MPP+

MPP+
MPTP 또는 MPPPP와 혼동하지 않습니다.
MPP+
Skeletal formula of MPP+
Ball-and-stick model of the MPP+ cation
이름
기본 설정 IUPAC 이름
1-Methyl-4-phenylpyridin-1-ium
기타이름
사이퍼콰트; 1-메틸-4-페닐피리디늄; N-메틸-4-페닐피리딘
식별자
3D 모델(Jsmol)
ChEBI
CHEMBL
켐스파이더
EC 번호
  • 248-939-7
MeSH 1-메틸-4-페닐피리디늄
펍켐 CID
유니아이
  • InChI=1S/C12H12N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-10H,1H3/q+1 확인.Y
    Key: FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 확인.Y
  • C[n+]1ccc(cc1)c2ccccc2
특성.
C12H12N+
어금니 질량 170.25g/mol
외모 화이트~베이지 파우더
10mg/mL
달리 명시된 경우를 제외하고는 표준 상태(25°C [77°F], 100kPa)에 있는 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

MPP+(1-methyl-4-phenylpyridinium)는 화학식이 CHN인1212+ 양전하를 띤 유기 분자입니다. 복합체 I을 억제하여 미토콘드리아의 산화적 인산화를 방해하여 ATP의 고갈과 궁극적인 세포 사멸을 초래하는 신경독입니다.[1]

MPP는+ 체내에서 밀접하게 관련된 화합물 MPTP의 독성 대사산물로 발생합니다. MPTP는 MAO-B라는 효소에 의해 뇌에서 MPP로+ 전환되고, 궁극적으로 영장류에서 특정 도파민을 생성하는 신경세포를 사멸시켜 파킨슨병을 유발합니다. 1983년 이 성질을 발견한 이래로 파킨슨병을 유발하는 MPP의+ 능력은 파킨슨병 연구에서 중요한 화합물이 되었습니다.[2][3]

MPP의+ 염화염은 1970년대에 사이퍼콰트라는 상표명으로 제초제로 사용된 것을 발견했습니다.[3] 더 이상 제초제로 사용되지는 않지만, 사이퍼콰트의 밀접하게 관련된 구조적 아날로그 파라콰트는 여전히 널리 사용되고 있어 안전성에 대한 우려가 제기되고 있습니다.

역사

MPP는+ 적어도 1920년대부터 알려져 왔으며 1923년 독일 화학 저널에 화합물의 합성이 발표되었습니다.[4] 그러나+ 그것의 신경독성 효과는 훨씬 나중까지 알려지지 않았으며, 최초의 논문은 1983년에 발표되었습니다.[5] 이 논문은 1982년 캘리포니아 산호세에서 불법적으로 합성된 메페리딘 유사체의 사용자들이 파킨슨병 증상이 있는 병원 응급실에 내원하는 일련의 독극물 사건을 추적했습니다.[2] 대부분의 환자들이 젊고 건강했으며 파킨슨병은 훨씬 더 나이가 많은 사람들을 괴롭히는 경향이 있기 때문에 병원의 연구원들은 환자들이 섭취한 불법적으로 합성된 아편을 면밀히 조사하기 시작했습니다.[2] 연구원들은 아편이 신경 독성 MPP의+ 생물학적 전구체인 MPTP로 오염되었다는 것을 발견했습니다.[2] MPTP는 부정하게 합성된 메페리딘 유사체에 불순물로 존재했으며, 이는 1976년 화학 대학원생이 메페리딘을 합성하고 생성된 생성물을 자신에게 주입한 사건에서 전례가 있었습니다.[6] 이 학생은 파킨슨병 증상으로 내려왔고, 그가 합성한 제품은 MPTP에 심하게 오염된 것으로 밝혀졌습니다.[6]

MPP가+ 포유류에게 파킨슨병을 안정적이고 비가역적으로 유발할 수 있다는 사실이 밝혀지면서 수십 년간 잠잠했던 파킨슨 연구에 대한 관심이 다시 불붙게 됐습니다.[7] 이 사실이 알려진 후+, MPP와 MPTP는 거의 모든 화학 카탈로그에서 매진되었으며, 몇 달 후 가격이 100배 인상되면서 다시 등장했습니다.[7]

합성

실험실.

