다고 가정한다.이 메커니즘은 또한 RPTPalpha의 [17]촉매 활성을 조절하기 위해 제안되었습니다.PTPu 및 LAR의 결정 구조는 이들 RPTP가 [18]이량화되었을 때 개방적이고 능동적인 형태를 띠기 때문에 촉매 활성 조절을 위한 다른 메커니즘을 시사한다.

유전자 발현 조절

PTPrho(PTPRT) cDNA의 5' 미번역 영역의 평가는 AP-2, c-Myb, NF-1, sox-5 및 Sp-1, Oct-1, CdxA, C/EBP, En-1을 포함한 다수의 전사인자 결합부위 컨센서스 시퀀스를 나타낸다.

(RE1-사일링 전사인자)(REST)는 5'UTRs에서 REST DNA 인식 요소(RE-1)에 결합하는 전사 억제제이다.DNA 배열의 REST 결합 영역 내의 단일 뉴클레오티드 다형 유전자 변화 스크린은 PTPrho(PTPRT)의 RE-1에서 다형성을 드러냈다.이 SNP에 의해 REST 억제기의 액티비티가 감소하여 이 SNP를 [19]가진 세포에서 PTPrho(PTPRT)의 발현을 증가시킬 수 있습니다.

암의 발현과 기능

PTPrho는 대장암, 폐암,[13] 피부암 및 위암에서 가장 자주 변이되는 RPTP이다.암의 PTPrho에서 관찰된 세포질 돌연변이의 평가는 모두 두 번째 촉매 [13]도메인에 위치한 돌연변이조차도 촉매 활성을 감소시킨다는 것을 보여준다.암에서 PTPrho의 세포질 티로신 포스파타아제 도메인에서의 돌연변이의 빈도는 [20]논란이 되고 있다.PTPrho(PTPRT) 프로모터는 대조군에 비해 대장암에서 과메틸화된 것으로 관찰되었으며, 이는 후생유전학적 소음화에 [21]의해 암에서 PTPrho 기능이 저하될 수 있는 또 다른 메커니즘을 시사한다.

PTPrho는 또한 에스트로겐 수용체 알파 양성 유방 종양 샘플 대 에스트로겐 수용체 알파 음성 종양 [22]샘플에서 상향 조절된다.저자들은 에스트로겐 수용체 알파 양성 조직에서 실시간 양적 역전사-폴리머라아제 연쇄반응(RT-PCR)에 의해 선택된 560개의 유전자를 평가하여 에스트로겐 수용체 알파 음성 조직과 비교한 결과, PTPrho(PTPRT)가 에스트로겐 수용체 알파 조직에서 상향 조절되어 비종양 억제제 롤을 시사했다.e는 PTPrho의 [22]경우입니다.

발달하는 신경계의 발현과 기능

PTPrho(PTPRT) mRNA는 발달하는 신경계에서 [5][6][23]발현된다.그것의 발현은 발달하는 시신포의 Xenopus 배아 25단계와 척수의 [23]초기 운동과 인터뉴론에서 처음 관찰된다.35/36단계에서 PTPrho(PTPRT) 발현은 핵외측, 즉 광수용체층 및 신경망막의 핵내측층(INL)에서 발견된다.광수용체에서는 PTPrho(PTPRT) 전사 수준이 감소하고 INL에서는 증가하며, 단계 41에서는 [23]INL로만 제한됩니다.PTPrho(PTPRT) 전사물은 또한 발달 중인 피질 [6]및 후구에서도 관찰되었다.

PTPrho(PTPRT)는 과립세포층인 산후 소뇌피질 내 뉴런의 매우 특정한 서브셋에서 발현된다.구체적으로는 소뇌 소엽 1~6의 이동 후 과립세포에서 [5]PTPrho(PTPRT)가 발현되었다.

성인의 경우 PTPrho 단백질은 중추신경계에서만 발현되며 [16]뉴런 사이의 시냅스에 국소화된다.야생형 및 촉매적으로 비활성화된 돌연변이 형태의 PTPrho의 과잉 발현은 체외 배양 뉴런의 흥분성 및 억제성 시냅스 수를 증가시킨다.PTPrho 발현 녹다운은 배양된 뉴런의 시냅스 수를 감소시킨다.PTPrho는 시냅스에서 [16]뉴롤리긴과 뉴렉신의 세포외 도메인과 시스에서 상호작용한다.PTPrho는 Fyn tyrosine kinase에 의해 첫 번째 촉매 도메인의 쐐기 영역에 있는 티로신 912에서 인산화된다.이 부위의 인산화 작용은 배양된 뉴런의 시냅스 형성을 감소시킨다.PTPrho가 Fyn에 의해 인산화되면, PTPrho는 뉴롤리긴 및 뉴렉신과의 PTPrho 연관성을 감소시키는 시스에서 호모호성 다중화를 형성하는 것으로 보인다.뉴레옥손과 뉴레옥손과의 cis 상호작용의 감소는 궁극적으로 시냅스 [16]형성의 감소로 이어진다고 가정된다.

PTPrho 활성은 또한 신경 수상돌기의 발달에 필요한 것으로 입증되었다.브레이크포인트 클러스터 영역 단백질(BCR)[24]의 티로신 177을 탈인산화함으로써 수지상 수목화를 조절하는 것으로 밝혀졌다.

기판

PTPrho는 뇌 균질산염을 이용한 GST-융합 단백질 풀다운 어세이에서 입증되는 세포 접착 분자의 카드헤린 및 카테닌 계열의 멤버와 관련된다.저자들은 이 기법을 사용하여 PTPrho가 알파-액티닌, 알파-카테닌, 베타-카테닌, 감마-카테닌/플라코글로빈, p120 카테닌, 데스모글린,[25] E-카드헤린, N-카데린 및 VE-카데린과 상호작용한다는 것을 확인했다.정제 야생형 PTPrho GST 융합 단백질은 췌장 베타 세포주 MIN6-m9에서 흡착된 E-카데닌과 p120catenin 공동면역산염을 탈인산할 수 있었다.이것은 이 단백질들이 PTPrho [25]기질임을 시사한다.

PTPrho는 또한 BCR 단백질을 [24]탈인시킨다.BCR을 탈인산화하는 PTPrho의 능력은 신경 수지상 수목화의 정상적인 발달에 기능적 영향을 미치는 것으로 나타났다.

PTPrho는 STAT3의 활성화에 중요한 잔류물인 티로신 705에 신호 변환기 [15]및 전사 3의 활성화제인 STAT3를 탈인산한다.대장암세포에서 PTPrho에 의한 탈인산화로 인해 STAT3 표적 유전자인 Bcl-XL 및 SOCS3의 총 전사 수준이 감소한다. 마찬가지로 야생형 PTPrho의 발현으로 인해 [15]STAT3가 전사인자로서의 기능을 국소화할 필요가 있는 핵으로 전이되는 능력이 감소한다.

PTPrho는 또한 티로신 88의 [26]팍실린을 탈인시킨다.대장암에서 팍실린의 티로신 88 인산화 수치가 더 높게 관찰된다.대장암세포가 티로신인산화불능 팍실린의 돌연변이 형태인 팍실린 Y88F 돌연변이를 발현하도록 조작되면 이들 세포는 종양유전성이 저하된다.이는 PTPrho가 팍실린 인산화 [26]조절에 의해 종양 억제 단백질로 기능할 수 있음을 시사한다.

상호작용단백질

PTPrho는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

레퍼런스

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