방향족 L-아미노산데카르복실라아제

Aromatic L-amino acid decarboxylase
방향족 L 아미노산 데카복실라아제(DOPA 데카복실라아제)
DOPA decarboxylase dimer 1JS3.png
DOPA 데카복실라제 다이머의 리본 다이어그램.[1]
식별자
EC 번호4.1.1.28
CAS 번호.9042-64-2
데이터베이스
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진 온톨로지아미고 / 퀵고
DOPA decarboxylase(자율 L-amino acid decarboxylase)
3rbf.jpg
방향족 L-아미노산 데카복실라제 호모디머, 인간
식별자
기호DDC
엔씨비유전자1644
HGNC2719
오밈107930
RefSeqNM_000790
유니프로트P20711
기타자료
EC 번호4.1.1.28
로커스7번 씨 p11

Aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC or AAAD), also known as DOPA decarboxylase (DDC), tryptophan decarboxylase, and 5-hydroxytryptophan decarboxylase, is a lyase enzyme (EC 4.1.1.28), located in region 7p12.2-p12.1.

메커니즘

이 효소는 비타민6 B의 활성 형태인 피리독살 인산염(PLP)을 공작용제로 사용한다. PLP는 AADC에서 디카복시화의 메커니즘에 필수적이다. 활성 효소에서는 PLP가 쉬프 베이스로서 AADC의 리신-303에 결합한다. 기질 결합 시, Lys-303은 기질 아민에 의해 대체된다. 이것은 활성 부위 내에 기질의 카르복시산을 위치시켜서 디카복시화가 선호된다. 기질의 데카복시술은 퀴노이드 중간을 생성하며, 이후 PLP와 데카복시술 제품의 쉬프 베이스 인덕트를 생산하기 위해 양성된다. 그런 다음 Lys-303은 원래의 Schiff 베이스를 재생하여 PLP를 유지하면서 제품을 방출할 수 있다.[2]

이 PLP 촉매 디카복시화를 조사했더니 기질 간 농도 및 pH 의존도에 차이가 있는 것으로 밝혀졌다. 도파(DOPA)는 pH 5.7, PLP 농도 0.125mM에서 최적으로 디카복실화되며, 5-HTP 데카복실화의 최적 조건은 pH 8.3, 0.3mPLP로 나타났다.[3]

방향족 L-아미노산 데카복실라아제의 메커니즘

구조

방향족 L-아미노산 데카복실라아제는 호모디머로 활동한다. 피리독살 인산염 공효소를 첨가하기 전에 아피엔자임(apoenzyme)은 개방된 순응으로 존재한다. 공동 인자 결합 시 서브유닛이 더 가까이 당기고 활성 부지를 닫을 때 큰 구조 변환이 발생한다. 이러한 순응적 변화는 활성, 폐쇄적 홀로엔지엠을 초래한다.[4]

PLP 결핍 무린 모델에서는 도파민 수치가 PLP 보충 검체에서 크게 벗어나지 않는 것으로 관찰되었지만, 부족한 뇌 모델에서 세로토닌 농도는 유의했다. PLP-결함의 이러한 가변 효과는 DOPA와 5-HTP에 대한 미분 기질 특수성을 가진 AADC의 가능한 등소형태를 나타낸다. 투석 연구는 또한 DOPA 데카복시화를 담당하는 잠재적 이소폼이 5-HTP 데카복시효소보다 PLP에 대한 결합 친화력이 더 높다는 것을 시사한다.[3]

