단백질-단백질 상호작용

Protein–protein interaction
말굽 모양의 리보뉴클레아제 억제제(와이어프레임으로 표시됨)는 리보뉴클레아제 단백질과 단백질-단백질 상호작용을 형성합니다. 두 단백질 사이의 접촉은 색 패치로 표시됩니다.

단백질-단백질 상호작용(Protein-Protein Interactions, PPI)은 정전기적 힘, 수소 결합 및 소수성 효과를 포함하는 상호작용에 의해 주도되는 생화학적 사건의 결과로 둘 이상의 단백질 분자 사이에 확립된 높은 특이성의 물리적 접촉입니다. 많은 것들은 특정 생체 분자 맥락에서 세포 또는 살아있는 유기체에서 발생하는 사슬 간의 분자 연관성을 가진 물리적 접촉입니다.

단백질은 기능이 조절되는 경향이 있기 때문에 단독으로 작용하는 경우는 거의 없습니다. 세포 내의 많은 분자 과정은 PPI에 의해 조직된 수많은 단백질 성분으로 만들어진 분자 기계에 의해 수행됩니다. 이러한 생리학적 상호작용은 유기체의 소위 상호작용체를 구성하는 반면, 비정상적인 PPI는 크로이츠펠트-야콥 및 알츠하이머병과 같은 여러 응집 관련 질병의 기초가 됩니다.

PPI는 생화학, 양자 화학, 분자 역학, 신호 전달 등 많은 방법과 다양한 관점에서 연구되어 왔습니다.[1][2][3] 이 모든 정보는 생화학적 캐스케이드 및 질병의 분자 병인에 대한 현재 지식뿐만 아니라 치료적 관심이 있는 추정 단백질 표적의 발견에 힘을 실어주는 대사 또는 유전적/후성유전적 네트워크와 유사한 대규모 단백질 상호작용[4] 네트워크의 생성을 가능하게 합니다.

예

전자전달단백질

주 기사: 전자전달단백질

많은 대사 반응에서 전자 운반체 역할을 하는 단백질은 그 환원효소 역할을 하는 효소와 결합합니다. 전자를 받은 후, 전자는 해리된 다음 산화효소(즉, 전자의 수용체)로 작용하는 다음 효소와 결합합니다. 단백질 간의 이러한 상호작용은 효율적인 전자 전달을 보장하기 위해 단백질 간의 고도로 특이적인 결합에 의존합니다. 예를 들어, 미토콘드리아 산화적 인산화 사슬 시스템 성분은 시토크롬 c-환원효소 / 시토크롬 c / 시토크롬 c 산화효소; 마이크로솜 및 미토콘드리아 P450 시스템.[5]

미토콘드리아 P450 시스템의 경우, 전자전달 단백질 아드레노독신의 환원효소 결합에 관여하는 특정 잔기는 환원효소 표면의 2개의 염기성 Arg 잔기와 아드레노독신의 2개의 산성 Asp 잔기로 확인되었습니다.[6] 환원효소의 계통발생에 대한 보다 최근의 연구는 단백질과 단백질 상호작용에 관여하는 이 잔기들이 이 효소의 진화 전반에 걸쳐 보존되었음을 보여주었습니다.[7]

신호전달

메인기사 : 신호전달

세포의 활동은 세포외 신호에 의해 조절됩니다. 세포 내부 및/또는 내부를 따라 신호 전파는 다양한 신호 분자 사이의 PPI에 의존합니다. PPIs를 통한 신호전달 경로의 모집을 신호전달이라고 하며 많은 생물학적 과정과 파킨슨병 및 암을 포함한 많은 질병에서 근본적인 역할을 합니다.

막 수송

주 기사: 막 수송

단백질은 다른 단백질을 운반할 수 있습니다(예를 들어, 핵 기공의 경우 세포질에서 핵으로 또는 그 반대의 경우).[citation needed]

세포대사

주 기사: 세포대사

많은 생합성 과정에서 효소는 서로 상호 작용하여 작은 화합물이나 다른 거대 분자를 생성합니다.[citation needed]

근육수축

주 기사: 근육수축

근육 수축의 생리학은 여러 상호 작용을 포함합니다. 미오신 필라멘트는 분자 모터 역할을 하며 액틴과 결합하여 필라멘트 슬라이딩을 가능하게 합니다.[8] 또한, 골격근 지질 액적 관련 단백질 계열의 구성체는 지방 트리글리세라이드 리파아제의 활성화제 및 이의 보조 활성화제 비교 유전자 식별-58로서 골격근에서의 지방 분해를 조절하는 다른 단백질과 연관됨

