MPTP

MPTP
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MPPP 또는 MPP와+ 혼동하지 마십시오.
MPTP
Skeletal formula
Ball-and-stick model of MPTP
이름
선호 IUPAC 이름
1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드롭하이리딘
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.044.475 Edit this at Wikidata
EC 번호
  • 248-939-7
케그
메슈 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드롭하이리딘
펍켐 CID
유니
  • InChi=1S/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3 checkY
    키: PLRACCBDVIHLZ-UHFFFAOYSA-N checkY
  • InChi=1/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3
    키: PLRACCBDVIHLZ-UHFFFAOYAV
  • c2ccc2/C1=C/CN(C)CC1
특성.
C12H15N
어금질량 173.259 g·190−1
녹는점 40°C(104°F, 313K)[2]
비등점 128 ~ 132°C(262 ~ 270°F, 401 ~ 405K) 12 Torr[1]
약간 용해성
위험
NFPA 704(화재 다이아몬드)
4
0
0
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

MPTP(Methyl-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드롭디딘)는 신경독성 MPP에+ 대한 프로약으로 뇌의 실체성 흑인의 도파민성 뉴런을 파괴하여 파킨슨병의 영구적인 증상을 일으킨다. 그것은 다양한 동물 연구에서 질병 모델을 연구하는데 사용되어 왔다.

MPTP 그 자체는 정신 활성 효과가 없지만, 이 화합물은 모르핀과 페티딘(메페리딘)의 효과와 유사한 효과를 가진 합성 오피오이드 약품인 MPPP의 제조 과정에서 우연히 생성될 수 있다. MPTP의 파킨슨 유도 효과는 MPPP가 오염된 결과로서 우발적인 주입 후에 처음 발견되었다.

독성

MPTP의 주입은 파킨슨병의 빠른 발병을 유발하므로 MPTP에 오염된 MPPP 사용자들은 이러한 증상을 갖게 될 것이다.

MPTP 자체는 독성이 없으며, 지방질 화합물이 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 있기 때문이다. 일단 뇌 안에 들어가면 MPTP는 특히 아스트로사이테스인 글리알 세포의 모노아민 산화효소 B(MAO-B)에 의해 독성 계양 1-메틸-4-페닐피리디늄(MPP+)[3]으로 대사된다. MPP는+ 실체아 니그라의 파스 콤팩타라고 불리는 뇌의 일부에서 주로 도파민을 생성하는 뉴런을 죽인다. MPP는+ 미토콘드리아 신진대사의 구성요소인 전자수송체인의 복잡한 I를 방해하여 세포사멸을 초래하고 세포 파괴에 더욱 기여하는 독성분자인 활성산소의 축적을 일으킨다.

MPTP 자체는 직접 유해하지 않기 때문에 셀레길린 등 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)를 투여하면 급성 MPTP 중독의 독성 효과를 완화할 수 있다. MAOIs는 MAO-B의 작용을 억제하고 독성을 최소화하고 신경 사멸을 방지하여 MPTP에+ 대한 MPTP의 신진대사를 방지한다.

도파민성 뉴런은 선택적으로 MPP에+ 취약한데, 이는 DA 뉴런이 DAT에 의해 매개되는 도파민 재흡수 효과를 나타내기 때문에 MPP에도+ 높은 친화력을 가지고 있기 때문이다. 도파민 트랜스포터는 시냅스 공간에서 과도한 도파민을 찾아 세포로 다시 운반한다. VTA 뉴런과 SNc 뉴런이 함께 전시하고 있지만 VTA 뉴런은 칼빈딘 발현으로 인한 MPP+ 모욕을 막아준다. 칼빈딘은 세포 내 Ca2+의 가용성을 조절하는데, 이는 고칼슘 의존적 자율 심박조율기 활동으로 SNc 뉴런에서는 그렇지 않다.

결과적으로 도파민성 뉴런의 심각한 고갈은 복잡한 움직임의 피질적 제어에 심각한 영향을 미친다. 복잡한 움직임의 방향은 실체성 니그라에서 putamen과 caudate nuclear에 근거하고 있으며, 이것은 뇌의 나머지 부분에 신호를 전달한다. 이 경로는 MPTP가 선택적으로 파괴하는 도파민 사용 뉴런을 통해 제어되며 시간이 지남에 따라 파킨슨병을 유발한다.

