N,N-디메틸도파민

N,N-Dimethyldopamine
N,N-디메틸도파민
Dimethyldopamine.svg
이름
선호 IUPAC 이름
4-[2-(다이메틸아미노)에틸]벤젠-1,2-다이올
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
펍켐 CID
유니
  • InChi=1S/C10H15NO2/c1-11(2)6-5-8-3-4-9-9(12)10(13)7-8/h3-4,7,12-13H,5-6H2,1-2H3
    키: XJTVXBWTYZCUJX-UHFFFAOYSA-N
  • CN(C)CC1=CC(=C=C1)O)o
특성.
C10H15NO2
어금질량 181.1987 g·190−1
외관 무색의
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
Infobox 참조 자료

N,N-디메틸도파민(DMDA)은 페네틸아민과에 속하는 유기 화합물이다.구조적으로 알칼로이드 에피닌(N-메틸도파민)과 주요 신경전달물질 도파민(N,Dimethylated alogin)과 관련이 있다.도파민과의 구조적 관계 때문에, DMDA는 많은 약리학적 조사의 대상이 되어 왔다.아카시아 강체에서 DMDA가 검출되었다.

발생

DMDA는 아카시아 리지둘라 벤트(Fabusia stridula Benth). (Fabusa) 공장에서 보고되었으며, 이 공장에서는 약 11-45ppm의 수준에서 검출되었다.[1]

화학

N,N-디메틸도파민은 화학적으로 아민이기 때문에 기본(약기초, 기술적으로 약한 염기)이지만 약산성을 부여한 카테콜(카테콜, 1,2-디히드록시벤젠)이기도 하여 화합물이 암페리히(mphoteric)이다.

준비

DMDA의 준비를 위해 여러 가지 다른 방법이 보고되었다. Buck과 동료들의 초기 합성은 아즈락톤을 주기 위해 히프산에 응축된 3,4-dimethoxybenzaldedh(베라트랄알데히드)로 시작되었다. 이것은 해당 피루브산에 대한 NaOH와 함께 가수 분해되었다. 그리고 나서 소시메트로 전환되었다.the oxime with acetic anhydride gave 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile, which was catalytically reduced (H2/Pd) in the presence of excess dimethylamine to N,N-dimethyl-3,4-dimethoxyphenethylamine; finally, the methoxy-groups were cleaved with HCl to give DMDA as its hydrochloride salt.[2]

A more recent method starts with 3,4-dimethoxyphenylacetic acid, which is converted to its acid chloride with thionyl chloride; this is reacted with dimethylamine to give the dimethylamide, which is then reduced using diborane to N,N-dimethyl 3,4-dimethoxyphenethylamine; the methoxy- groups are finally cleaved with hydriodic acid to give DMDA.[3]

최단 방법은 포름알데히드(H2/Pd)가 있는 상태에서 촉매 환원(H/Pd)에 의해 3,4-디메틸 3,4-디메틸 3,4-디메틸페네틸아민으로 변환한 보그만 외 연구진이다. 그리고 나서 메톡시 그룹은 하이드로브롬산으로 분해되었다.[4]

약리학

DMDA에 대한 초기 약리학 연구 중 하나는 Daly와 그의 동료들의 연구였는데, Daly는 많은 수의 대체 페네틸아민들이 마우스 심장으로부터 노레피네프린(NE)을 방출하는 능력을 연구했다.이 분석에서, 피하선량 10mg/kg의 DMDA 염산염("3,4-dihydroxy-N, N-dimethylphenethylamine"으로 칭함)은 심장의 NE 함량에 유의미한 변화를 일으키지 못했다.이에 비해 N-메틸도파민("3,4-dihydroxy-N-methylphenethylamine HCl") 5mg/kg 용량으로 NE 함량이 45% 감소했고 도파민 HCl 자체는 5mg/kg, s.c 용량에서 50% 감소하였다.[5]

DDMDA에 대한 또 다른 초기 약리학적 조사는 골드버그와 동료들에 의해 수행되었는데, 이들은 개의 신동맥에 시험 약물을 주입하여 생성된 혈관확장제를 바탕으로 검사에서 페네틸아민 아날로그의 다양한 효과를 조사했다.이 검사에서, 어떤 약은 그것이 생성하는 혈관 절제가 β 차단 약물에 의해 예방되지 않으면 "도파민 유사"로 분류되었고, 그 약이 대퇴동맥에 주입되었다면 발생하지 않았다.DMDA는 0.5mg의 용량으로 표시된 혈전증을 유발했지만, 0.75mg의 용량으로 아트로핀을 투여하여 혈전증을 폐지한 후 신장 혈류(즉, 혈관확장)를 증가시키지 않았다.[6]

