유전성혈색소증

Hereditary haemochromatosis
이 기사는 HFE 유전자와 관련된 유전성 혈색소증에 관한 것이다.혈색소증의 다른 원인은 철 과부하를 참조하십시오.
혈색소증 타입 1
기타 이름HFE 유전성 혈색소증[1] HFE 관련 유전성 혈색소증[2]
Hemochromatosis liver iron prussian blue.jpg
균질 유전적 혈색소증 환자(마이크로스코피, 10배 확대):정상적인 분홍색 조직의 일부분은 거의 존재하지 않는다.
전문내분비학, 간학
차등진단혈액색소증 타입 2, 3, 4, 52차 혈색소증.아세룰로플라스민혈증.아트란스페리닌혈증

유전성 혈색소증 1형(HFE 관련 헤모크로마토증)[3]은 식이철 흡수량이 과다해 전체 체철 저장소에 병리학적 증가를 초래하는 것이 특징인 유전적 질환이다.[4]인간은 대부분의 동물과 마찬가지로 월경을 제외하고는 과잉 철분을 배설할 수단이 없으며,[5] 보통 여성의 경우 3.2mg의 철분이 손실된다.[6]

과도한 철은 조직과 장기에 축적되어 정상적인 기능을 방해한다.가장 취약한 장기는 간, 심장, 췌장, 피부, 관절, 생식선, 갑상선, 뇌하수체 등이다. 환자들은 간경변, 다관절 장애, 저혈압, 심부전 또는 당뇨병을 가질 수 있다.[7]

유전성 혈색소증은 유형 1, 2(2A, 2B), 3, 4, 5[8] 등 5가지가 있는데 [9]모두 돌연변이 유전자에 의해 발생한다.유전적 혈색소증은 HFE 유전자와 관련된 가장 빈번하고 독특하다.그것은 북유럽 출신들, 특히 켈트족 출신들 사이에서 가장 흔하다.[10]이 질병은 자가 열성 패턴으로 유전되는데, 이는 각 세포에 있는 유전자의 두 복사본이 모두 돌연변이를 가지고 있다는 것을 의미한다.[11]대부분 자가 열성 질환을 가진 개인의 부모는 돌연변이 유전자를 각각 한 부씩 가지고 다니지만 그 증상의 징후나 증상은 표현하지 않는다.이런 상황에서, 그 외의 영향을 받지 않는 부모를 통신사업자로 지칭한다.[11]

징후 및 증상

혈색소증은 그 발현에서 단백질이다. 즉, 종종 특정 기관 시스템에 영향을 미치는 다른 진단을 암시하는 징후나 증상을 나타낸다.아래의 많은 징후와 증상들은 흔치 않으며, 대부분의 유전형질인 혈색소증 환자들은 뚜렷한 질병의 징후를 보이지 않으며 조기 진단을 받으면 조기병증을 겪지 않지만, 대개는 부검을 통해서만 상태를 진단한다.[12]

현재 간경변, 청동피부, 당뇨의 전형적인 3중증은 초기 진단 때문에 덜 흔하다.[13]

보다 일반적인 임상 징후는 다음을 포함한다.[7][13][14][15]

다음을 포함한 덜 일반적인 결과:

유전성 혈색소증(HH 또는 HHC)에서는 보통 남성은 40대, 50대 이후, 여성은 폐경기에 진단된다.임상 질환의 심각성은 상당히 다양하다.간염이나 알콜성 간질환 등 다른 간질환에 걸린 유전성 혈색소증 환자가 두 질환 중 어느 한 질환만 앓고 있는 환자보다 간질환이 더 심하다는 증거도 있다.또한, 1차 지혈증(Hemochromatosis type 2)의 청소년 형태는 철 과부하와 같은 결과를 가지고 유년기에 나타난다.[citation needed]

기관말손상

철은 간, 췌장, 심장에 저장된다.이러한 장기에 대한 혈액색소증의 장기적인 영향은 심각할 수 있으며, 치료하지 않을 경우 치명적일 수 있다.[21]

간은 철의 1차 저장 영역이고 시간이 지나면서 자연스레 과잉 철이 축적되기 때문에 철의 과부하로 인해 손상되기 쉽다.혈액 속에 독소가 축적돼 간뇌병증 위험이 높아져 결국 정신 기능에 영향을 줄 수 있다.함께 하면 간암 발병 위험을 3명 중 1명으로 높일 수 있다.

