단백질 phosphatase

Protein phosphatase

단백질 포스파타아제는 기질 단백질의 인산화 아미노산 잔기에서 인산기를 제거하는 포스파타아제 효소이다.단백질 인산화(protainal post translational modification, PTM)는 가장 일반적인 형태의 단백질로, 모든 단백질의 최대 30%가 항상 인산화된다.단백질 키나아제(PKs)는 인산화의 효과인자이며 γ-인산이 ATP에서 단백질의 특정 아미노산으로 전달되는 것을 촉매한다.수백 개의 PK가 포유류에 존재하며 별개의 슈퍼과로 분류된다.단백질은 적어도 포유류에서 각각 인단백질 79.3, 16.9 및 3.8%를 차지하는 Ser, Thr 및 Tyr 잔기에서 주로 인산화된다.반면 단백질인산가수분해효소(PP)는 탈인산의 주요 효과인자로 배열, 구조 및 촉매 기능에 따라 세 가지 주요 클래스로 분류할 수 있다.PPs 중 가장 큰 종류는 PP1, PP2A, PP2B, PP4, PP5, PP6, PP7로 이루어진 인산단백질인 포스파타아제(PPP) 계열과 주로 PP2C로 이루어진 단백질인 포스파타아제2+ Mg- 또는 Mn-의존성2+(PPM) 계열이다.단백질 Tyr 포스파타아제(PTP) 슈퍼패밀리는 두 번째 [1]그룹을 형성하고, 아스파르트산염 기반 단백질 포스파타아제는 세 번째 그룹을 형성합니다.단백질 유사인산가수분해효소는 더 큰 포스파타아제 계열의 일부를 형성하고, 대부분의 경우 촉매적으로 불활성인 것으로 생각되며, 대신 인산염 결합 단백질, 신호 전달 또는 세포 내 트랩의 통합체로 기능한다.JAK 슈도키나아제의 키나아제 및 슈도키나아제 도메인 폴리펩타이드 구조와 개념적으로 유사한 활성(포스파타아제) 도메인과 비활성(의도포스파타아제)[2][3] 도메인을 모두 포함하는 막 스판화 단백질 포스파타아제의 예가 [1]알려져 있다.인간인산가수분해효소와 유사인산가수분해효소에 대한 완전한 비교분석은 매닝과 [4]동료들에 의해 완료되었으며, 약 536개의 인간 단백질 [5]키나아제 세트를 암호화하는 인간 키놈의 획기적인 분석의 동반편을 형성하고 있다.

메커니즘

인산화는 ATP를 ADP나 AMP로 가수분해하는 것에서 오는 에너지인 ATP에서 효소로 인산기가 전달되는 것을 포함한다. 그러나 탈인산화에서는 인산염이 다시 ATP에 결합하는 것이 에너지 입력을 필요로 하기 때문에 유리 이온으로 용액에 방출된다.

시스테인 의존성 포스파타아제(CDP)는 포스포스테인 중간체를 통해 포스포에스테르 결합의 [6]가수분해를 촉매한다.

CDP에 의한 티로신 탈인화 메커니즘

유리 시스테인 친핵은 인산염 부분의 인 원자와 결합을 형성하고 인산기와 티로신을 연결하는 P-O 결합은 적절한 위치에 있는 산성 아미노산 잔기(아래 다이어그램의 Asp) 또는 물 분자에 의해 양성자화된다.포스포시스테인 중간체는 다른 물 분자에 의해 가수분해되며, 따라서 또 다른 탈인산화 반응을 위한 활성 부위를 재생한다.

메탈로-포스파타아제(예: PP2C)는 활성 부위 내에서 촉매적으로 필수적인 금속 이온 2를 배위시킨다.금속 이온을 식별하려는 시도가 계속되면서 현재 이러한 금속 이온의 정체성에 대한 약간의 혼란이 있습니다.현재 이러한 금속이 마그네슘, 망간, 철, 아연 또는 이들의 조합일 수 있다는 증거가 있습니다.두 금속 이온을 연결하는 히드록실 이온은 인 이온에 대한 친핵 공격에 관여하는 것으로 생각된다.

서브타입

인산가수분해효소는 기질특이성에 따라 세분화할 수 있다.

