Na-K-Cl cotransporter

Na-K-Cl cotransporter
캐리어 패밀리 12인 1조
식별자
기호SLC12A1
Alt. 기호NKCC2
엔씨비유전자6557
HGNC10910
오밈600839
직교체286
RefSeqNM_000338
유니프로트Q13621
기타자료
로커스15번 씨 Q21.1
캐리어 패밀리 12인 2조
식별자
기호SLC12A2
Alt. 기호NKCC1
엔씨비유전자6558
HGNC10911
오밈600840
직교체20283
RefSeqNM_001046
유니프로트P55011
기타자료
로커스5번 씨 Q23.3

Na-K-Cl cotransporter (NKCC)는 나트륨, 칼륨, 염화물의 2차 활성 세포 이동을 돕는 단백질이다.[1]인간에는 두 개의 다른 유전자(SLC12A2와 SLC12A1)로 인코딩된 이 막 이동 단백질인 NKCC1과 NKCC2가 있다.NKCC1/Slc12a2 유전자의 두 개의 이소 형태는 최종 유전자 생산물에 보관(이소형 1) 또는 건너뛰기(이소형 2) exon 21에서 비롯된다.[2]

NKCC1은 인체에 널리 분포되어 있으며, 체액을 분비하는 장기에 중요한 기능을 가지고 있다.특히 신장에서 발견되는데 소변에서 나트륨, 칼륨, 염화물을 추출해 혈액으로 재흡수할 수 있다.

함수

NKCC 단백질은 세포막을 가로질러 나트륨(Na), 칼륨(K), 염화물(Cl) 이온을 운반하는 막 운반 단백질이다.그들은 각각의 용액을 같은 방향으로 이동시키기 때문에, 그들은 심볼리포터로 여겨진다.그들은 음전하를 띤 용액의 두 부분을 따라 두 개의 양전하를 띤 용액(소듐과 칼륨)을 이동시킴으로써 전기성을 유지한다.따라서 운반된 용액의 정지계수는 1Na:1K:2Cl이다.그러나, 오징어 거대 액손에는 전기적 우위성은 여전히 유지되고 있지만, 이 특수 세포의 심포자가 2Na:1K:3Cl의 정지계수를 가지고 있기 때문에 주목할 만한 예외가 있다.[3]

NKCC1

NKCC1은 특히 외분비선이라 불리는 액체를 분비하는 기관에서 전신으로 널리 분포하고 있다.[4]이들 장기의 세포에서 NKCC1은 혈관에 가장 가까운 세포막의 일부인 [5]근측막에서 흔히 발견된다.그것의 근측위치는 NKCC1에게 혈액에서 나트륨, 칼륨, 염화물을 세포로 운반할 수 있는 능력을 준다.다른 전달자들은 세포의 표면에서 용액의 움직임을 돕는다. 세포 밖으로 용액의 움직임을 돕는다.최종 결과는 혈액, 특히 염화물이 이러한 외분비선의 루멘으로 분비되어 용액의 내강 농도를 높이고 삼투에 의해 물이 분비되는 것이다.

외분비선 외에도 NKCC1은 청력에 필요한 기관인 콜레아의 일부를 목욕시키는 칼륨이 풍부한 내분비선(endolymph)을 확립하기 위해 필요하다.퓨로즈미드나 다른 루프 이뇨제와 마찬가지로 NKCC1의 억제는 청각장애를 초래할 수 있다.[5]

NKCC1은 또한 초기 발달 동안 뇌의 많은 부분에서 표현되지만 성인기에는 표현되지 않는다.[6]NKCC1 존재의 이러한 변화는 신경전달물질 GABA와 글리신에 대한 반응을 신경발전에 중요한 것으로 제시되었던 흥분제로부터 억제제로 바꾸는 데 책임이 있는 것으로 보인다.NKCC1 전달체가 주로 활성 상태인 한 뉴런의 내부 염화물 농도는 성숙한 염화물 농도와 비교하여 상승하는데, 이는 각각의 리간드 게이트 음이온 채널이 염화물에 침투할 수 있기 때문에 GABA와 글리신 반응에 중요하다.내부 염화물 농도가 높을수록 이온의 외부 추진력이 증가하며, 따라서 채널 개방은 염화물이 세포에서 빠져나가게 하여 탈극화시킨다.다른 방법으로, 내부 염화물 농도를 증가시키면 네른스트 방정식에 의해 염화물의 역전위가 증가한다.이후 NKCC1의 개발 표현은 감소하는 반면 KCC2 K-Cl cotrantporter의 표현은 증가하여 뉴런의 내부 염화물 농도가 성인값으로 낮아지게 된다.[7]

NKCC2

NKCC2는 특히 신장의 기본 기능 단위인 네프론(nephrons)에 있는 Henle(헨레) 루프와 마큘라 밀도의 두꺼운 상승 사지의 세포에서 발견된다.이 세포들 안에서 NKCC2는 네프론의 루멘과 맞닿아 있는 무정막에[8] 존재하는데, 이것은 소변을 포함하는 빈 공간이다.따라서 나트륨 흡수 및 관로글로머 피드백에 모두 도움이 된다.