만약 심장의 과잉 철분이 충분한 혈액 순환을 방해한다면 (잠재적으로 치명적인) 울혈성 심부전을 포함한 여러 가지 문제가 발생할 수 있다.혈액색소증을 치료하고 과잉 철분 저장소를 줄이면 그 상태를 되돌릴 수 있다.부정맥이나 비정상적인 심장 박동은 심장 두근거림, 가슴 통증, 가벼운 머리 등을 유발할 수 있으며 때로는 생명을 위협하기도 한다.이 상태는 치료와 함께 종종 역전될 수 있다.[citation needed]

또한 철분을 저장하는 췌장은 신체의 당대사 메커니즘에서 매우 중요하다.당뇨병은 인체가 혈당(글루코스)을 사용하는 방식에 영향을 미치고, 당뇨병은 결국 성인의 새로운 실명의 주요 원인이며 신부전증에 관여할 수도 있다.[citation needed]

혈색소증은 간경변과 그 합병증으로 이어질 수 있는데, 식도(식도정맥)와 위(식도정맥)의 확장된 정맥에서 출혈이 발생하고 복부(아스사이트)에 심한 유체가 유지된다.치주질환의 심각성은 혈액색소증 환자의 높은 전달린 포화도와 관련이 있다.[22][23]

유전학

식이철 흡수 규제는 복잡하고 이해가 불완전하다.유전성 혈색소증의 원인이 되는 더 좋은 유전자의 하나는 6번 염색체의 HFE인데[24], 이것은 철분 흡수 규제에 참여하는 단백질을 암호화하는 것이다.HFE 유전자는 흔히 관찰되는 세 가지 유전적 변형을 가지고 있다.[25][26]

  • rs1799945, c.187C>G, p.His63Ap(H63D);
  • rs1800562, c.845G>A, 페이지 Cys282Tyr(C282Y);
  • rs1800730, c.193A>T, p.Ser65Cys(S65C).

H63D, C282Y, S65C(최소 알레르기 주파수)의 전 세계 유병률은 각각 10%, 3%, 1%이다.[27][28][29]

C282Y 알레르기는 HFE의 뉴클레오티드 845에서 구아닌에서 아데닌으로의 전환점 돌연변이로, 위치 282의 시스테인 잔류물을 티로신 아미노산으로 대체하는 오감 돌연변이를 일으킨다.[30]두 개의 알레르기가 있는 경우 두 개의 알레르기가 있는 경우 두 개의 알레르기가 임상적 철과부하로 나타날 수 있다.이것은 그들이 혈색소 침착을 위해 이질성 이질성을 복합적으로 만들고 과도한 철분을 체내에 보관할 수 있는 위험에 크게 노출시킨다.[medical citation needed]C282Y 유전자 변종의 동질성은 임상 철 축적을 담당하는 가장 일반적인 유전자형이지만 C282Y/H63D 변종의 이질성은 임상적으로 명백한 철 과부하를 초래한다.동형체 내 임상 질환에 대한 침투성, 즉 유전형질이 주어진 성질의 임상적 표현 확률과 관련하여 상당한 논쟁이 존재한다.[medical citation needed]HFE C282Y의 대부분의 남성들은 중년기에 의해 적어도 하나의 철 저장 질병의 발현을 보여준다.[31]관련 유전적 변형을 가진 개인은 결코 철과부하가 생기지 않을 수 있다.표현형 표현은 10% 미만의 C282Y 동형체 중 70%가 철 과부하 및 장기 손상을 경험하는 것으로 나타난다.[32]