종류들

주 기사: 다단백 복합체

단백질-단백질 상호작용(PPI)의 유형을 설명하기 위해서는 단백질이 "일시적인" 방식으로 상호작용하거나(신호 전달과 같이 짧은 시간에 어떤 특정 효과를 내기 위해) 다른 단백질과 "안정적인" 방식으로 상호작용하여 생체 시스템 내에서 분자 기계가 되는 복합체를 형성할 수 있다는 것을 고려하는 것이 중요합니다. 단백질 복합체 어셈블리는 호모 올리고머 또는 헤테로 올리고머 복합체의 형성을 초래할 수 있습니다. 기존의 복합체 외에도 효소-억제제 및 항체-항원으로서 도메인-도메인 및 도메인-펩티드 간의 상호작용도 확립될 수 있습니다. 단백질과 단백질 간의 상호작용을 식별하기 위한 또 다른 중요한 차이점은 단백질 쌍 사이의 직접적인 물리적 상호작용을 측정하는 기술이 있고, 단백질 그룹 사이의 물리적 상호작용을 측정하는 다른 기술이 있기 때문에 결정된 방법입니다. 단백질 파트너를 쌍별로 결정하지 않고 "co-complex" 방법으로 명명됩니다.

호모 올리고머 vs. 이종 olig머

호모 올리고머는 단 한 종류의 단백질 소단위체로 구성된 거대분자 복합체입니다. 단백질 소단위체 조립은 단백질의 4차 구조에서 비공유 상호작용의 확립에 의해 유도됩니다. 초기 개별 단량체로 돌아가기 위해 호모 올리고머의 파괴는 종종 복합체의 변성을 필요로 합니다.[9] 여러 효소, 담체 단백질, 스캐폴딩 단백질 및 전사 조절 인자가 호모 올리고머로서의 기능을 수행합니다. 별개의 단백질 소단위체는 이종 올리고머에서 상호작용하며, 이는 여러 세포 기능을 제어하는 데 필수적입니다. 이종 단백질 간의 통신의 중요성은 세포 신호 전달 이벤트 동안 훨씬 더 분명하며 이러한 상호 작용은 단백질 내의 구조적 도메인(아래 설명된 바와 같이)에 의해서만 가능합니다.

안정적인 교호작용 대 일시적인 교호작용

안정적인 상호작용은 기능적 역할을 수행하기 위해 영구 복합체의 일부를 소단위로 하여 오랜 시간 상호작용하는 단백질을 포함합니다. 이들은 일반적으로 ATPase의 소단위로서 호모 올리고머(예: 시토크롬 c) 및 일부 헤테로 올리고머 단백질의 경우입니다. 반면에, 단백질은 생화학적 캐스케이드에 관련된 대부분의 단백질에서 일어나는 것처럼 특정 세포 맥락에서만 다른 단백질과 가역적인 방식으로 상호작용할 수 있습니다. 이를 일시적 상호작용이라고 합니다. 예를 들어, 일부 G 단백질 결합 수용체는 세포외 리간드에 의해 활성화될 때에만 일시적으로 Gi/o 단백질과 결합하는 반면,[10] 무스카린 수용체 M3와 같은 일부 G 결합q 수용체는 수용체-리간드 결합에 앞서 Gq 단백질과 사전 결합합니다.[11] 고유하게 무질서한 단백질 영역과 구형 단백질 영역(즉, MoRF) 사이의 상호작용은 일시적인 상호작용입니다.[12]

공유 대 비공유

주요 기사: 공유결합과 비공유 상호작용

공유 상호작용은 가장 강한 연관성을 가진 상호작용이며 이황화 결합 또는 전자 공유에 의해 형성됩니다. 드물지만 이러한 상호 작용은 유비퀴틴화 및 SUMOylation과 같이 번역 후 수정에서 결정적입니다. 비공유 결합은 일반적으로 수소 결합, 이온 상호 작용, 반데르발스 힘 또는 소수성 결합과 같은 더 약한 결합의 조합에 의해 일시적인 상호 작용 동안 확립됩니다.[13]

물의 역할

물 분자는 단백질 간의 상호작용에 중요한 역할을 합니다.[14][15] 상이하지만 상동 단백질로부터 고해상도로 얻어진 복합체의 결정 구조는 상동 복합체 사이에서 일부 계면 물 분자가 보존된다는 것을 보여주었습니다. 계면 물 분자의 대부분은 각 복합체의 양쪽 파트너와 수소 결합을 합니다. 일부 계면 아미노산 잔기 또는 한 단백질 파트너의 원자 그룹은 다른 단백질 파트너와 직접 및 수분 매개 상호 작용을 모두 수행합니다. 두 개의 물 분자에 의해 매개되는 이중 간접 상호 작용은 낮은 친화도의 상동 복합체에서 더 많습니다.[16] 티로신 잔기를 페닐알라닌으로 바꾸는 것과 같은 신중하게 수행된 돌연변이 유발 실험은 물 매개 상호작용이 상호작용의 에너지에 기여할 수 있다는 것을 보여주었습니다.[17] 따라서 물 분자는 단백질 간의 상호 작용과 교차 인식을 촉진할 수 있습니다.