규정

특히 L-DOPA decarboxylation과 관련된 AADC 규정은 광범위하게 연구되어 왔다. AADC에는 여러 보존 단백질 키나제 A(PKA)와 단백질 키나제 G 인식 사이트가 있으며, 잔류물 S220, S336, S359, T320, S429는 모두 잠재적 인산염 수용체로 존재한다. 시험관내 연구는 PKA와 PKG가 모두 AADC를 인지할 수 있다는 것을 확인했고, 이는 상당한 활동 증가를 유발한다.[5][6] 또한 도파민 수용체 길항제들은 설치류 모델에서 AADC 활성도를 높이는 반면 일부 도파민 수용체 활성화는 AADC 활동을 억제하는 것으로 나타났다.[7] 그러한 수용체 매개 조절은 biphasic이며, 초기 단기 활성화에 이어 장기 활성화가 뒤따른다. 단기 활성화는 AADC의 키나제 활성화와 그에 따른 인산화 등을 통해 진행되는 것으로 생각되며, 단백질 번역 억제제에 대한 장기 활성화의 민감성은 mRNA 전사 조절을 시사한다.[8]

반응

AADC는 다음과 같은 몇 가지 다른 디카복시 반응을 촉진한다.[9]

그러나, 이러한 반응들 중 일부는 생물학적 의미나 큰 의미를 지니지 못하는 것 같다. 예를 들어 히스타민은 인간과 다른 유기체에서 히스티딘 데카르복실라아제라는 효소를 통해 엄격하게 생합성된다.[10][11]

인간 뇌에[12][13][14] 있는 카테콜아민과 미량아민의 생체합성 경로
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인간에서 카테콜아민과 페네틸아민기 미량아민은 아미노산L-페닐알라닌에서 유래한다.
인간 세로토닌 생합성 경로

임상 관련성

정상적인 도파민과 세로토닌(5-HT) 신경전달물질 합성에서 AADC는 두 반응에서 속도제한 단계가 아니다. 그러나 AADC는 L-DOPA로 치료된 환자(파킨슨병 등)에서 도파민 합성의 속도 제한 단계가 되고, 5-HTP로 치료된 환자에서 세로토닌 합성의 속도 제한 단계가 된다(약간의 우울증이나 혈압 등). AADC는 파킨슨병 치료에서 L-DOPA의 도파민으로의 조기 전환을 억제하기 위해 혈액뇌장벽 밖의 카르비도파에 의해 억제된다.

인간에게 있어서, AADC는 미량 아민의 형성에 있어서 비율 제한 효소이기도 하다. 방향족 l-아미노산 데카복실라아제 결핍은 심각한 발달지연, 오큘로지 위기, 자율장애 등 다양한 증상과 관련이 있다. AAAC 결핍의 분자 및 임상 스펙트럼은 이질적이다. AADC 결핍의 첫 사례는 1990년 쌍둥이 형제에게 설명되었다. 도파민 작용제, MAO 억제제, 피리독신(비타민B)으로6 환자를 치료할 수 있다.[15] 임상적 표현형과 치료에 대한 반응은 가변적이며 장기적이고 기능적인 결과는 알 수 없다. 역학, 유전자형-형상 상관관계 및 이러한 질병의 결과가 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 개선하기 위한 기초를 제공하고 진단 및 치료 전략을 평가하기 위해 Neurotransmitter 관련 비영리 국제 작업 그룹에 의해 환자 등록부를 제정했다.d 장애(iNTD).[16]

면역역학 화학 연구는 AADC가 세로토닌, 카테콜라민성 뉴런과 같은 다양한 신경 세포 유형에서 발현된다는 것을 밝혀냈다. AADC를 표현하지만 고전적인 모노아민성 세포 뉴런으로 간주되지 않는 뉴런을 D세포라고 부른다. AADC에 면역반응을 보이는 세포도 인간의 뇌계에서 발견되었다. 이 세포들은 일반적으로 카테콜라민제르기로 지정되고 세로토닌이 될 수도 있는 멜라닌-피질화 세포를 포함한다. 또한 AADC에 면역 반응성이 있는 도파민성 세포의 상당한 국소화는 실체성 니그라, 복측 티그먼트 영역 및 중뇌 망막 형성에 보고된다. 동물 모델에 대한 이전의 보고와 달리, 비아미노르겐(D세포)은 인간의 뇌에서 관찰될 가능성이 낮다.[17]

