염화칼륨시모터5

Chloride potassium symporter 5
SLC12A5
식별자
별칭SLC12A5, KCC2, 염화칼륨 심포터 5, EIEE34, EIG14, hKCC2, 용액 운반체 12개 제품군 5, DE34
외부 IDOMIM: 606726 MGI: 1862037 HomoloGene: 10665 GeneCard: SLC12A5
직교체
종인간마우스
엔트레스

57468

57138

앙상블

ENSG00000124140

ENSMUSG00000017740

유니프로트

Q9H2X9

Q91V14

RefSeq(mRNA)

NM_020708
NM_001134771

NM_020333
NM_001355480
NM_001355481

RefSeq(단백질)

NP_001128243
NP_065759

NP_065066
NP_001342409
NP_001342410

위치(UCSC)Chr 20: 46.02 – 46.06MbChr 2: 164.8 – 164.84Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

칼륨-염화물 전달체 부재 5(일명: KCC2 및 SLC12A5)는 세포내 염화물 농도를 낮게 유지하여 뉴런의 염화물 이온 구배를 확립하는 뉴런 특화 염화물 칼륨 시모포터다.[5]그것은 시냅스 억제, 흥분독성에[6][7] 대한 세포 보호의 중요한 중재자일 뿐 아니라 신경 재생성의 조절자 역할도 할 수 있다.[8][9][10][11]칼륨-염화수소 트랜스포터 5는 이온성 기질로는 KCC2(염화칼륨 코탄스포터 2)와 인간의 SLC12A5 유전자에서 유래한 SLC12A5라는 이름으로도 알려져 있다.[5]

이 수송기의 발현이 줄어든 동물들은 심각한 운동결손, 간질균형 활동, 그리고 가소성을 보인다.[8]KCC2가 완전히 없는 KCC2 녹아웃동물은 호흡기 장애로 산후 죽는다.[8]

위치

KCC2는 복측 척수의 해마, 시상하부, 뇌계, 모토뉴론 등 중추신경계 전반에 걸쳐 표현되는 뉴런 특유의 막단백질이다.[10]

세포하 수준에서 KCC2는 축에 대한 표현의 증거가 없는 상태에서 뉴런의 소마타와 덴드라이트의 막에서 발견되었다.[8][12][8]KCC2는 또한 GABAA 수용체와 콜로컬라이징하는 것으로 나타났는데, GABA 수용체는 세포막을 가로질러 염화물이온 이동을 허용하는 리간드 게이트 이온 통로 역할을 한다.정상 조건에서 GABAA 수용체 개방은 염화물이온의 극지방 유입을 허용해 시냅스 후 뉴런의 발화를 억제한다.[7]

이에 반하여 KCC2는 또한 흥분성 시냅스에서 콜로컬라이징하는 것으로 나타났다.[6]그러한 코로컬라이제이션에 대한 한 제안된 설명은 흥분성에 대한 KCC2의 잠재적인 보호 역할이다.[6][7]신경막 내 이온 채널의 흥분성 시냅스 자극에 의한 이온 유입은 이온과 함께 물이 유입되면서 삼투성 세포가 부풀어오르게 된다.KCC2는 삼투성 전이를 다시 확립하기 위해 세포에서 초과 이온을 제거하는 데 도움을 줄 수 있다.

구조

KCC2는 단백질의 양이온염소화합물(CCC) 슈퍼패밀리의 일원이다.[13]

모든 CCC 단백질과 마찬가지로 KCC2는 12개의 트랜섬브레인 영역과 N-와 C-단자 세포질 영역을 모두 가진 일체형 막 단백질이다.단자 세포질 영역은 빠른 조절을 위해 뉴런 내의 키나스에 의해 인산염화될 수 있다.

2개의 이소폼: KCC2a, KCC2b

KCC2에는 KCC2a와 KCC2b의 2가지 이소형이 있다.[8][14]두 개의 이소 형태는 SLC12A5 유전자에 대한 대체 촉진자와 첫 번째 mRNA 엑손의 미분 스플라이싱에서 발생한다.[8][14]이소 형태는 N-termini에 따라 다르며, KCC2a 형태는 두 개의 스플라이스 변형 중 더 큰 것을 구성한다.[15]

KCC2a 수준은 산전 및 산후 발달 동안 비교적 일정하게 유지된다.[15]

반면 KCC2b는 태아발달 중에는 거의 존재하지 않으며 산후발달 중에는 강력하게 규제된다.KCC2b 표현의 상향조정은 포유류에서 관찰되는 '발달적 변화'가 초기 신경망의 억제 시냅스의 시냅스의 시냅스 후 효과에서 성숙한 신경망의 초극화 효과에 이르기까지의 책임이 있다고 생각된다.[8]