H63D 변종은 유전자 다형성일 뿐, 다른 변화가 없다면 임상적으로 의미가 없을 수도 있다.[33][34][35]2014년 연구에서 H63D 동질성은 평균 페리틴 수준 상승과 연관되었지만 후속 조치 시 철 과부하가 기록된 경우는 6.7%에 불과했다.[36]H63D 변경사항(헤터형 캐리어)을 한 부 가지고 있는 사람들에 대해 말하자면, 이 유전자형은 임상적 발현을 일으킬 가능성이 매우 낮으며, 철과부하의 예측 가능한 위험은 없다.[37]그 외에도 2020년 두 연구에서는 동질성 또는 이질성 H63D 변종의 빈도가 민족적으로 일치하는 대조군에 비해 엘리트 지구력 운동선수에서 현저히 높으며, 남성 운동선수들의 높은 V̇O와2max 관련이 있다는 것을 밝혀냈다.[38][39]

참고 항목: HFE H63D 유전자 돌연변이
참고 항목: HFE (gene) § 임상적 중요성

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취약한 유전자형을 가진 각 환자들은 철분 섭취량, 유전적 변종의 정확한 성질, 그리고 알코올이나 바이러스성 질병과 같은 간에 대한 다른 모욕의 존재에 따라 다른 비율로 철분을 축적한다.이와 같이 간이나 다른 장기가 영향을 받는 정도는 매우 가변적이며 질병의 발현에 대해 연구되는 연령뿐만 아니라 이러한 요인과 공모병에 의존한다.[40]침투성은 모집단마다 다르다.

질병을 유발하는 HFE 유전자의 유전자 변형이 비투과 철 과부하 사례의 90%를 차지한다.[medical citation needed]

이 유전자는 HLA-A3 로쿠스와 밀접하게 연관되어 있다.[citation needed]

병리학

보디 아이언 스토어의 정상적인 분포

철의 신진대사에 대한 규제는 아직 제대로 이해되지 않고 있기 때문에 혈액색소증이 어떻게 작용하는지에 대한 명확한 모델은 아직 구할 수 없다.한 작업 모델은 돌연변이가 철의 장 흡수를 과잉 추진에 빠뜨리는 HFE 유전자의 결함을 설명한다.일반적으로 HFE는 혈액 속의 철의 운반 단백질인 트랜스퍼린 결합을 용이하게 한다.트랜스퍼린 수치는 일반적으로 철분이 고갈될 때 상승한다(낮은 페리틴은 간에서 트랜스퍼린이 분비되도록 자극한다).Transferrin이 높을 때, HFE는 혈액으로 철분의 장 분비를 증가시키기 위해 일한다.HFE가 변이되면 내장은 마치 몸에 철분이 부족한 것처럼 강한 전달린 신호를 영구히 해석한다.이것은 섭취한 음식으로부터 철분 흡수를 극대화하고 조직의 철분 과부하를 초래한다.그러나 돌연변이 HFE 환자는 임상적 철과부하를 나타내지 않고, 철과부하가 있는 환자 중에는 정상적인 HFE 유전자형이 있기 때문에 HFE는 이야기의 일부에 불과하다.가능한 설명은 HFE 돌연변이에 손상된 기능인 간에서 HFE가 hepcidin의 생산에 보통 역할을 한다는 것이다.[41]

비정상적인 철 규제 유전자를 가진 사람들은 체내의 철분 수치의 증가에 대응하여 철분 흡수를 줄이지 않는다.따라서 신체의 철분 저장소가 늘어난다.그것들이 증가함에 따라, 처음에 페리틴으로 저장되는 철은 해미더린으로 장기에 축적되고 이것은 조직에 독성이 있으며, 적어도 부분적으로 산화 스트레스를 유발하여 독성이 있다.[42]철은 산화 방지제다.따라서 혈색소증은 윌슨병, 만성망간중독, 달마티아 개들의 고농도증후군 등 다른 '항산화' 질환과 공통적인 증상학(예: 간경변증, 이질성 증상)을 공유한다.후자는 또한 "브론징"을 경험한다.[citation needed]