학급 예 기판 언급
티로신특이인산가수분해효소 PTP1B 포스포티로신 [7]
세린/트레오닌특이인산가수분해효소 PP2C(PPP2CA) 포스포세린/트레오닌 [8]
이중특이성 포스파타아제 VHR, DUSP1 – DUSP28 포스포티로신/-세린/-트레오닌 [9]
히스티딘인산가수분해효소 PHP 포스포히스티딘 [10]

세린/트레오닌 PP(PPM/PPP) 패밀리

주요 기사: 단백질 세린/트레오닌 포스파타아제

단백질 Ser/Th 포스파타아제는 원래 생화학적 분석법을 사용하여 유형 1(PP1) 또는 유형 2(PP2)로 분류되었으며, 금속 이온 요구 사항(PP2A, 금속 이온 없음; PP2B, 자극2+; PP2C2+, Mg 의존)에 따라 더욱 세분되었다(Moorhead et al, 2007).PPP 계열의 단백질 Ser/Th 포스파타아제 PP1, PP2A, PP2B는 PPM 계열의 PP2C와 함께 체내 Ser/Thr PP 활성의 대부분을 차지한다(Barford et al., 1998).뇌에서, 그것들은 신경세포와 신경교세포의 다른 세포 하위 구획에 존재하며, 다른 신경세포 기능에 기여합니다.

PPM

PP2C 및 피루브산탈수소효소 포스파타아제를 포함하는 PPM 계열은 PPP 계열의 고전적 억제제 및 독소에 내성이 있는 Mn/Mg2+ 금속 이온을 가진2+ 효소이다.대부분의 PPP와 달리 PP2C는 하나의 서브유닛에만 존재하지만 PTP와 마찬가지로 고유한 기능을 부여하는 다양한 구조 도메인을 표시합니다.또한 PP2C는 Ser/Thr PP의 주요 계열과 진화적으로 관련이 없는 것으로 보이며 고대 PPP 효소에 대한 배열 상동성도 없다.현재의 가정은 PPP가 PPP와 별도로 진화했지만 진화 개발 중에 수렴되었다는 것이다.

클래스 I: Cys 기반 PTP

클래스 I PTP는 가장 큰 패밀리를 구성합니다.티로신 특이성이 엄밀하게 알려진 고전 수용체 a와 비수용체 PTPs(b) 및 Tyr뿐만 아니라 Ser/Thr을 대상으로 하고 기질 특이성이 가장 다양한 DSPs(c)를 포함한다.

클래스 III: Cys 기반 PTP

세 번째 등급의 PTP에는 CDC25A, CDC25B 및 CDC25C라는 세 가지 세포 주기 조절제가 포함되어 있으며, N 말단에서 CDK를 탈인산염시키는 반응으로 세포 주기 진행을 촉진하는 데 필요합니다.그것들은 그 자체로 인산화에 의해 조절되고 염색체 이상을 막기 위해 DNA 손상에 반응하여 분해된다.

클래스 IV: ASP 기반 DSP

할로산탈할로게나아제(HAD) 슈퍼패밀리는 친핵체로 Asp를 사용하는 추가적인 PP기이며 최근 이중특이성을 갖는 것으로 나타났다.이 PP들은 Ser와 Tyr 둘 다 목표로 삼을 수 있지만 Tyr에 대한 특이성이 더 큰 것으로 생각된다.HAD의 서브패밀리인 Eya도 전사인자이므로 자신의 인산화와 전사 보조인자를 조절할 수 있으며 유전자 전사의 제어에 기여한다.Eya에서 이 두 가지 기능의 조합은 이전에 생각했던 것보다 더 복잡한 전사 유전자 제어를 보여준다. 이 클래스의 또 다른 구성원은 RNA 중합효소 II C 말단 도메인 포스파타아제이다.이 과는 아직 잘 알려져 있지 않지만 개발과 핵 형태학에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

대체 구조 분류

많은 포스파타아제들은 기질 유형에 관해 혼합되거나 기질을 변화시키기 위해 빠르게 진화할 수 있다.다른 구조 분류는[4] 20개의 다른 단백질 접힘이 포스파타아제 활성을 가지고 있고, 이 중 10개는 단백질 포스파타아제를 포함하고 있다는 것을 주목한다.

  • CC1 폴드는 가장 일반적이며 티로신 특이(PTP), 이중 특이(DSP), 심지어 지질 특이(PTEN) 패밀리를 포함합니다.
  • 주요 세린/트레오닌 특이적 접힘은 PPM(PP2C)과 PPPL(PPP)입니다.
  • 유일하게 알려진 히스티딘인산가수분해효소는 PHP 폴드에 있다.
  • 다른 접힘은 pSer, pThr, pTyr 및 비단백질 기질(CC2, CC3, HAD, HP, AP, RTR1)의 다양한 조합에 작용하는 포스파타아제를 인코딩한다.