KCC2b 녹아웃 생쥐는 기능성 KCC2a가 있어 산후 17일(P17)까지 생존할 수 있지만 저체중, 운동결손, 일반화된 발작 등이 나타난다.[8]완전 KCC2 녹아웃(KCC2a와 KCC2b 모두 불참)은 호흡기 장애로 생후 사망한다.[8]

과점화

두 KCC2 이소형 모두 세포막에 다른 K-Cl symporter와 호모멀티머, 또는 헤테로멀티머를 형성하여 뉴런의 염화물 동점선을 유지할 수 있다.[5]KCC2가 관여하는 디머, 트리머, 테트라머 등은 뇌계 신경세포에서 확인됐다.[16]뉴런의 염화 이온 구배 발달에 따라 과점체 대 단량체 비율이 증가하는 것이 관찰되었기 때문에 과점체는 전달체 기능과 활성화에 중요한 역할을 할 수 있다.[16]

표현식의 발전적 변화

KCC2는 포유류 배아 발달 과정에서 신경망이 여전히 구축되고 있고 뉴런은 플라스틱(변화가능)이 높은 수준이다.이 단계에서는 KCC2 발현이 낮고 염화 이온을 세포로 이동시키는 NKCC1(Na+/K+ 염화물 코트랜스포터1)로 알려진 트랜스포터가 높은 수치로 인해 세포내 염화물이온 농도가 높다.[17]따라서 배아 발달 중 염화구배는 억제 시냅스에서의 GABAA 수용체와 글리신 수용기의 자극이 염화 이온을 세포 밖으로 흐르게 하여 내부 뉴런 환경을 정지상태보다 음극(즉, 탈분극화)을 적게 만드는 것과 같은 것이다.이 단계에서 GABAA 수용체와 글리신 수용체는 시냅스 후 뉴런에 대한 억제효과보다는 흥분효과로 작용하여 신경망의 탈분극화와 과민성을 초래한다.[8][10][11]

산후 개발 시 KCC2 수준은 강력하게 상향 조정되고 NKCC1 수준은 하향 조정된다.[17]이러한 표현의 변화는 뉴런 내의 염화 이온 농도가 높은 세포내 농도에서 낮은 세포내 농도로 발달하는 변화와 관련이 있다.효과적으로 염화물이온농도가 감소함에 따라 세포막 전체의 염화물 경사가 역전되어 GABAA 수용체와 글리신 수용체 자극은 염화물이온 유입을 유발하여 내부 뉴런 환경을 정지상태보다 음극(즉, 극지방화)하게 만든다.이것은 초기 신경 발달 단계의 흥분성 후 시냅스 반응에서 성숙기에 걸쳐 관찰된 억제 후 시냅스 반응으로 억제 시냅스의 발달 변화다.

함수

현재 문헌에 따르면 KCC2는 뉴런 내에서 세 가지 주요 역할을 담당하고 있다.

  1. 시냅스 후 억제에 필요한 염화물이온 경사도 설정
  2. 자극에 의한 흥분성으로부터 뉴런 네트워크 보호
  3. 덴드리트 척추 형태생성과 글루타마테라믹 시냅스 기능에 기여

시냅스 후 억제

KCC2는 뉴런에서 염화물 동점선을 유지하는 칼륨(K+)/염화물(Cl−) 심포터다.KCC2 활성으로 확립된 전기화학 염화물 경사는 중추신경계의 GABAA 수용체와 글리신 수용체를 통한 고전적인 시냅스 후 억제에는 매우 중요하다.KCC2는 Na+/K+ 펌프에서 발생하는 칼륨 경사로를 이용하여 뉴런에서 염화물 압출을 유도한다.[8]사실, 뉴런+ K 경사의 어떤 붕괴도 KCC2 활동에 간접적으로 영향을 미칠 것이다.