MPTP는 인간을 포함한 영장류에서 파킨슨병을 유발한다. 설치류는 훨씬 덜 민감하다. 쥐는 MPTP의 부작용에 거의 면역이 된다. 생쥐는 실체성 니그라(사용하는 생쥐의 종류에 따라 정도의 차이는 있음)에서만 세포사멸을 겪는 것으로 생각되었지만 파킨슨병 증상을 보이지는 않았다.[4] 그러나 최근의 대부분의 연구는 MPTP가 생쥐(특히 만성 신드롬)에서 파킨슨병 같은 신드롬을 일으킬 수 있다는 것을 보여준다.[5][6] 설치류 뇌 모세혈관의 낮은 수준의 MAO-B가 이러한 원인일 수 있다고 여겨진다.[4]

불법 약물 사용자 발견

MPTP의 신경독성은 1976년 미국 메릴랜드의 화학 대학원생 배리 키드스턴(23)이 MPTP와 MPTP를 주요 불순물로 합성해 결과를 스스로 투과한 뒤 암시됐다. 3일 이내에 그는 파킨슨병 증상을 보이기 시작했다. 국립정신보건원은 그의 연구실에서 MPTP와 다른 페티딘 아날로그의 흔적을 발견했다. 그들은 쥐에게 이 물질을 실험했지만 설치류들의 이런 신경독에 대한 내성 때문에 아무것도 관찰되지 않았다. 키드스톤의 파킨슨병은 레보도파 치료를 받았으나 코카인 과다복용으로 18개월 후에 사망했다. 부검 결과 실체형 니그라의 루이스 시체와 도파민성 뉴런의 파괴가 발견됐다.[7][8]

1983년 미국 캘리포니아주 산타클라라 카운티에서는 MPTP에 오염된 MPPP를 사용한 뒤 4명이 파킨슨병 진단을 받았다. 신경과 전문의 J. 윌리엄 랭스턴은 NIH와 협력하여 MPTP를 원인으로 추적했으며, 이것이 영장류에 미치는 영향을 연구했다. 스웨덴 룬드대병원 환자 중 3명에게 태아 조직의 신경 이식수술을 실시한 결과 3명 중 2명의 운동 증상이 성공적으로 치료됐고, 3명은 부분 회복세를 보였다.[9][10]

랭스턴은 1995년 저서 '동결된 중독자의 사례'에서 이 사건을 기록했는데, 이후 PBS의 두 노바 프로덕션에서 영국 BBC 과학 시리즈인 '호라이즌'[11][12]에서 재출연했다.

MPTP가 파킨슨병 연구에 기여

랭스턴 외 연구진(1984)은 다람쥐원숭이에 MPTP를 주사하면 파킨슨병이 발생했고, 그 증상은 카르비도파, 엔타카폰과 함께 파킨슨병 치료의 선택약인 레보도파(levodopa)에 의해 이후 감소했다는 사실을 발견했다. MPTP에 의한 파킨슨병의 증상과 뇌구조는 파킨슨병 생리학 및 실험실 내 가능한 치료법을 연구하기 위해 MPTP를 사용하여 그 질환을 시뮬레이션할 수 있을 정도로 상당히 구분할 수 없다. 마우스 연구는 MPTP에 대한 민감도가 나이가 들수록 증가한다는 것을 보여주었다.[13]

MPTP에 대한 지식과 실험 모델에서 파킨슨병 증상을 안정적으로 재현하는 데 사용한 것은 과학자들이 태아 조직 이식, 비탈라믹 전기 자극, 줄기세포 연구를 통해 뉴런 손실을 수술적으로 대체할 수 있는 가능성을 조사하도록 고무시켰으며, 이 모든 것들이 초기적이고 잠정적인 성공을 입증했다.

파킨슨병은 섭취 시 미세한 양의 MPP 유사+ 화합물 또는 반복 노출을 통해 자연적으로 발생하는 물질에 의해 발생할 수 있으며, 이러한 물질은 역학 연구에 의해 크게 검출되기에는 분량이 너무 적다고 가정되어 왔다.[14]

2000년에는 파킨슨병의 또 다른 동물 모델이 발견되었다. 농약과 살충제 로테논이 실체니아 니그라의 도파민성 뉴런을 죽임으로써 쥐에게 파킨슨병을 일으키는 것으로 나타났다. MPP와+ 마찬가지로 로테논도 전자 전송 체인의 복잡한 I을 방해한다.[15]

합성 및 사용

MPTP는 1-메틸-4-피페리디논과 페닐마그네슘 브로미드의 반응에 의해 1947년 지어링 등에 의해 잠재적 진통제로 처음 합성되었다.[16] 여러 가지 조건에 대한 치료법으로 검사했지만 원숭이에게서 파킨슨 같은 증상이 나타나면서 검사가 중단됐다. 그 물질에 대한 한 실험에서 6명의 피실험자 중 2명이 사망했다.[17]

MPTP는 화학적 매개체로 산업에서 사용된다; 독성 대사물인 MPP의+ 염화물은 제초제로 사용되어 왔다.[17] 사이퍼쿼트는 더 이상 사용되지 않지만, 밀접하게 연관된 물질인 파라쿼트는 여전히 일부 국가에서는 제초제로 사용되고 있다.