진단

혈색소증의 진단은 높은 혈청 간 효소의 일상적인 혈액 검사 또는 전이린 포화 또는 높은 혈청 페리틴의 상승에 대한 부수적인 발견에 따라 종종 이루어진다.관절이 뻣뻣하거나 당뇨가 있거나 피로가 심한 관절경증이 대표적인 증상일 수 있다.[43]

혈액검사

혈청 페리틴과 단식 트랜스퍼린 포화도는 흔히 혈액색소증 검사로 사용된다.트랜스퍼린은 철을 묶고 혈액 속의 철 수송을 담당한다.[44]페리틴을 측정하면 체내의 철제 저장소를 조잡하게 측정할 수 있다.단식 트랜스퍼린 포화값이 45%를 초과하고 혈청 페리틴이 수컷 250 ug/l 이상, 암컷 200 ug/l 이상이면 혈액색소증 추가 평가의 문턱으로 인정된다.[45]다른 출처에서는 남성의 정상값이 12-300 ng/ml이고 여성의 경우 12-150 ng/ml라고 한다.[46]단식 트랜스퍼린 포화상태는 HH 검출에 더 좋은 시험이다.[13][47]62% 이상의 트랜스퍼린 포화도는 HFE 유전자의 돌연변이에 대한 동질성을 암시한다.[48]

간에서 합성된 단백질인 페리틴은 세포와 조직 내 철분 저장의 일차적인 형태다.많은 조건, 특히 염증성 조건, 감염, 만성 알코올 소비(주로, 20g/day입니다.), 간 질환, 암, 포르피린증,Hemophagocytic 림프 조직 구증다증 갑상선 기능 항진증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 제 혈액, 수혈톤 효과적이며. 페리틴 측정, 전신 철 매장의 대충의 추정치를 제공한다oo 많은 철분 보충제, 아세룰로플라스민혈증, 아탄스페린혈증, 고페리틴혈증 백내장 증후군 등이 혈청 페리틴을 상승시킬 수 있으며, 이는 상승된 수치가 관찰되는 경우의 최대 90%를 차지할 수 있다.[49][50][4]혈청 페리틴을 1000ng/ml 이상의 혈액을 체내에서 측정하는 것은 거의 항상 혈색소증에 기인한다.[citation needed]

일상적으로 수행되는 다른 혈액 검사로는 혈액수, 신장 기능, 간 효소, 전해질 및 포도당(및/또는 경구 포도당 내성 검사)이 있다.[citation needed]

간생검

간 생체검사는 간에서 얇은 바늘을 이용하여 조직 샘플을 채취하는 것을 포함한다.그런 다음 표본의 철분량을 정량화하여 정상과 비교하고, 간손상, 특히 간경변증의 증거를 현미경으로 측정한다.이전에는 이 방법만이 혈색소증의 진단을 확인할 수 있는 유일한 방법이었지만, 이력과 함께 트랜스퍼린과 페리틴의 측정은 질병의 유무를 결정하는 데 적절한 것으로 간주된다.조직검사의 위험에는 멍, 출혈, 감염 등이 있다.이제 트랜스퍼린이나 페리틴의 이력과 측정이 혈색소증을 가리킬 때, 축적된 철분의 양을 계량하기 위해 간 조직검사가 여전히 필요한지는 논쟁의 여지가 있다.[43]

MRI

MRI 기반 검사는 간철 농도를 측정하는 비침습적이고 정확한 대안이다.[51]

기타 이미징

임상적으로 이 병은 조용할 수 있지만, 특징적인 방사선학적 특징이 진단을 가리킬 수 있다.특히 간과 췌장에 관련된 장기에 철분 저장소가 증가하면 CT가 개선되지 않고 MRI 스캔에서 신호 강도가 감소하는 특성이 발견된다.혈색소증 절개증은 퇴행성 골관절염과 연두칼시뇨를 포함한다.관절경 분포는 특이하지만 특이하지는 않아 손의 두 번째와 세 번째 전이성 관절에 자주 영향을 미친다.[52]그러므로 절지증은 혈색소증의 진단에 대한 초기 단서가 될 수 있다.[citation needed]