MPP의+ 실험실 합성을 위한 반응 스킴

MPP는+ 실험실에서 쉽게 합성될 수 있으며, Zhang과 동료들은 2017년에 대표적인 합성을 발표했습니다.[8] 합성은 4-페닐피리딘을 아세토니트릴 용매에서 메틸 아이오다이드와 24시간 동안 환류 반응시키는 것을 포함합니다.[8] 불활성 분위기를 사용하여 정량적인 수율을 보장합니다.[8] 생성물은 요오드화염으로 형성되고, 반응은 S2N 경로를 통해 진행됩니다.[8] 제초제 사이퍼쿼트로 판매되는 MPP의+ 산업적 합성은 메틸기의 공급원으로 염화메틸을 사용했습니다.

생물학적

MPP는+ 전구체 MPTP로부터 생체 내에서 생성됩니다. 이 과정은 모노아민 산화효소 B에 의한 분자의 두 번의 연속적인 산화를 포함하여 최종 MPP+ 생성물을 형성합니다.[9] 이 대사 과정은 주로 뇌의 성상세포에서 일어납니다.[9]

대뇌 성상교세포에서 MPTP 대 MPP의+ 대사.

독성 메커니즘

MPP는+ 주로 실질 니그라에 있는 도파민 신경세포의 미토콘드리아에서 반응성 자유 라디칼의 형성을 촉진함으로써 독성을 나타냅니다.[9][10] MPP는+ 복합체 I에서 미토콘드리아 전자 수송 사슬에서 전자를 사이핑하고 환원될 수 있으며, 이 과정에서 라디칼 활성 산소 종을 형성하여 추가적인 일반화된 세포 손상을 유발합니다.[9][10] 또한, 전자 수송 사슬의 전반적인 억제는 결국 ATP 생산을 방해하고 도파민 신경세포의 궁극적인 죽음을 초래하며, 이는 궁극적으로 파킨슨병의 증상으로 임상적으로 나타납니다.[1][9][10]

MPP는+ 또한 카테콜아민의 합성을 억제하고 도파민과 심장 노르에피네프린의 수치를 감소시키며 티로신 하이드록실화효소를 비활성화하여 독성을 나타냅니다.[1]

MPP의+ 흡수 메커니즘은 독성에 중요합니다. 혈액에 수용액으로 주입된 MPP는+ 혈액 뇌 장벽을 통해 확산되지 않기 때문에 실험 대상자에게 파킨슨 증상을 일으키지 않습니다.[9] 더욱이, MPP는+ 도파민 신경세포 이외의 세포에는 거의 독성을 나타내지 않으며, 이는 대전되면+ MPP가 세포막을 구성하는 지질 이중층을 가로질러 쉽게 확산될 수 없기 때문에 이 신경세포들이 분자를 흡수할 수 있는 독특한 과정을 가지고 있음을 시사합니다.[9]

MPP와+ 달리, 그것의 일반적인 생물학적 전구체 MPTP는 혈액-뇌 장벽을 가로질러 쉽게 확산되는 지질 가용성 분자입니다.[9] 그러나 MPTP 자체는 세포 독성이 없으며 MAO-B에 의해 MPP로+ 대사되어야 독성의 징후를 보일 수 있습니다.[9] MPTP의 MPP로의+ 산화는 MAO-B에 의해서만 촉매될 수 있는 과정이며, 다른 형태의 MAO를 발현하는 세포는 어떠한 MPP+ 생성도 나타내지 않습니다.[9] MAO-B가 선택적으로 억제된 연구에 따르면 MPTP는 독성 효과가 없어 MPTP 및 MPP+ 독성에서 MAO-B의 중요한 역할을 더욱 강화했습니다.[11]