참고 항목

참조

  1. ^ Buchi, I. J. (1952). "Synthese und analgetische Wirkung einiger 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-(4)-alkylsulfone. 1. Mitteilung". Helvetica Chimica Acta. 35 (5): 1527–1536. doi:10.1002/hlca.19520350514.
  2. ^ "1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine". ChemIDplus.
  3. ^ Frim, D. M.; Uhler, T. A.; Galpern, W. R.; Beal, M. F.; Breakefield, X. O.; Isacson, O. (1994). "Implanted fibroblasts genetically engineered to produce brain-derived neurotrophic factor prevent 1-methyl-4-phenylpyridinium toxicity to dopaminergic neurons in the rat". Proceedings of the National Academy of Sciences. 91 (11): 5104–5108. Bibcode:1994PNAS...91.5104F. doi:10.1073/pnas.91.11.5104. PMC 43940. PMID 8197193.
  4. ^ a b Langston, J. W. (2002). "Chapter 30 The Impact of MPTP on Parkinson's Disease Research: Past, Present, and Future". In Factor, S. A.; Weiner, W. J. (eds.). Parkinson's Disease. Diagnosis and Clinical Management. Demos Medical Publishing.
  5. ^ "Parkinson's Disease Models" (PDF). Neuro Detective International. Retrieved 2012-03-06.
  6. ^ Luo Qin; Peng Guoguang; Wang Jiacai; Wang Shaojun (2010). "The Establishment of Chronic Parkinson's Disease in Mouse Model Induced by MPTP". Journal of Chongqing Medical University. 2010 (8): 1149–1151. Retrieved 2012-03-06.
  7. ^ Fahn, S. (1996). "Book Review -- The Case of the Frozen Addicts: How the Solution of an Extraordinary Medical Mystery Spawned a Revolution in the Understanding and Treatment of Parkinson's Disease". The New England Journal of Medicine. 335 (26): 2002–2003. doi:10.1056/NEJM199612263352618.
  8. ^ Davis GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, Kopin IJ (1979). "Chronic parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues". Psychiatry Research. 1 (3): 249–254. doi:10.1016/0165-1781(79)90006-4. PMID 298352. S2CID 44304872.
  9. ^ "Success reported using fetal tissue to repair a brain". The New York Times. 26 November 1992.
  10. ^ "How tainted drugs "froze" young people—but kickstarted Parkinson's research". Ars Technica. Retrieved 21 May 2016.
  11. ^ '동결 중독자 사건'은 1986년 4월 7일 첫 방송, '동결 중독자 깨우기'는 1993년 1월 4일 첫 방송을 했다. Horizon 에피소드 목록 참조
  12. ^ Langston, J. W.; Palfreman, J. (May 1995). The Case of the Frozen Addicts. Pantheon Books. ISBN 978-0-679-42465-9.
  13. ^ Jackson-Lewis, V.; Przedborski, S. (2007). "Protocol for the MPTP Mouse Model of Parkinson's Disease". Nature Protocols. 2 (1): 141–151. doi:10.1038/nprot.2006.342. PMID 17401348. S2CID 39743261.
  14. ^ "Pesticides and Parkinson's Disease - A Critical Review" (PDF). Institute of Environment and Health, Cranfield University. October 2005. Archived from the original (PDF) on February 27, 2008.
  15. ^ "Summary of the Article by Dr. Greenamyre on Pesticides and Parkinson's Disease". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 9 February 2005. Archived from the original on October 16, 2007.
  16. ^ Lee, J.; Ziering, A.; Heineman, S. D.; Berger, L. (1947). "Piperidine Derivatives. Part II. 2-Phenyl- and 2-Phenylalkyl-Piperidines". Journal of Organic Chemistry. 12 (6): 885–893. doi:10.1021/jo01170a021. PMID 18919741.
  17. ^ a b Vinken, P. J.; Bruyn, G. W. (1994). Intoxications of the Nervous System. Elsevier Health Sciences. p. 369. ISBN 978-0-444-81284-1.

외부 링크