나트륨-칼륨 펌프

Sodium–potassium pump
Na⁺/K⁺-ATPase 펌프
나트륨-칼륨 펌프, E2-Pi 상태.지질 이중층의 계산된 탄화수소 경계는 파란색(세포 내) 및 빨간색(세포 외) 평면으로 표시됩니다.
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에코.7.2.2.13
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이온의 흐름.
알파와 베타 단위.

나트륨-칼륨 펌프() 또는 나트륨-칼륨 아데노신 삼인산가수분해효소()는 모든 동물 세포의 세포막에서 발견되는 효소(전자막 통과 ATPase)입니다.그것은 세포 생리학에서 여러 가지 기능을 수행합니다.

Na⁺/K⁺-ATPase 효소는 활성(즉, ATP의 에너지를 사용함)입니다.펌프가 사용하는 모든 ATP 분자에 대해 세 개의 나트륨 이온이 내보내고 두 개의 칼륨 이온이 가져옵니다.[1]따라서 펌프 사이클당 한 개의 양전하가 순유출됩니다.순효과는 세포내 농도의 5배인 나트륨 이온의 세포외 농도와 세포외 [1]농도의 30배인 칼륨 이온의 세포내 농도입니다.

나트륨-칼륨 펌프는 1997년 노벨상을 수상한 덴마크 과학자 옌스 크리스티안 스쿠에 의해 1957년에 발견되었습니다.그것의 발견은 어떻게 이온이 세포 안으로 들어가고 나오는지 이해하는 데 중요한 진전을 보여주었고, 그것은 자극에 반응하고 충동을 전달하기 위해 이 펌프에 의존하는 신경 세포와 같은 흥분하기 쉬운 세포에 특별한 의미를 가지고 있습니다.

모든 포유류는 네 가지 다른 나트륨 펌프 하위 유형, 즉 등각형을 가지고 있습니다.각각은 고유한 특성과 조직 [2]표현 패턴을 가지고 있습니다.이 효소는 P형 ATPase 계열에 속합니다.

기능.

Na⁺/K⁺-ATPase는 휴식 전위를 유지하고 운송에 영향을 미치며 세포 부피를 [3]조절하는 데 도움이 됩니다.또한 MAPK 경로, 활성산소종(ROS) 및 세포 내 칼슘을 조절하는 신호 변환기/통합기로 기능합니다.사실, 모든 세포는 필요한 세포질 Na 및 K [4]농도를 유지하기 위해 그들이 생산하는 ATP의 큰 부분(일반적으로 신경 세포에서 30%와 최대 70%)을 소비합니다.뉴런의 경우 Na⁺/K⁺-ATPase가 세포 에너지 [5]지출의 최대 3/4을 담당할 수 있습니다.많은 유형의 조직에서 Na⁺/K⁺-AT 단계에 의한 ATP 소비는 해당과정과 관련이 있습니다.이것은 적혈구에서 처음 발견되었지만(슈라이어,[6] 1966),[7] 나중에 신장 세포, 혈관을 둘러싼 평활근 및 심장 푸르키네 [8]세포에서 입증되었습니다.최근 해당과정은 골격근에서 Na⁺/K⁺-ATPase에 특히 중요한 것으로 나타났는데, 여기서 글리코젠 분해(해당과정의 기질)의 억제는 Na⁺/K⁺-ATPase 활성을 감소시키고 힘 생산을 [9][10][11]감소시킵니다.

휴지 전위

Na⁺/K⁺-ATPase 및 관련 이온의 확산 효과는 막 전체에 걸쳐 휴지 전위를 유지합니다.
참고 항목:휴지 전위

세포막 전위를 유지하기 위해, 세포는 세포 내에서 낮은 농도의 나트륨 이온과 높은 수준의 칼륨 이온을 유지합니다.나트륨-칼륨 펌프 메커니즘은 3개의 나트륨 이온을 밖으로 이동시키고 2개의 칼륨 이온을 안으로 이동시켜 세포 내 공간에서 하나의 양전하 운반체를 제거합니다(자세한 내용은 메커니즘 참조).또한 막에는 칼륨에 대한 단락 채널(고 K 투과성 이온 채널)이 있으므로 플라즈마 막을 가로지르는 전압은 칼륨의 네른스트 전위에 가깝습니다.