유전학

이 효소를 인코딩하는 유전자는 인간의 7번 염색체에 DDC라고 불린다.[18] 그것은 480 아미노산의 단백질을 인코딩하는 15개의 엑손들로 구성되어 있다.[19] 신경정신과 질환과 관련하여 단일 뉴클레오티드 다형성 및 기타 유전자 변이가 조사되었는데, 예를 들어 조울증[20] 및 자폐증과 관련하여 601에서 1루 쌍을 삭제하고 exon 1에서 722–725에서 4루 쌍을 삭제하는 것이다. 유전자 변이와 자폐증 사이의 직접적인 상관관계는 발견되지 않았다.[21]

50개 이상의 DDC 돌연변이는 AADC 결핍과[22] 상관관계가 있다. 이 상태는 아시아에서 가장 널리 퍼져 있는데 아마도 설립자 효과 때문일 것이다.[23]

다양한 형태의 AADC 효소로 이어지는 대체 스플리싱 이벤트와 프로모터가 관찰되었다. 특정 프로모터의 독특한 사용은 초신성 등소형태를 생산한 최초의 엑손만을 전사하게 하고, 엑손 3의 스플라이싱은 효소 활성성이 없는 제품으로 이어진다. 포신 표본을 통한 분석은 디카복싱 영역의 일부가 부족한 엑손 5와 엑손 5와 엑손 5와 6을 배제한 결과 두 개의 AADC ISO 형식을 확인하였다.[19]

참고 항목

참조

  1. ^ PDB: 1JS3; Burkhard P, Dominici P, Borri-Voltattorni C, Jansonius JN, Malashkevich VN (November 2001). "Structural insight into Parkinson's disease treatment from drug-inhibited DOPA decarboxylase". Nature Structural Biology. 8 (11): 963–7. doi:10.1038/nsb1101-963. PMID 11685243. S2CID 19160912.
  2. ^ Bertoldi M (March 2014). "Mammalian Dopa decarboxylase: structure, catalytic activity and inhibition". Archives of Biochemistry and Biophysics. 546: 1–7. doi:10.1016/j.abb.2013.12.020. PMID 24407024.
  3. ^ a b Siow YL, Dakshinamurti K (1985). "Effect of pyridoxine deficiency on aromatic L-amino acid decarboxylase in adult rat brain". Experimental Brain Research. 59 (3): 575–81. doi:10.1007/BF00261349. PMID 3875501. S2CID 22286973.
  4. ^ Giardina G, Montioli R, Gianni S, Cellini B, Paiardini A, Voltattorni CB, Cutruzzolà F (December 2011). "Open conformation of human DOPA decarboxylase reveals the mechanism of PLP addition to Group II decarboxylases". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (51): 20514–9. Bibcode:2011PNAS..10820514G. doi:10.1073/pnas.1111456108. PMC 3251144. PMID 22143761.
  5. ^ Duchemin AM, Berry MD, Neff NH, Hadjiconstantinou M (August 2000). "Phosphorylation and activation of brain aromatic L-amino acid decarboxylase by cyclic AMP-dependent protein kinase". Journal of Neurochemistry. 75 (2): 725–31. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.0750725.x. PMID 10899948.
  6. ^ Duchemin AM, Neff NH, Hadjiconstantinou M (July 2010). "Aromatic L-amino acid decarboxylase phosphorylation and activation by PKGIalpha in vitro". Journal of Neurochemistry. 114 (2): 542–52. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06784.x. PMID 20456015.
  7. ^ Hadjiconstantinou M, Neff NH (2008). "Enhancing aromatic L-amino acid decarboxylase activity: implications for L-DOPA treatment in Parkinson's disease". CNS Neuroscience & Therapeutics. 14 (4): 340–51. doi:10.1111/j.1755-5949.2008.00058.x. PMC 6494005. PMID 19040557.
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외부 링크