JD5037

JD5037
JD5037
JD5037 skeletal.png
식별자
  • (S)-2-(S,E)-3-(4-클로로페닐)-N'-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복시미다미드)-3-메틸부타나미드
켐스파이더
화학 및 물리 데이터
공식C27H27클론2N5O3S
몰 질량572.506 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CC(C)[C@H](C(=O)N)N/C(=N\S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)/N2C[C@H](C=N2C)=CC=C(C=C3)Cl)C4=CC=CC=C4
  • InChI=1S/C27H27Cl2N5O3S/c1-17(2)24(30)35)31-27(33-38(36,37)22-14-12-21)13-15-22)34-16-23(18-6-4-3-5-18-23)
  • 키: GTCSIQFTNPTSLO-RPWUZVMVSA-N

JD5037은 CB 수용체에서1 말초 제한 칸나비노이드 역작용제로 작용하는 항비만제 후보이다.CB 아형은1 매우 선택적이며, Ki는 0.35nM으로 CB [1]수용체에 비해2 친화력이 700배 이상 높다.

동물 연구에서 JD5037은 혈액 뇌 장벽을 쉽게 넘지 않기 때문에 사람에게서 리모나반트의 시장 철수를 초래하는 정신적인 부작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.항비만 효과는 말초1 CB 수용체의 차단에 의해 매개되는 것으로 알려져 렙틴 발현과 분비가 감소하고 신장에 의한 렙틴 클리어런스가 증가한다.이 약물이 투여된 비만 생쥐에서, 렙틴 수치로 인한 재감작으로 인해 음식 섭취 감소, 체중 감소, 포도당과 인슐린에 대한 정상화된 반응을 보였다.

JD5037은 Jenrin Discovery에 발행된 미국 특허 8,088,809 (1/3/12), 7,666,889 (2/23/10), 7,482,470 (1/27/09)에 기재되어 있습니다.구조 활성 관계와 함께 JD-5037 및 관련 아날로그의 합성이 [2]보고되었다.

JD5037을 포함한 말초 제한 CB1 수용체 차단제로서 추진 중인 접근법 및 화합물 유형에 대한 검토가 발표되었다.[3]

전임상 독성

쥐와 비글 개를 대상으로 한 JD5037의 임상 전 독성 연구에서는 쥐(150mg/kg)와 개(수컷 20mg/kg, [4]암컷 75mg/kg)에서 NOAEL이 보고되었다.JD5037은 높은 선량 수준이 낮은 혈장 약물 농도로 혈장 포화를 나타내는 비선형 동역학을 보였다.음식에 자유롭게 접근할 수 있는 개에서 혈장 농도(곡선 아래 영역, AUC)는 투여 [4]전에 금식한 개에 비해 거의 4.5배 높았다.이는 위장관에 음식이 있으면 JD5037의 흡수가 증가할 수 있음을 나타냅니다.

레퍼런스

  1. ^ Tam J, Cinar R, Liu J, Godlewski G, Wesley D, Jourdan T, et al. (August 2012). "Peripheral cannabinoid-1 receptor inverse agonism reduces obesity by reversing leptin resistance". Cell Metabolism. 16 (2): 167–79. doi:10.1016/j.cmet.2012.07.002. PMC 3832894. PMID 22841573.
  2. ^ Chorvat RJ, Berbaum J, Seriacki K, McElroy JF (October 2012). "JD-5006 and JD-5037: peripherally restricted (PR) cannabinoid-1 receptor blockers related to SLV-319 (Ibipinabant) as metabolic disorder therapeutics devoid of CNS liabilities". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 22 (19): 6173–80. doi:10.1016/j.bmcl.2012.08.004. PMID 22959249.
  3. ^ Chorvat RJ (September 2013). "Peripherally restricted CB1 receptor blockers". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (17): 4751–60. doi:10.1016/j.bmcl.2013.06.066. PMID 23902803.
  4. ^ a b Kale, Vijay Pralhad; Gibbs, Seth; Taylor, John A.; Zmarowski, Amy; Novak, Joseph; Patton, Kristin; Sparrow, Barney; Gorospe, Jenni; Anand, Satheesh; Cinar, Resat; Kunos, George (Dec 2019). "Preclinical toxicity evaluation of JD5037, a peripherally restricted CB1 receptor inverse agonist, in rats and dogs for treatment of nonalcoholic steatohepatitis". Regulatory Toxicology and Pharmacology. 109: 104483. doi:10.1016/j.yrtph.2019.104483. ISSN 1096-0295. PMC 7017916. PMID 31580887.