반전 전위

K⁺와 Na⁺ 이온이 모두 동일한 전하를 가지더라도 외부 및/또는 내부 농도 모두에 대해 매우 다른 평형 전위를 가질 수 있습니다.나트륨-칼륨 펌프는 세포 내부와 외부 모두에 대해 Na⁺과 K⁺의 상대적인 농도로 비평형 상태로 이동합니다.예를 들어, 세포질의 K⁺ 농도는 100 mM인 반면, Na⁺ 농도는 10 mM입니다.반면 세포외 공간에서 K⁺의 농도는 5mM인 반면 Na⁺의 농도는 150mM입니다.

운송

세포에서 나트륨 이온을 내보내는 것은 막 수송 단백질과 같은 몇 가지 2차 활성 수송체에 원동력을 제공합니다. 막 수송 단백질은 나트륨 이온 구배를 사용하여 포도당, 아미노산 및 기타 영양소를 세포로 가져옵니다.

Na⁺-K⁺ 펌프의 또 다른 중요한 작업은 특정 캐리어 프로세스에서 사용되는 Na⁺ 구배를 제공하는 것입니다.예를 들어, 내장에서 나트륨은 Na⁺-K⁺ 펌프를 통해 혈액(간극액) 측의 재흡수 세포 밖으로 운반되는 반면, 재흡수 측에서는 생성된 Na⁺ 기울기를 에너지원으로 사용하여 Na⁺와 포도당을 모두 수입하는데, 이는 단순 확산보다 훨씬 효율적입니다.유사한 과정이 신관 시스템에 위치합니다.

셀 볼륨 조절

Na⁺-K⁺ 펌프가 고장 나면 셀이 부풀어 오를 수 있습니다.세포의 삼투압은 다양한 이온 종과 세포 내의 많은 단백질과 다른 유기 화합물의 농도의 합입니다.이것이 세포 밖의 삼투압보다 높을 때, 물은 삼투압을 통해 세포 안으로 유입됩니다.이것은 세포가 부풀어오르게 하고 용해되게 할 수 있습니다.Na⁺-K⁺ 펌프는 적절한 이온 농도를 유지하는 데 도움이 됩니다.또한, 셀이 부풀기 시작하면 펌프가 [12]민감한 Na⁺-K⁺의 내부 농도를 변화시키기 때문에 Na⁺-K⁺ 펌프가 자동으로 활성화됩니다.

신호 변환기로 작동

지난[when?] 10년 동안, 많은 독립적인 실험실은 이 막 단백질이 고전적인 이온 수송 외에도 단백질 티로신 인산화의 조절을 통해 세포 외 우아베인 결합 신호 전달을 세포로 전달할 수 있다는 것을 증명했습니다.예를 들어, 한 연구는 활성 [13]상태와 진정 상태를 비교하여 족근과 육지 달팽이 오탈라 락테아의 간췌장에서 Na+/K ATPase의+ 기능을 조사했습니다.그들은 가역적 인산화가 O. 락테아를 추정할 때 이화 경로에 의한 ATP 생성 속도와 함께 이 이온 펌프에 의한 ATP 사용을 조정하는 동일한 수단을 제어할 수 있다고 결론지었습니다.와베인 유발 단백질 인산화 이벤트를 통한 다운스트림 신호는 마이토겐 활성 단백질 키네이스(MAPK) 신호 캐스케이드, 미토콘드리아 활성 산소 종(ROS) 생산을 포함합니다.다른 세포 내 [14]구획에서 포스포리파아제 C(PLC)와 이노시톨 삼인산(IP3R) 수용체의 활성화뿐만 아니라.

단백질-단백질 상호작용은 Na⁺-K⁺ 펌프 매개 신호 전달에서 매우 중요한 역할을 합니다.예를 들어 Na⁺-K⁺ 펌프는 비수용체 티로신 키네이스인 Src와 직접 상호작용하여 신호 수용체 [15]복합체를 형성합니다.Src는 처음에 Na⁺-K⁺ 펌프에 의해 억제됩니다.그러나 후속적인 우아베인 결합 시, Srckinase 도메인이 해제된 후 활성화됩니다.이 시나리오를 바탕으로 Na⁺-K⁺ 펌프에서 파생된 펩타이드 Src 억제제인 NaKtide가 기능적 ouabain-Na⁺-K⁺ 펌프 매개 신호 [16]전달로 개발되었습니다.Na⁺-K⁺ 펌프는 또한 안키린,[17] IP3R, PI3K, PLC 감마1 및 코필린과 상호 작용합니다.

