p21

p21
이 기사는 p21Cip1 단백질에 관한 것이다.p21/ras 단백질은 Ras(단백질)를 참조한다.다른 용도는 P21(동음이의)을 참조하십시오.
CDKN1A
PDB 1axc EBI.jpg
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CDKN1A, CAP20, CDKN1, CIP1, MDA-6, P21, SDI1, WAF1, p21CIP1, 사이클린 의존 키나제 억제제 1A, 사이클린 의존 키나제 억제제 1A
외부 IDOMIM: 116899 MGI: 104556 HomoloGene: 333 GeneCard: CDKN1A
직교체
종인간마우스
엔트레스

1026

12575

앙상블

ENSG00000124762

ENSMUSG00000023067

유니프로트

P38936

P39689

RefSeq(mRNA)

NM_078467
NM_000389
NM_001220777
NM_001220778
NM_001291549

NM_001111099
NM_007669

RefSeq(단백질)

NP_001104569
NP_031695

위치(UCSC)Chr 6: 36.68 – 36.69MbCr 17: 29.31 – 29.32Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

는 비록 주로 CDK2의 억제와 관련된 모든cyclin/CDK complexes,[5]억제할 수 있P21Cip1(모서리 p21Waf1), 또한cyclin-dependent 인산화 효소 억제제 1또는 CDK-interacting 단백질 1이라고 알려져 있는cyclin-dependent 인산화 효소 억제제(CKI).[6][7]p21과 DNAd. 연관성에 관련된 따라서는p53 활동의 주요 대상을 나타내는세포 주기 구속에 [8][9][10]접근하다이 단백질은 인간의 6번 염색체(6p21.2)에 위치한 CDKN1A 유전자에 의해 암호화된다.[11]

함수

CDK 억제

p21은 강력한 사이클린 의존성 키나아제 억제제(CKI)이다.p21(CIP1/WAF1) 단백질은 사이클린-CDK2, -CDK1, -CDK4/6 복합체에 결합되어 활동을 억제하므로 G1, S상에서의 세포주기 진행의 조절기 역할을 한다.[12][13]p21과 CDK 콤플렉스의 결합은 다른 CIP/KIP CDK 억제제 p27과 p57에 동질인 p21의 N-터미널 도메인을 통해 발생한다.[6]구체적으로는 N-단자 반쪽에 Cy1 모티브가 있고, C-단자 영역에는 더 약한 Cy2 모티브가 들어 있어 사이클린으로 콤플렉스하는 능력을 차단하여 CDK 활성화를 방해하는 지역에서 CDK를 바인딩할 수 있다.[14]

단일 세포 내의 CDK2 활동을 살펴본 실험에서도 p21이 유사분열 후 CDK2 활동에서 분리를 담당하는 것으로 나타났으며, p21이 높은 세포는 G0/Quitcent 상태로 들어가는 반면 p21이 낮은 세포는 계속 증식한다.[15]후속 작업을 통해 이 비스트성이 p21과 CDK2 사이의 이중 음성 피드백에 의해 뒷받침된다는 증거를 발견했으며, 여기서 CDK2는 유비쿼터스틴 리게아제 활동을 통해 p21 활동을 억제한다.[16]

PCNA 억제

p21은 DNA 중합효소 부속 인자인 증식 세포핵항원(PCNA)과 상호작용하며, S상 DNA 복제 및 DNA 손상 복구에 규제적 역할을 한다.[17][18][19]구체적으로는, p21은 PCNA의 PIP-box 결합 영역에 높은 친화력을 가지며,[20] PCNA 종속 S-상 DNA 합성에 필요한 공정성 인자의 결합을 차단하기 위해 이 영역에 대한 p21 결합을 제안하지만, PCNA 종속 뉴클레오티드 분리 수리(NER)는 제안하지 않는다.[21]이와 같이, p21은 NER을 허용하지만 DNA S상 DNA 합성의 효과적인 억제제 역할을 하므로, p21은 DNA 합성의 맥락에 따라 중합효소 공정성 인자를 우선적으로 선택하는 작용을 한다는 제안으로 이어진다.[22]

세포사멸 억제

이 단백질은 CASP3와 유사한 캐스파이스에 의해 구체적으로 분해되어 CDK2의 극적인 활성화가 이루어지며, 캐스파아제 활성화에 따른 세포사멸의 실행에 중요한 역할을 할 수 있다고 보고되었다.그러나 p21은 세포사멸을 억제할 수 있고 스스로 세포사멸을 유도하지 않는다.[23]복제 포크 스트레스에 대응하여 사멸을 억제하는 p21의 능력도 보고되었다.[24]