생리학적 관련성

포스파타아제는 단백질에 인산기를 추가하는 키나아제/포스포릴라아제와는 반대로 작용한다.인산기의 첨가는 효소(예: 키나제 신호[11] 전달 경로)를 활성화 또는 비활성화하거나 단백질-단백질 상호작용(예: SH2 도메인)을 가능하게 할 수 있다. 따라서 포스파타아제는 많은 신호 전달 경로에 필수적이다.인산염 첨가 및 제거는 반드시 효소 활성화 또는 억제에 해당하지 않으며, 여러 효소가 기능 조절을 활성화 또는 억제하기 위한 별도의 인산화 부위를 가지고 있다.예를 들어 CDK는 인산화되는 특정 아미노산 잔기에 따라 활성화되거나 비활성화될 수 있다.인산염은 그들이 붙어있는 단백질을 조절하기 때문에 신호 전달에서 중요하다.조절 효과를 반전시키기 위해 인산염을 제거한다.이것은 가수 분해에 의해 스스로 발생하거나 단백질 포스파타아제에 [13][14]의해 매개된다.

단백질 인산화는 생물학적 기능에 중요한 역할을 하고 신진대사, 유전자 전사 및 번역, 세포 순환 진행, 세포 골격 재배열, 단백질-단백질 상호작용, 단백질 안정성, 세포 운동, 그리고 세포 자멸을 포함한 거의 모든 세포 과정을 통제한다.이러한 과정은 주요 단백질의 인산화 변화를 통해 PK와 PP의 고도로 조절되고 반대되는 작용에 의존합니다.히스톤 인산화도 메틸화, 유비퀴티네이션, 수모일화 및 아세틸화와 함께 염색질 [15]재편을 통해 DNA에 대한 접근을 조절한다.

신경 활동의 주요 전환 중 하나는 세포 내 칼슘 증가에 의한 PK와 PP의 활성화이다.PK와 PP의 다양한 아이소폼의 활성화 정도는 칼슘에 대한 개별 민감도에 의해 제어된다.또한 비계, 앵커링 및 어댑터 단백질과 같은 광범위한 특정 억제제 및 표적 파트너도 PK 및 PP의 제어에 기여하고 신경세포의 신호전달 복합체에 이들을 모집한다.이러한 시그널링 복합체는 일반적으로 PK와 PP를 표적 기질 및 시그널링 분자와 근접하게 하고 이들 기질 단백질에 대한 접근성을 제한함으로써 선택성을 향상시키는 역할을 한다.따라서 인산화 이벤트는 PK와 PP의 균형 잡힌 활성뿐만 아니라 제한된 국소화에 의해 제어된다.조절 소단위 및 도메인은 특정 단백질을 특정 세포 하위 구획으로 제한하고 단백질 특이성을 조절하는 역할을 한다.이러한 조절기는 신호 전달 연쇄의 조정된 작용을 유지하는 데 필수적이며, 신경 세포에는 단기(시냅스) 신호 전달과 장기(핵) 신호 전달이 포함된다.이러한 기능은 부분적으로 2차 전달자에 의한 알로스테릭 변형과 가역 단백질 인산화에 [16][17]의해 제어된다.

알려진 PP의 약 30%가 모든 조직에 존재하며, 나머지는 어느 정도의 조직 제한을 보이는 것으로 생각된다.단백질 인산화는 세포 전체의 조절 메커니즘이지만, 최근의 정량적 단백질학 연구는 인산화가 우선적으로 핵 단백질을 대상으로 한다는 것을 보여주었다.핵 사건을 조절하는 많은 PP는 종종 농축되거나 핵에 독점적으로 존재한다.신경 세포에서 PP는 여러 세포 구획에 존재하며, 유전자 [18]발현을 조절하는 세포질 및 핵에서 시냅스 전과 후 모두에서 중요한 역할을 한다.

인단백인산가수분해효소는 인슐린 호르몬에 의해 활성화되는데, 이는 혈중 포도당의 농도가 높다는 것을 나타냅니다.그런 다음 효소는 포스포릴라아제 키나아제, 글리코겐 포스포릴라아제, 글리코겐 합성효소와 같은 다른 효소들을 탈인산시키는 작용을 한다.이는 포스포릴라아제 키나아제 및 글리코겐 포스포릴라아제가 비활성화된 반면 글리코겐 합성효소는 활성화된다.그 결과 글리코겐 합성이 증가하고 글리코겐 분해가 감소하여 에너지가 [19]세포 안으로 들어가 축적되는 것이 순효과이다.

학습과 기억

성인의 뇌에서 PP는 시냅스 기능에 필수적이며 학습과 기억과 같은 고차 뇌 기능의 부정적인 조절에 관여합니다.그들의 활동 조절 장애는 암, 당뇨병,[20] 비만뿐만 아니라 인지 노화와 신경 퇴화를 포함한 여러 가지 장애와 관련이 있다.

예

인단백인산가수분해효소 활성으로 단백질을 코드하는 인간 유전자는 다음과 같다.

단백질세린/트레오닌포스파타아제

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단백질티로신인산가수분해효소

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이중특이성 포스파타아제

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그룹화되지 않음

레퍼런스

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