헨리의 루프의 두꺼운 오르막 사지는 신장 바깥쪽의 깊은 부분에서 시작한다.여기서 소변은 나트륨의 농도가 비교적 높다.NKCC2는 소변이 두꺼운 상승 사지의 피상적인 부분으로 이동함에 따라 소변에서 나트륨이 다시 흡수되는 주요 운반 단백질이다.이러한 나트륨의 바깥쪽으로의 움직임과 두꺼운 상승 사지의 수분 침투성의 부족은 더 희석된 오줌을 만들어낸다.[9]위에서 설명한 스토이치측정법에 따르면, 나트륨 이온 재흡수 시마다 칼륨 이온 1개와 염화 이온 2개를 가져온다.나트륨은 계속해서 혈압의 유지에 기여하는 혈액에 재흡수된다.

푸로즈미드와 다른 루프 이뇨제는 NKCC2의 활동을 억제하여 헨리의 루프의 두꺼운 상승 사지에서 나트륨 재흡수를 손상시킨다.또한 이러한 루프 이뇨제의 작용은 NKCC2 코트랜스포터를 통한 칼륨 재흡수를 감소시키고 결과적으로 관류 유량을 증가시켜 칼륨 분비를 증진시키고 저칼로리성 효과를 강조한다.

나트륨 재흡수가 손상되면 이뇨량이 다음 세 가지 메커니즘으로 증가한다.

  1. 나트륨의 흡수를 줄여 소변 내 활성산모세포의 양을 증가시킨다.
  2. 유두 경사도 지우기
  3. 튜불로그클로머 피드백 억제

그러므로 루프 이뇨제는 궁극적으로 혈압을 낮추는 결과를 초래한다.

바소프레신 호르몬은 NKCC2의 활동을 자극한다.바소프레신(Vasopressin)은 신호 경로를 활성화하여 네프론의 두꺼운 상승 사지에서 염화나트륨 재흡수를 자극한다.바소프레신은 NKCC2의 막으로의 트래픽을 증가시키고 막에 위치한 NKCC2의 세포질 N-단자에 일부 세린과 트레오닌 부지를 인산화하여 활동을 증가시킨다.증가된 NKCC2 활동은 저산소 여과물을 생성하여 아쿠아포린 2채널을 통한 집수관 내 수분 재흡수를 돕는다.[10][11]

유전학

NKCC1과 NKCC2는 각각 염색체 5와[12] 15의 긴 팔에 있는 유전자에 의해 암호화된다.[13]NKCC2의 기능 돌연변이가 상실되면 정상 혈압에서 저혈압으로 저농축 대사 알칼리증후군으로 특징지어지는 자가 열성 장애인 바터 증후군이 발생한다.[13]

키네틱스

세포막을 가로질러 용액을 이동하는데 필요한 에너지는 나트륨의 전기화학적 경사로 제공된다.나트륨의 전기화학 구배는 ATP 의존 효소인 Na-K ATPase에 의해 확립된다.NKCC 단백질은 나트륨의 경사를 사용하기 때문에 이들의 활성도는 간접적으로 ATP에 의존한다. 이 때문에 NKCC 단백질은 2차 활성수송을 통해 용액을 이동한다고 한다.대체 스플라이싱(NKCC2A, B, F)에 의해 만들어진 NKCC2의 3가지 이소 형태가 있다.이 등소형들 각각은 두꺼운 상승 사지의 다른 부분에서 표현되며, 그들은 나트륨에 대한 친화력이 다른데, 나트륨의 국소화와 관련이 있다.Isoform F는 나트륨 농도가 매우 높은 두꺼운 상승 사지의 깊은 부분에서 더 우세하다.NKCC2F는 나트륨에 대한 친화력이 가장 낮은 등소형이며, 이것은 나트륨이 풍부한 환경에서 코트랜스포터가 일할 수 있게 해준다.반대로 NKCC2B는 두꺼운 상승 사지와 황반 밀도의 보다 표면적인 부분에서 표현되며 나트륨에 대한 친화력이 가장 높다.이를 통해 NKCC2B는 포화상태 없이 나트륨이 고갈된 환경에서 기능할 수 있다.NKCC2A 등식은 나트륨에 대한 중간 분포와 친화력을 보여준다.[14]이런 식으로 NKCC2는 두꺼운 상승 사지를 따라 발견되는 나트륨 농도의 범위를 따라 적절하게 기능할 수 있다.