규정

p53 종속 반응

DNA 손상에 대한 p53 종속 세포 주기 구속에 대한 연구는 p21을 다운스트림 세포 주기 구속의 주요 중재자로 확인했다.특히, El-Derier 등은 돌연변이 p53이 아닌 야생형 p53을 발현하는 세포에 존재하는 단백질 p21(WAF1)을 확인하였으며, 더욱이 p21의 구성적 발현으로 인해 많은 세포 타입에서 세포주기가 정지되었다.[25]Dulcic 외 연구진은 또한 섬유블라스트의 변이 p53 및 p21 의존적 세포 주기 감지를 유발한다는 것을 발견했는데, 여기서 p21은 비활성 사이클린 E/CDK2 복합체에 묶여 있는 것으로 밝혀졌다.[26]마우스 모델에서 작업하면서, p21이 부족한 생쥐는 건강하고 자발적인 종양이 발달했으며, 이러한 생쥐에서 파생된 세포에서 G1 체크포인트 제어가 손상되었다는 것도 밝혀졌다.[27][13]따라서 이러한 연구들을 종합하면, p21은 DNA 손상에 대한 대응으로 p53 의존 세포 주기 구속의 1차 중재자로 정의되었다.

단세포 수준에서 DNA 손상에 대응하여 p21 활성화를 탐구한 최근 연구는 맥동 p53 활성화가 p21의 후속 펄스로 이어지고, p21 활성화 강도는 세포 주기 단계에 의존한다는 것을 입증했다.[28]게다가 p21-levels의 사이클링 세포 DNA 해에 노출되지 않으면 인구 연구는 DNA손상 모세포 S-phase에서 발생하는 양쪽의 어머니 G2와 원소는 그 휴대 주기 체포를 유도 딸 G1단계를 다스리시며,[29]이 CDK2 활동의 분기 탄소에서 관찰될 책임이p21 축적하도록 유도할 수 있는 것으로 나타났다.enc어 외..[15]

분해

p21은 세포 주기의 과정과 DNA 손상에 대한 반응으로 유비퀴틴 결합에 의해 부정적으로 조절된다.특히, G1/S 전환에 걸쳐 E3 유비퀴틴 리가제 복합체 SCF가Skp2 p21의 저하를 유발한다는 것이 입증되었다.[30][31]연구에 따르면 E3 유비퀴틴 리가제 복합체 CRL4는Cdt2 UV 조사에 반응할 뿐만 아니라 [32]p21 의존적 재복제를 방지하는 데 필요한 S상보다 PCNA 종속적인 방식으로 p21을 분해한다.[33]최근 연구는 인간 세포 라인에서 SCF가Skp2 G1 단계 끝에서 p21을 저하시켜 세포가 대기 상태를 벗어날 수 있게 하는 반면, CRL4는Cdt2 G1/S 전환에 걸쳐 SCF보다Skp2 훨씬 높은 속도로 p21을 저하시키고 그 후 S 단계 전체에 걸쳐 낮은 수준의 p21을 유지하는 것을 발견했다.[29]

임상적 유의성

세포질 p21 표현은 림프절 전이, 원거리 전이, 고도 TNM 단계(종양 크기, 인근 림프절과 원거리 전이), 침공 깊이 및 OS(전체 생존율)와 유의하게 상관될 수 있다.악성 흉선 상피종양의 면역항암 표지에 대한 연구는 p21 표현이 생존에 부정적인 영향을 미쳤으며 세계보건기구(WHO) 유형 B2/B3와 유의하게 상관관계가 있음을 보여준다.낮은 p27 및 높은 p53과 결합하면 DFS(질병-무상 생존)가 감소한다.[34]

p21은 HIV 통합효소와 복합화하여 바이러스 염색체 통합을 중단함으로써 HIV[35] 감염에 대한 조혈모세포의 저항을 매개한다.바이러스 복제를 자연적으로 억제하는 HIV 감염자들은 p21과 관련 mRNA의 수치를 높였다. p21 표현은 CD4 T세포 내의 HIV 수명주기의 최소 두 단계에 영향을 미쳐 새로운 바이러스의 생산을 상당히 제한한다.[36]

전이성 개간 유방 종양은 세포 증식이 증가했음에도 불구하고 1차 종양뿐만 아니라 전이에서도 p21의 수치가 증가했다.[37][38]

p21 유전자가 부족한 생쥐는 잃어버린 맹장 재생 능력을 얻는다.[39]

상호작용

P21은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

참조

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