뉴런 활동 상태 제어

Na⁺-K⁺ 펌프는 소뇌 푸르킨제 뉴런,[18] 부속 후각 전구 승모 세포[19] 및 아마도 다른 뉴런 [20]유형의 고유 활동 모드를 제어하고 설정하는 것으로 나타났습니다.이것은 펌프가 단순히 이온 그레이디언트를 위한 항상성, "집을 유지하는" 분자가 아니라 소뇌와 [21]뇌의 계산 요소일 수 있음을 시사합니다.실제로 Na⁺-K⁺ 펌프의 돌연변이는 소뇌 [22]계산의 병리학임을 나타내는 증상을 가진 급속한 발병 디스토니아 파킨슨병을 유발합니다.게다가, 살아있는 쥐의 소뇌에서 Na⁺-K⁺ 펌프의 오아베인 블록은 그것이 무감각과 디스토니아를 [23]보여주는 결과를 낳습니다.알코올은 소뇌에서 나트륨-칼륨 펌프를 억제하며, 이것이 소뇌 계산과 신체 [24][25]조정을 손상시킬 가능성이 높습니다.인간 뇌의 골수화된 축삭에 Na⁺-K⁺ 펌프의 분포는 이전에 [26]생각했던 것처럼 노달 축삭 내에 있지 않고 내막 축삭을 따라 있는 것으로 입증되었습니다.Na⁺-K⁺ 펌프의 기능 장애는 간질과 뇌 [27]기형을 포함한 다양한 질병과 연관되어 있습니다.

메커니즘

나트륨-칼륨 펌프는 많은 세포막에서 발견됩니다.ATP에 의해 구동되는 이 펌프는 나트륨과 칼륨 이온을 각각 농도 구배에 대해 반대 방향으로 움직입니다.펌프의 단일 사이클에서 세 개의 나트륨 이온이 압출되고 두 개의 칼륨 이온이 셀로 유입됩니다.

셀 내부에서 시작하는 프로세스를 살펴보면 다음과 같습니다.

  • 펌프는 K-이온보다 Na-이온에 대한 친화력이 높기 때문에 ATP를 결합한 후 3개의 세포 내 [3]Na-이온을 결합합니다.
  • ATP는 가수분해되어 고도로 보존된 아스파르트산 잔기에서 펌프의 인산화를 유도하고 이후 ADP의 방출을 유도합니다.이 프로세스는 펌프의 형상 변화로 이어집니다.
  • 구조 변화는 Na⁺ 이온을 세포 외 영역에 노출시킵니다.펌프의 인산화된 형태는 Na⁺ 이온에 대한 친화력이 낮기 때문에 방출됩니다. 대조적으로 K⁺ 이온에 대한 친화력이 높습니다.
  • 펌프는 2개의 세포외 Kγ 이온을 결합하여 펌프의 탈인산화를 유도하여 이전의 형태 상태로 되돌리고, 따라서 Kγ 이온을 세포로 방출합니다.
  • 펌프의 비인산화 형태는 Na⁺ 이온에 대한 친화력이 더 높습니다.ATP가 결합하고, 그 과정은 다시 시작됩니다.

규정

내인성

Na⁺/K⁺-AT 단계는 [28]cAMP에 의해 상향 조절됩니다.따라서, cAMP 증가를 유발하는 물질은 Na⁺/K⁺-ATase를 상향 조절합니다.여기에는 G-결합s GPCR의 리간드가 포함됩니다.대조적으로, cAMP 감소를 유발하는 물질은 Na⁺/K⁺-ATase를 다운조절합니다.여기에는 G-결합i GPCR의 리간드가 포함됩니다.참고: 초기 연구에서는 반대 효과를 나타냈지만, 나중에 추가적인 복잡한 [citation needed]요인으로 인해 부정확한 것으로 밝혀졌습니다.

Na⁺/K⁺-ATPase는 IP6K1에 의해 생성된 세포 내 신호 전달 분자인 이노시톨 피로인산 5-InsP7에 의해 내인성으로 조절되며, 이는 PI3K p85α의 자가 억제 도메인을 완화하여 세포 내 분열 및 [29]분해를 촉진합니다.

Na⁺/K⁺-ATPase는 또한 가역적인 인산화에 의해 조절됩니다.연구에 따르면, 동물을 추정할 때 Na⁺/K⁺-ATPase는 인산화되고 낮은 활성 형태입니다.Na⁺/K⁺-ATPase의 탈인산화는 높은 활성 [30]형태로 복구할 수 있습니다.

외인성

Na⁺/K⁺-ATPase는 약물을 외래로 투여함으로써 약리학적으로 수정될 수 있습니다.그것의 발현은 또한 갑상선 [30][31]호르몬인 트라이아이오도티로닌과 같은 호르몬을 통해 수정될 수 있습니다.

예를 들어, 심장 세포막에서 발견되는 Na⁺/K⁺-ATPase는 수축력을 증가시켜 심장 성능을 향상시키는 데 사용되는 심장 글리코사이드(예: 디곡신 및 와베인)의 중요한 표적입니다.