아트로핀과 헥사메토늄으로 사전 처리된 고양이에서 DMDA는 강력한 혈관압박제로 10μg/kg의 파렌터 투여로 동일한 도파민 투여로 인해 두 배 이상 혈압이 상승하였다.흉부 강직후 섬유소의 전기 자극에 의해 생성된 심박수 증가(양성 만성 반응성)에 기초한 분석에서 약 15 μg/kg DMDA의 정맥주사량은 동일한 도파민 용량에 의해 생성된 약 10% 감소에 비해 50% 감소를 유발했다.연구진은 이러한 관찰과 기타 관련 관측을 통해 DDMDA가 아드레날린 신경 단자의 억제제(당시) 도파민 수용체 자극을 통해 아드레날린 계통의 강력한 억제제라고 결론지었다.[7]

개의 경우, 16μg/kg의 정맥주사량이 동일한 흉곽순환기 신경 측정에서 도파민에 의해 생성되는 약 8%의 감소에 비해 심박수가 80%까지 감소하였다.DDMDA는 토끼로부터 여러 분리된 혈관 준비에서 혈관수축증을 유발했다.DMDA의 프레스터 활성은 α-항작용제인 펜톨라민에 의해 부분적으로 억제되었다.이러한 관찰과 다른 관찰을 통해, 조사자들은 개와 고양이의 DMDA에 대한 반응 사이에 종과 관련된 상당한 차이가 있으며, 보조적 효과가 개에게 지배적이라는 결론을 내렸다.[8]

지노스 외 연구진은 일방적으로 검출된 마우스(dose ≤ 120mg/kg, i.p.)와 니그랄 열선 쥐(dose = 10mg/kg, i.p.)에서, 균질화된 마우스 코우데이트 핵에서 아데닐레이트 사이클라아제 활성(농도 = 10μM/L)에 대해 DMDA를 시험했다.DMDA는 이러한 검사 시스템들 중 어느 것에도 영향을 미치지 않았다.그에 비해 N-메틸도파민도 ≤ 150mg/kg의 가성 생쥐에는 효과가 없었으며, 아데닐레이트 사이클라아제 측정에서 cAMP를 자극하는 데 도파민만큼 효과적이었지만, 25mg/kg의 깜찍열 랫드에는 약한 효과만 있었다.[3]

보그먼과 동료들은 1973년 쥐에게 i.p.를 준 100mg/kg에서 DMDA가 옥소트레모린 사전 투여에 의해 발생하는 기관차 활동의 떨림과 감소에 반감을 사지 못했다고 보고했다.또 다른 분석에서, 6mg/kg의 DMDA(마우스 내에서의 ip)는 레세핀을 사용한 전처리에서 기인하는 감소된 기관차 활동에 약간만 반감을 주었다.1mg/kg, iv.의 DMDA 용량으로는 생쥐에서 저체온증이 발생하지 않았다.[4]

도파민은 빠른 말초 신진대사와 혈액뇌장벽을 넘지 못해 행동거지가 활발하지 않다고 진술했다.[9]그러나 도파민이나 N-메틸도파민을 생쥐의 핵에 직접 주입했을 때 12.5~50μg의 선량은 두드러진 과잉 활동을 유발했고, 후자는 다소 위력이 있었다.대조적으로, DMDA는 최대 100 μg의 용량에서 어떠한 과잉 활동도 발생하지 않았다.[10]

1981년 논문에서, 코스탈과 동료들은 마우스에 대한 i.p.가 주어진 0.5–8mg/kg의 선량으로 DMDA가 자발적 운동 활동에 용량 의존적인 감소(마약 투여 후 20분 내에 발생)를 발생시켰다고 보고했다.그들은 또한 2mg/kg에서 필로페이를 관찰했고, 8mg/kg 이상의 용량에 수반되는 프로스트레이션을 관찰했다.DMDA의 효과는 스피로페리돌의 투여로 인해 변경되지 않았다.[11]

돼지 전방 뇌하수체로부터 얻은 수용체를 3이용한 [H]-스피페론과 경쟁하는 수용체 결합 연구에서는 DMDA에 의해 나타나는2 D 수용체에 대해 다음과 같은 친화력을 밝혀냈다: Kahigh = 20nM, K = 10200nMalow.이에 비해 N-메틸도파민의 해당 친화력은 10.4nM(높음)과 3430nM(낮음)[12]이며 도파민의 경우 7.5nM(높음)과 4300nM(낮은 친화력 상태)이다.