기능시험

의사는 이력에 근거해 심부전을 위한 심장 초음파 검사나 혈액색소증 당뇨병 환자에 대한 혈당 모니터링 등 장기 기능 장애를 감시하기 위한 구체적인 검사를 고려할 수 있다.[citation needed]

단계

미국간질환연구협회는 이 질환에 대해 다음과 같은 세 가지 단계를 제안한다(유럽간질환연구협회에 의해 확인됨).[32]

  1. 유전적 민감성은 있지만 철분 과부하가 없다.유전적 장애를 가진 사람들만.
  2. 철이 과부하되지만 장기나 조직 손상은 없다.
  3. 철분 침적으로 인한 장기 또는 조직 손상.

각 단계의 개인은 반드시 다음 단계로 진행되지는 않으며, 말기 질환은 남성에게 더 흔하다.

차등진단

철분이 과도하게 축적되는 다른 원인이 존재하는데, 이는 혈액색소증 타입 1을 진단하기 전에 고려해야 한다.

선별

혈액색소증, 트랜스퍼린 포화 및 페리틴 테스트에 대한 표준 진단 방법은 일상적인 의료 테스트의 일부가 아니다.혈색소 침착증은 부모, 자녀 또는 형제자매가 있는 경우 검진을 권고한다.[54]

유전성 혈색소증에 대한 일반 모집단의 정기적인 검진은 일반적으로 이루어지지 않는다.질량 유전자 검사는 미국 예방서비스 태스크포스(TF)가 평가해 왔으며, 다른 집단들 중에서도 임상적으로 관련된 철과부하로 진단되지 않은 환자를 발견할 가능성이 1,000분의 1 미만이기 때문에 유전성 혈색소증에 대한 일반 인구의 유전자 검사에 반대할 것을 권고했다.철분 과부하 치료는 수혈 철분 과부하 환자의 생명을 구할 수 있다는 강력한 증거가 나오지만, 정맥 절제(pholebotosy)를 이용한 유전성 혈색소증 치료의 무증상 보균자에게 임상적 이익을 제공한다는 임상 연구는 아직 없다.[55][56]최근에는 혈청 페리틴을 마커로 삼아 철분 과부하 검사를 하는 것이 제안되고 있다.혈청 페리틴이 1000ng/ml를 넘으면 철 과부하가 원인일 가능성이 크다.

치료

플레보토술

철분 축적의 후발효과는 헌혈에 버금가는 주기적인 정맥(정맥)에 의해 완전히 예방될 수 있기 때문에 조기 진단이 필수적이다.[57][58]

Phlebotomy(또는 혈소판절제)는 보통 페리틴 수치가 50μg/l 이하가 될 때까지 매주 또는 2주 간격으로 시행된다.철의 재적응을 예방하기 위해 통상적으로 3~4개월에 한 번 정도, 암컷이 1년에 두 번 혈청 페리틴을 50~100[59] ug/l 사이에 보관하는 것이 후속적인 골수다.

철분해효소요법

정맥주사가 불가능한 경우, 철제 첼레이터를 데페록사민(또는 데스페리옥사민), 디에아시록스, 디에리프론(Deperrioxamine)으로 장기간 투여하는 것이 유용하다.데페록사민은 철분을 함유한 화합물로, 데페록사민에 의해 유도된 배설은 비타민 C의 투여로 강화된다.임신 중이나 모유 수유 중에는 아이의 결함의 위험이 있어 사용할 수 없다.[citation needed]