KCC2의 억제 규제의 상실과 뉴런의 과잉 민감성, 모터 경직, 그리고 GAB로seizure-like activity[10]의 후속 개발에서 신경 손상(즉 허혈, 척수 손상, 물리적인 외상이 중추 신경계) 지켜보거나, 실연hyperpolarizing에서 depola에 AA수용체와 글리신 수용체 되돌아가다.시냅스 후 효과의 증가

세포보호

활성 이온 채널을 통한 높은 수준의 자극과 그에 따른 이온 유입은 이온 용액과 함께 삼투성 수분이 뉴런으로 빨려 들어가 세포가 부풀어 오르는 결과를 초래할 수 있다.이 현상은 흥분성이라고 알려져 있다.[6]KCC2는 세포흡입에 의해 활성화되는 것으로 나타났으며, 따라서 정상상태의 뉴런 체적을 유지하고 세포가 터지는 것을 방지하기 위해 높은 자극의 기간에 따른 초과이온을 제거하는 역할을 할 수 있다.[6]

KCC2의 주된 역할은 시냅스 후 억제를 위한 염화물 경사를 설정하는 것이지만, KCC2가 흥분성 시냅스 근방에 콜로컬레이션하는 것으로 알려져 있다는 사실 또한 이 역할을 설명할 수 있다.[6][7]

형태생성과 글루타마테라믹 시냅스의 기능

KCC2는 염화물 동점근성을 통해 GABAergic 시냅스의 효능을 제어하는 것 외에도 중추신경계 내에서 글루타마테라믹 시냅스의 형태생성과 기능에 중요한 역할을 한다.KCC2 녹아웃 동물들의 해마 조직에 관한 연구는 KCC2가 결핍된 뉴런들이 덴드리트 성장을 방해하고 잘못된 형태의 덴드리틱 가시를 가지고 있다는 것을 보여주었다.[8]최근의 연구는 KCC2가 피질 뉴런에서 가장 흥분성 시냅스를 많이 수용하는 덴드리트리틱 척추의[9] 구조와 기능에 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다.액틴 시토스켈레톤과의 상호작용을 통해 KCC2는 덴드리트성 가시내 투과성 단백질의 확산에 대한 분자 장벽을 형성하여, 이에 따라 AMPA 수용체와 시냅스 효력의 국소적 억제를 조절한다.[9]

뉴런 트라우마에 이어 관찰된 KCC2의 하향 조정과 이에 따른 GABA 매개A 시냅스의 탈분극화 전환이 뉴런 탈분화의 한 측면일 수 있다는 제안이 제기되었다.신경계의 손상된 부분의 차별화를 제거하면 네트워크 손상을 보상하기 위해 생존하는 뉴런을 재연결하기 위해 뉴런 네트워크가 더 높은 수준의 가소성으로 되돌아갈 수 있다.[8][10][11]또한 KCC2 하향규제에 따른 글루타마메터제 전송 감소는 염화물 압출의 변화로 인한 GABA 전송 감소분을 보상하는 원점적 과정으로 작용할 수 있다.[9]

온코제네시스

SLC12A5의 돌연변이는 대장암과 관련이 있다.[18]

규정

전사적 규정:TrkB 수용체 신호 전달

KCC2는 TrkB 수용체 신호전달 캐스케이드(BDNF 및 NT-4/5)에 의한 중추신경계 손상에 따라 전사적으로 하향 조절된다.[19][20][21]

변환 후 조절:인산화

일반적으로 인산염은 KCC2를 비활성화하거나 다운규제한다고 생각되지만, KCC2 단백질의 서로 다른 현장의 인산화가 다른 규정 결과를 결정한다는 최근의 증거가 있다.

  • Wnk1/Wnk3 및 tyrosine kinase(즉, TrkB) 인산화 작용은 KCC2 활동을 하향 조절한다.[19][20][21][22]
  • KCC2 단백질의 C-terminus Ser940 잔류물의 PKC 인산화 작용은 표면 안정성을 높여 KCC2 활성도를 높인다.[8]반대로 Ser940 탈인산화 작용은 KCC2의 막 확산과 내분포를 강화시킨다.[23]

KCC2는 플라스말렘마(분)에서 회전율이 극도로 높아 인산화 작용이 빠른 규제의 1차 메커니즘 역할을 하고 있음을 시사한다.[8]

활동 종속 다운규제

KCC2는 NMDA 수용체 활성과 Ca2+ 유입에 대한 흥분성 글루탐산염 활성으로 인해 규제를 완화한다.[11][22]이 과정은 Ser940에 대한 급속한 탈인산화와 KCC2의 칼페인 프로테아제 분쇄를 수반하며, 단일 입자 추적을 이용한 실험에서 입증된 바와 같이 트랜스포터의 막 확산과 내분포를 강화시킨다.[23]

글루타민산 방출은 흥분성 시냅스에서만 일어나는 것이 아니라 신경 손상이나 허혈성 모욕 이후에 일어나는 것으로 알려져 있다.[11]따라서 활동에 의존하는 하향 조정은 중추신경계 부상 후 KCC2 하향 조정이 발생하는 기본 메커니즘일 수 있다.

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.