쥐와 쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 감귤류에서 발견되는 플라보노이드인 노빌레틴을 포함한 다양한 화합물이 MPP+ 치료로 인한 퇴행으로부터 도파민 신경세포를 구제할 수 있다고 합니다.[10] 그러나 구체적인 보호 메커니즘은 알려지지 않았습니다.[10]

사용하다

과학적 연구에서

MPP와+ 그 전구체 MPTP는 파킨슨병의 동물 모델에 널리 사용되어 비가역적으로 질병을 유도합니다.[2] 화합물을 관심 세포 유형에 직접 주입함으로써 우수한 선택성과 용량 조절을 달성할 수 있습니다.[9][10] 대부분의 현대 연구는 쥐를 모델 시스템으로 사용하며, 많은 연구는 MPP의+ 효과를 약화시키거나 역전시킬 수 있는 화합물을 찾는 데 집중되어 있습니다.[7][10] 일반적으로 연구되는 화합물에는 다양한 MAO 억제제와 일반 산화 방지제가 포함됩니다.[7][10] 이들 화합물 중 일부는 MPP의+ 신경독성 효과를 막는 데 상당히 효과적이지만, 임상 파킨슨병 치료에 잠재적인 효능을 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.[10]

도파민 부족이 파킨슨병의 핵심으로 자리잡는 데는 MPP가+ 도파민 신경세포의 사멸을 유발하고 궁극적으로 파킨슨병의 증상을 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다.[2] 레보도파나 L-DOPA는 MPP를+ 이용한 연구 결과로 인해 항파킨슨 치료제로 보편화되었습니다.[2] 파킨슨병과 관련된 운동 및 비운동 증상뿐만 아니라 질병 자체의 진행을 치료하기 위한 추가 약물이 시도되고 있으며, MPP는+ 여전히 초기 실험에서 효능을 테스트하기 위해 널리 사용되고 있습니다.[12]

농약으로.

사이퍼콰트와 구조적으로 유사한 제초제인 파라콰트는 여전히 농업에서 널리 사용되고 있습니다.[3] 분자는 여기에서 염화염으로 묘사됩니다.

사이퍼콰트라는 브랜드명으로 염화물 소금으로 판매되는 MPP는+ 1970년대에 사이퍼러스속 식물의 일종인 견과류로부터 작물을 보호하기 위한 제초제로 잠시 사용되었습니다.[3] 소금으로서의 MPP는+ 혈액 뇌 장벽을 통과하지 못하고 궁극적으로 흡수를 허용하는 유일한 세포인 도파민 신경 세포에 접근할 수 없기 때문에 전구체 MPTP보다 훨씬 낮은 급성 독성을 갖습니다.[9] 사이퍼콰트는 더 이상 제초제로 사용되지 않지만 파라콰트라는 이름의 밀접한 관련이 있는 화합물입니다.[3] 구조적 유사성을 감안할 때, 일부에서는[3] 파라콰트를 취급하는 사람들을 위한 제초제로 적극적으로 사용하는 것에 대한 우려를 제기했습니다. 그러나 연구에 따르면 파라콰트는 미토콘드리아 전자 수송 사슬의 복합체 I에 결합하지 않아 독성 효과가 실현되지 않기 때문에 MPP보다+ 신경 독성이 훨씬 적습니다.[11]

안전.