장기손상

다이어트

킬레이트 중합체

유전성 혈색소증 치료에 대한 새로운 실험적 접근방식은 고분자 첼로이터를 이용한 유지관리 요법이다.[61][62][63]이러한 중합체나 입자는 무시할 수 있거나 무효한 체계적 생물학적 가용성을 가지고 있으며, GIT에서 Fe와2+ Fe와3+ 함께 안정적인 콤플렉스를 형성하도록 설계되어 있어 이러한 이온의 흡수 및 장기 축적을 제한한다.비록 이 방법은 소분자 킬레이터와 달리 제한적인 효과만을 가지고 있지만, 그러한 접근법은 준만성 연구에서는 사실상 부작용이 없다.[63]흥미롭게도, Fe와2+ Fe의3+ 동시 킬레이션은 치료 효능을 증가시킨다.[63]

예후

증상성 혈색소증을 가진 사람들은 주로 간경변과 간암으로 인한 과잉 사망률 때문에 일반 인구에 비해 기대수명이 다소 줄었다.골수절 수술을 받은 환자들은 그렇지 않은 환자들보다 더 오래 살았다.[64][65]간질환이나 당뇨가 없는 환자는 일반인과 생존율이 비슷했다.

역학

혈색소증은 북유럽 사람들에게서 가장 흔한 유전적 질환 중 하나이며, 유병률은 1:200이다.[66]이 질병은 가변적인 침투성을 가지고 있으며, 이 인구 중 약 10명 중 1명은 철의 신진대사를 조절하는 유전자의 돌연변이를 가지고 있다.[67]미국의 경우 C282Y와 H63D 돌연변이의 주파수는 각각 5.4%, 13.5%이다.반면 전 세계 C282Y와 H63D 돌연변이의 빈도는 각각 약 1.9%, 8.1%로 H63D 알레르기의 돌연변이는 C282Y 알레르보다 많다.[66]철금속성 유전자에 돌연변이가 만연하는 것은 인구마다 다르다.3,011명의 관련 없는 백인 호주인들을 대상으로 한 연구에서는 14%가 HFE 돌연변이의 이질 매개체였고, 0.5%는 HFE 돌연변이의 동질 매개체였으며, 0.25%의 연구 인구만이 임상적으로 관련된 철 과부하를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.HFE 돌연변이에 대해 동질성이 있는 대부분의 환자는 임상적으로 관련된 혈색소증을 나타내지 않는다(위의 유전학 참조).[40]다른 개체군들은 유전적 돌연변이와 임상병 둘 다의 유병률이 낮다.비 히스패닉 백인구에서 1:300 유병률로 미국에서 가장 빈번한 유전질환으로 남성에게서 2-3배 정도 가장 흔하다.[68][69][8]

유전학 연구는 원래의 혈색소 침착 돌연변이가 60-70세대 전에 살았던 켈트족일 가능성이 있는 한 사람에게서 발생했다는 것을 보여준다.[70]당시 식이 철이 지금보다 더 무서웠을 때 돌연변이 알레르기의 존재는 혈액 속의 철분 수치를 더 높게 유지함으로써 진화적 이점을 제공했을지도 모른다.[citation needed]

C282Y 변종의 분포는 여러 나라에서 주목되었다.비HFE 관련 혈색소증은 지중해 국가에서 발견되었는데, 해모색소증 타입 2, 해모색소증 타입 3, 해모색소증 타입 4 및 해모색소증 타입 5이다.[9]한편, 북유럽의 조상은 유전적 혈색소증 질환(HFE)과 밀접하게 연관되어 있다.한 연구에서, HFE C282Y 돌연변이를 가진 아일랜드 환자의 93% 이상이 동형질이었다.헤모쥬벨린 단백질을 생산하는 HJV 유전자의 G320V 돌연변이는 중부 유럽과 그리스에 널리 분포하고 있다.[66]

용어.

"해모색소증"이라는 용어는 여러 가지 다른 방법으로 다른 원천에 의해 사용된다.