유사한 수용체 결합 결과는 랫드 선조체로부터의 수용체 조제를 이용하여 DMDA와 DA를 분석했을 때 얻어졌는데,3 DDMA는 [H]-스피페론과의 경쟁으로 친화력 상수가 약 25nM(높음)과 약 724nM(낮음)이 나왔으며, 도파민은 약 10nM(높음)과 354nM(낮음)이었다.두 약물 모두 K가 유발한+ 마우스 선조체 슬라이스로부터 3[H]-ACH의 방출을 억제하는 능력에 대한 검사도 받았다.이 분석에서 DMDA의 ED는50 0.06μM, 도파민의 경우 1.9μM이었다.[13]

독성

N, N-디메틸도파민에 대한 LD50.HCl은 240 mg/kg(마우스, 아이피)으로 보고된다.;[3] 동일한 실험 조건에서 N-메틸도파민에 대한 LD50.HBr(Epinine hydrobromide)은 212 mg/kg(마우스, i.p.)이며, 도파민·의50 LD이다.HCl은 1978 mg/kg(쥐, 아이피)이다.[3]

참고 항목

참조

  1. ^ B. A. 클레멘트, C. M. 고프, T.D.A. 포브스(1998)"아카시아 강체에서 나온 아민과 알칼로이드 독성이요."식물화학 49 1377-1380
  2. ^ J. S. 벅, R. 발츠리, W.이데(1938)."β-페네틸아민 유도체.3차 염과 2차 염."J. 암. 화학. Soc. 60 1789-1796.
  3. ^ a b c d J. Z. 지노스 외 연구진(1975)"아포모르핀 분자부문의 콜린에르기 효과와 N, N-다이얼킬화 도파민의 도파민기 효과."J. Med. Chem. 18 1194-1200
  4. ^ a b R. J. Borgman, J. McPhilips, R. E. Stitzel, I. J. Goodman(1973년)."파킨슨병과 관련하여 도파민 유도체 및 아날로그를 중앙에서 작용시키는 합성 및 약리학."J. Medd. Chem. 16 630-633.
  5. ^ J. W. Daly, C. R. Creveling, B.위트코프(1966년)."마우스 심장에서 나오는 노레피네프린의 화학적 면역력.구조 활동 관계.I. 동정심 및 관련 아민." J. Med. Chem. 9 273-280.
  6. ^ L. I. Goldberg, P. F. Sonneville, J. L. McNay(1968년)."도파민성 신정맥관절제술의 구조적 요건에 대한 조사: 페네틸아민과 아포모르핀. J. 약리학 제163조 제188-197호
  7. ^ M. Ilhan, J. P. Long, J. G. Cannon (1975)"도파민과 아날로그의 아드레날린 억제 작용을 반감시키는 불보캅나인의 능력."유로 J. 약리학.33 13-18.
  8. ^ J. M. 키첸, M.일한, J. G. 캐넌, J. P. 롱(1976년)."N, N-디메틸도파민(DMDA)의 α-아드레날린 활성."유로 J. 약리학.38 365-372.
  9. ^ J. G. 캐넌, F.L. Hsu, J. P. 롱, J. R.플린, B코스타올, 그리고 R. J. 네일러(1978년)."일부 대칭 N, N-분산 도파민의 준비 및 생물학적 작용." J. Med. Chem. 21 248–253.
  10. ^ B. 코스탈, R. J. 네일러, R. M. 파인더(1976년)."페네틸아민 유도체에 의한 핵의 과잉행동 유도 메커니즘 특성"사이코파르마콜.48 225-231.
  11. ^ B. 코스탈, S. K. 임, 그리고 R. J. 네일러(1981)."도파민 작용제가 생쥐의 자발적 운동운동 활동을 감소시키는 메커니즘의 특성."유로 J. 약전. 73 175-188.
  12. ^ P. 사만, M. 와타나베, D.그리고리아디스, J. L. 테드스코, S. R. 조지, 스벤손, J. L. 닐슨, J. L. 닐시언, J. L. 네우메이어(1985) 등이 있다."작용제들을 위한 도파민 D2 수용체 결합 부위.사면체 모형." 몰. 약리.28 391-399.
  13. ^ R. A. Wallace, T. Faroqui, L. Wallace, J. Ares, Y.A. Chang, D.밀러, 그리고 N.우레츠키(1987년)."D-2 도파민 수용체와 영구적으로 충전된 도파민 아날로그의 상호 작용."생화학. 약리학.36 3903 – 3910.