근육 수축은 근육 세포의 비소플라스틱망막에서 Ca²γ가 방출되어 발생하는 세포 내 Ca²γ 농도보다 100배에서 10-10,000배 더 높은 농도에 의존합니다.근육 수축 직후, 세포 내 Ca²⁺는 혈장막에 있는 운반 효소와 석소체 그물망에 있는 칼슘 펌프에 의해 빠르게 정상 농도로 돌아와 근육을 이완시킵니다.

Blaustein-hypothesis에 [32]따르면, 이 운반 효소(Na⁺/Ca²⁺ exchanger, NCX)는 Na⁺-K⁺ 펌프에 의해 생성된 Na 구배를 사용하여 세포 내 공간에서 Ca²를 제거하고, 따라서 Na⁺-K⁺ 펌프를 느리게 함으로써 근육에서 Ca² 수준이 영구적으로 상승합니다.이는 디곡신과 같은 심장 글리코사이드의 장기적인 이노트로픽 효과의 메커니즘일 수 있습니다.이 가설의 문제는 디지탈리스의 약리학적 농도에서 Na/K-ATPase 분자의 5% 미만, 특히 심장 및 동맥 평활근의 α2 등포름d(K = 32nM)이 억제되어 Na⁺의 세포 내 농도에 영향을 줄 정도는 아니라는 것입니다.그러나, 이온 수송을 담당하는 혈장 막에서 Na/K-ATPase의 모집단 외에도, 동굴 내에는 디기탈리스 수용체로 작용하고 [33][34][35][36]EGF 수용체를 자극하는 또 다른 모집단이 있습니다.

약리학적 규제

심장 질환의 경우와 같은 특정 조건에서는 약리학적 방법을 통해 Na⁺/K⁺-ATPase를 억제해야 할 수 있습니다.심장 질환 치료에 일반적으로 사용되는 억제제는 디곡신(심장 글리코사이드)으로, 이는 본질적으로 "인산화된 상태에 있을 때 칼륨을 [37]결합하여 세포 내에서 칼륨을 전달하는 효소의 세포 외 부분에 결합"합니다.심장 질환의 영향을 감소시키는 알파 서브 유닛의 탈인산화가 발생합니다.나트륨 농도가 세포 내에서 증가하기 시작하여 나트륨-칼슘 교환기를 통해 궁극적으로 세포 내 칼슘 농도를 증가시키는 것은 Na⁺/K⁺-ATase의 억제를 통해 이루어집니다.칼슘의 증가된 존재는 수축력을 증가시킵니다.심장이 신체에 필요한 것을 제공할 수 있을 정도로 강하게 펌프질을 하지 않는 환자의 경우, 이 접근법은 일시적으로 이를 극복할 수 있게 합니다.

디스커버리

Na⁺/K⁺-ATPase는 1957년 덴마크 오르후스 대학교 생리학과 조교수로 근무하던 중 옌스 크리스티안 스쿠에 의해 발견되었습니다.그는 그 [38]해에 그의 작품을 출판했습니다.

1997년, 그는 "이온 전달 효소인 Na⁺, K⁺-ATPase"[39]를 최초로 발견한 공로로" 노벨 화학상의 절반을 수상했습니다.

유전자

곤충에서

초필라 melanogaster에서 Na⁺/K⁺-ATPase의 α-하위 [40]단위는 곤충에서 고대의 복제로 인한 Atpα와 JYalpha라는 두 개의 평행선을 가지고 있습니다.Zhen et al.(2012)은 이 평행선을 각각 Atpα1 및 Atpα2로 이름을 변경했습니다.Drosophila에서 Atpα1은 어디에나 있고 고도로 발현되는 반면, Atpα2는 남성 고환에서 가장 고도로 발현되며 남성 생식에 필수적입니다.곤충들은 적어도 두 유전자의 사본을 가지고 있으며, 때때로 복제도 합니다.ATPα2의 낮은 발현은 다른 곤충에서도 발견되었습니다.Atpα1의 복제 및 신기능화는 카르데놀리드 [40][41][42][43][44]및 부파디에놀리드와 같은 심장병 스테로이드 독소에 적응한 곤충에서 관찰되었습니다.카디오톤성 스테로이드에 적응한 곤충들은 전형적으로 많은 아미노산 치환을 가지고 있는데, 대부분의 경우 Atpα1의 첫 번째 세포외 루프에서 카디오톤성 스테로이드 [45][46]억제에 대한 내성을 제공합니다.

참고 항목

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