그것은 종종 HFE 유전자와의 연관성을 암시하는 데 사용된다.여러 해 동안 HFE는 혈색소증과 관련된 유일한 알려진 유전자였고, 혈액색소증 타입 1을 설명하기 위해 "열성혈색소증"이라는 용어를 사용했다.그러나 이 질환과 관련된 많은 다른 유전적 연관성은 현재 알려져 있다.본문이 오래되거나 일반 청중이 많을수록 HFE가 암시될 가능성이 높다.철분이 축적되는 유전적 원인이 밝혀지지 않았던 맥락에서도 '해모색소증'이 사용됐다.그러나 어떤 경우에는 식이요법이나 환경 때문이라고 생각되는 상태가 나중에 아프리카의 철 과부하에서처럼 유전적 다형성과 연결되었다.[citation needed]

역사

1847년, 비르초는 황산에 용해되고 점화 시 붉은 재를 생성하는 황금빛 갈색의 과립 색소를 묘사했다.[71]이 질병은 1865년 아르망 트루소(Armand Trutseau)가 환자의 청동색소 침착을 보여주는 당뇨에 대한 보고서에서 처음 묘사되었다.[72]2년 후 펄스는 조직 내 철분 분석을 위한 실용적 방법을 최초로 개발했다.트루소는 당뇨병을 철의 축적과 연관시키지 않았음에도 불구하고, 췌장을 철과 함께 침투시키면 내분비 기능에 장애가 생겨 당뇨병이 발생할 수 있다는 인식은 1890년 프리드리히 다니엘 폰 레클링하우젠에 의해 이루어졌다.[73][74]1935년 영국의 노인학자인 조셉 쉘든은 혈액색소증의 사례들을 묘사했다.그는 이것을 무질서의 이름과 그의 상세한 모노그래프로 정립했다.오늘날 접근할 수 있는 현대적인 분자기술이 부족함에도 불구하고, 그는 혈색소증을 이 유전적 장애가 철의 흡수를 증가시키고 따라서 철의 퇴적 때문에 조직 손상을 일으킬 수 있는 신진대사의 선천적인 오류로 묘사하는 정확한 결론에 도달했다.더구나 술, 마약, 기타 요인들이 장애의 원인이 된다는 이론은 거부하였다.[75][76][77]

1935년부터 1955년까지의 임상 사례 시리즈는 혈색소증이 인정된 것보다 더 흔하다는 것을 보여주었다.[71]1960년대 보스턴 시립 병원의 병리학자인 맥도널드는 혈색소증의 진짜 원인으로부터 주의를 다른 곳으로 돌렸다.그는 아일랜드 혈통의 많은 술 취한 환자들을 관찰했기 때문에 혈색소증이 영양상태라고 믿었다.[78]이 기간 동안, 다른 조사관들은 유전적 요인이 혈액 색소증을 가진 사람들의 철분 흡수에 중심적인 역할을 할 수 있다는 것을 암시하는 추가 증거를 보고했다.그러나 알코올 섭취는 혈색소증의 간 손상 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다.이 발견은 과도한 철분 신진대사가 혈색소증의 주요 원인이라는 개념과 일치한다.[76]

마침내 1976년 마르셀 사이먼과 그의 협력자들은 혈색소가 게놈의 인간 백혈구 항원(HLA) 부위와 연관성이 있는 자가 열성 장애라는 사실을 확인했다.Mercator Genetics의 연구원들이 위치 복제 접근법을 사용하여 혈액색소증 유전자를 효과적으로 식별하고 복제하는데 20년이 걸렸다.[79]

1996년 Feder 등은 주요 조직적합성 복합체(MHC) 유전자인 HFE를 확인했다.연구자들은 환자의 83%가 HFE 유전자의 오식 돌연변이(C282Y)에 대한 동질성을 가지고 있다는 것을 발견했다.[76][80][81]마지막으로, 몇몇 그룹은 일련의 혈액색소증 환자들을 대상으로 그들의 발견을 보고했고, 거기서 약 85-90%의 사례에서 C282Y 돌연변이의 존재를 발견했다.이번 발견으로 임상 의학과 간질환 평가가 개선됐다.[76]

참조

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