MPP는+ 일반적으로 수용성 요오드화염으로 판매되며 흰색에서 베이지색으로 변하는 분말입니다.[13] 화합물에 대한 구체적인 독성학적 데이터는 다소 부족하지만, 한 MSDS는 복강 내 경로를 통해 29 mg/kg, 피하 노출 경로를 통해 22.3 mg/kg의 LD를50 인용합니다.[14] 두 값 모두 마우스 모델 시스템에서 나옵니다.[14]

염 형태로 만나는 MPP는++ 혈액-뇌 장벽을 통과하고 세포막을 자유롭게 확산할 수 없기 때문에 생물학적 전구체 MPTP보다 섭취, 흡입 및 피부 노출에 의한 독성이 훨씬 적습니다.[11]

MPP+ 중독에 대한 특별한 해독제는 없습니다. 임상의는 노출을 증상적으로 치료하는 것이 좋습니다.[14]

참고문헌

  1. ^ a b c MPP의+ PubChem Compound 엔트리
  2. ^ a b c d e f g Locklear M (18 May 2016). "How tainted drugs "froze" young people—but kickstarted Parkinson's research". Ars Technica.
  3. ^ a b c d e f Wolf LK (November 25, 2013). "The Pesticide Connection". Chemical & Engineering News. 91 (47): 11–15. doi:10.1021/cen-09147-cover.
  4. ^ Emmert B (1923). "Über chinhydronartige Verbindungen der N,N′‐Dialkyl‐[dihydro‐γ,γ′‐dipyridyle]". Chemische Berichte. 56: 500.
  5. ^ Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I (February 1983). "Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis". Science. 219 (4587): 979–80. doi:10.1126/science.6823561. PMID 6823561.
  6. ^ a b Fahn S (1996-12-26). "The Case of the Frozen Addicts: How the solution of an extraordinary medical mystery spawned a revolution in the understanding and treatment of Parkinson's disease". New England Journal of Medicine. 335 (26): 2002–2003. doi:10.1056/NEJM199612263352618. ISSN 0028-4793.
  7. ^ a b c d Langston JW (2017-03-06). "The MPTP Story". Journal of Parkinson's Disease. 7 (s1): S11–S22. doi:10.3233/jpd-179006. PMC 5345642. PMID 28282815.
  8. ^ a b c d Zhang Y, Zhou TY, Zhang KD, Dai JL, Zhu YY, Zhao X (June 2014). "Encapsulation enhanced dimerization of a series of 4-aryl-N-methylpyridinium derivatives in water: new building blocks for self-assembly in aqueous media". Chemistry: An Asian Journal. 9 (6): 1530–4. doi:10.1002/asia.201400006. PMID 24756985.
  9. ^ a b c d e f g h i j k l Kopin IJ (November 1987). "MPTP: an industrial chemical and contaminant of illicit narcotics stimulates a new era in research on Parkinson's disease". Environmental Health Perspectives. 75: 45–51. doi:10.1289/ehp.877545. PMC 1474453. PMID 3319563.
  10. ^ a b c d e f g h i Jeong KH, Jeon MT, Kim HD, Jung UJ, Jang MC, Chu JW, Yang SJ, Choi IY, Choi MS, Kim SR (April 2015). "Nobiletin protects dopaminergic neurons in the 1-methyl-4-phenylpyridinium-treated rat model of Parkinson's disease". Journal of Medicinal Food. 18 (4): 409–14. doi:10.1089/jmf.2014.3241. PMID 25325362.
  11. ^ a b c Hassan MN, Thakar JN, Grimes JD (1987). "Cyperquat (MPP+), but not MPTP or Paraquat Inhibits Oxygen Consumption in Mitochondria from Rat Striatum". The Basal Ganglia II. Advances in Behavioral Biology. Vol. 32. Boston, MA: Springer. pp. 169–173. doi:10.1007/978-1-4684-5347-8_11. ISBN 9781468453492.
  12. ^ "Therapies in Development for Parkinson's Disease". The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research Parkinson's Disease. Retrieved 2018-04-26.
  13. ^ "MPP+ iodide D048". Sigma-Aldrich. Retrieved 2018-05-02.
  14. ^ a b c "MPP+ Iodide Safety Data Sheet" (PDF). 2017-03-10.