참고 항목

참조

  1. ^ Haas M (October 1994). "The Na-K-Cl cotransporters". Am. J. Physiol. 267 (4 Pt 1): C869–85. doi:10.1152/ajpcell.1994.267.4.C869. PMID 7943281.
  2. ^ Hebert, SC; Mount, DB; Gamba, G (February 2004). "Molecular physiology of cation-coupled Cl− cotransport: the SLC12 family". Pflügers Archiv: European Journal of Physiology. 447 (5): 580–593. doi:10.1007/s00424-003-1066-3. PMID 12739168. S2CID 21998913.
  3. ^ Russell, J. M. (January 2000). "Sodium-potassium-chloride cotransport". Physiological Reviews. 80 (1): 211–276. doi:10.1152/physrev.2000.80.1.211. ISSN 0031-9333. PMID 10617769. S2CID 8909659.
  4. ^ Haas M, Forbush B (2000). "The Na-K-Cl cotransporter of secretory epithelia". Annu. Rev. Physiol. 62: 515–34. doi:10.1146/annurev.physiol.62.1.515. PMID 10845101.
  5. ^ a b Delpire E, Lu J, England R, Dull C, Thorne T (June 1999). "Deafness and imbalance associated with inactivation of the secretory Na-K-2Cl co-transporter". Nat. Genet. 22 (2): 192–5. doi:10.1038/9713. PMID 10369265. S2CID 23779936.
  6. ^ Dzhala VI, Talos DM, Sdrulla DA, Brumback AC, Mathews GC, Benke TA, Delpire E, Jensen FE, Staley KJ (November 2005). "NKCC1 transporter facilitates seizures in the developing brain". Nat. Med. 11 (11): 1205–13. doi:10.1038/nm1301. PMID 16227993. S2CID 25348736.
  7. ^ Ben-Ari Y, Gaiarsa JL, Tyzio R, Khazipov R (October 2007). "GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations". Physiol. Rev. 87 (4): 1215–84. doi:10.1152/physrev.00017.2006. PMID 17928584.
  8. ^ Lytle C, Xu JC, Biemesderfer D, Forbush B (December 1995). "Distribution and diversity of Na-K-Cl cotransport proteins: a study with monoclonal antibodies". Am. J. Physiol. 269 (6 Pt 1): C1496–505. doi:10.1152/ajpcell.1995.269.6.C1496. PMID 8572179.
  9. ^ Gamba G, Friedman PA (May 2009). "Thick ascending limb: the Na(+):K (+):2Cl (-) co-transporter, NKCC2, and the calcium-sensing receptor, CaSR". Pflügers Arch. 458 (1): 61–76. doi:10.1007/s00424-008-0607-1. PMC 3584568. PMID 18982348.
  10. ^ Rieg T, Tang T, Uchida S, Hammond HK, Fenton RA, Vallon V (January 2013). "Adenylyl cyclase 6 enhances NKCC2 expression and mediates vasopressin-induced phosphorylation of NKCC2 and NCC". Am. J. Pathol. 182 (1): 96–106. doi:10.1016/j.ajpath.2012.09.014. PMC 3532715. PMID 23123217.
  11. ^ Ares GR, Caceres PS, Ortiz PA (December 2011). "Molecular regulation of NKCC2 in the thick ascending limb". Am. J. Physiol. Renal Physiol. 301 (6): F1143–59. doi:10.1152/ajprenal.00396.2011. PMC 3233874. PMID 21900458.
  12. ^ Payne JA, Xu JC, Haas M, Lytle CY, Ward D, Forbush B (July 1995). "Primary structure, functional expression, and chromosomal localization of the bumetanide-sensitive Na-K-Cl cotransporter in human colon". J. Biol. Chem. 270 (30): 17977–85. doi:10.1074/jbc.270.30.17977. PMID 7629105.
  13. ^ a b Simon DB, Karet FE, Hamdan JM, DiPietro A, Sanjad SA, Lifton RP (June 1996). "Bartter's syndrome, hypokalaemic alkalosis with hypercalciuria, is caused by mutations in the Na-K-2Cl cotransporter NKCC2". Nat. Genet. 13 (2): 183–8. doi:10.1038/ng0696-183. PMID 8640224. S2CID 42296304.
  14. ^ Plata C, Meade P, Vazquez N, Hebert SC, Gamba G (Mar 2002). "Functional properties of the apical Na+-K+-2Cl- cotransporter isoforms". J. Biol. Chem. 277 (13): 11004–12. doi:10.1074/jbc.M110442200. PMID 11790783.

외부 링크