구조.

X선 결정학에 의해 결정된 변형된 Gramicidin S의 결정 구조
시토크롬 C의 NMR 구조에 관한 연구
주요기사 : X선 결정학 및 핵자기공명분광학

많은 단백질 복합체의 분자 구조는 X선 결정학 기술에 의해 잠금 해제되었습니다.[18][19] 이 방법으로 해결할 첫 번째 구조는 존 코더리 켄드루 경의 향유고래 미오글로빈 구조였습니다.[20] 이 기술에서는 결정 원자에 의해 회절된 X선 빔의 각도와 강도가 필름에서 감지되어 결정 내 전자의 밀도를 3차원으로 보여줍니다.[21]

이후 핵자기공명도 단백질 복합체의 분자 구조를 밝히는 것을 목표로 적용되기 시작했습니다. 첫 번째 예 중 하나는 칼모듈린에 결합된 칼모듈린 결합 도메인의 구조였습니다.[19][22] 이 기술은 원자핵의 자기적 특성을 연구하여 해당 원자 또는 분자의 물리적, 화학적 특성을 결정하는 데 기반을 두고 있습니다. 핵자기공명은 약한 PPI를 특성화하는 데 유리합니다.[23]

도메인

단백질은 다른 단백질의 특정 서열과 상호작용을 허용하는 구조적 도메인을 보유하고 결합합니다.

SH2 도메인은 두 개의 알파 나선이 측면에 끼워진 3가닥 꼬인 베타 시트에 의해 구조적으로 구성됩니다. 포스포티로신에 대해서는 높은 친화도를 가지지만 포스포세린이나 포스포트레오닌에 대해서는 그렇지 않은 깊은 결합 포켓의 존재는 주로 자가인산화된 성장 인자 수용체인 티로신 인산화 단백질의 인식에 필수적입니다. SH2 도메인을 갖는 단백질은 성장인자 수용체 결합 단백질, 인지질분해효소 C γ 등이 있습니다.
구조적으로 SH3 도메인은 2개의 직교 베타 시트와 3개의 반-병렬 베타 가닥으로 형성된 베타 배럴로 구성됩니다. 이러한 도메인은 단백질 티로신 키나제 및 성장 인자 수용체 결합 단백질 2(Grb2)와 같은 세포 신호 전달 단백질에서 폴리프롤린 유형 II 나선 구조(PXXP 모티프)[verification needed]로서 프롤린이 풍부한 서열을 인식합니다.[24]
  • 포스포티로신 결합(PTB) 도메인
    주 기사: PTB 도메인
PTB 도메인은 포스포티로신 그룹을 포함하는 서열과 상호 작용합니다. 이러한 도메인은 인슐린 수용체 기질에서 찾을 수 있습니다.[24]
LIM 도메인은 초기에 3개의 호메오도메인 전사 인자(lin11, is11 및 mec3)에서 확인되었습니다. 개발에 관여하는 이 호메오도메인 단백질 및 기타 단백질 외에도, LIM 도메인은 세포 분화, 세포골격 및 노화와 관련된 관련 역할을 하는 비호메오도메인 단백질에서도 확인되었습니다. 이러한 도메인은 탠덤 시스테인이 풍부한 Zn-핑거2+ 모티프를 포함하고 공통 서열 CX2CX16-23을 포함합니다.HX2CX2CX2CX16-21CX2C/H/D. LIM 도메인은 PDZ 도메인, bHLH 전사 인자 및 기타 LIM 도메인에 결합합니다.[24]
SAM 도메인은 소수성 코어가 보존된 콤팩트 패키지를 형성하는 5개의 나선으로 구성됩니다. 예를 들어, Eph 수용체 및 기질 상호작용 분자(STIM)에서 발견될 수 있는 이 도메인들은 비-SAM 도메인-함유 단백질과 결합하고 또한 RNA와 결합하는 능력을 가지고 있는 것으로 보입니다.[24]
PDZ 도메인은 PSD-95, DlgA 및 ZO-1의 세 가지 구아닐레이트 키나제에서 처음 확인되었습니다. 이들 도메인은 카르복시 말단 트리-펩타이드 모티프(S/TXV), 다른 PDZ 도메인 또는 LIM 도메인을 인식하고 C-말단 소수성 잔기를 갖는 짧은 펩티드 서열을 통해 결합합니다. PDZ 도메인을 갖는 것으로 확인된 단백질 중 일부는 스캐폴딩 단백질이거나 이온 수용체 조립 및 수용체-효소 복합체 형성에 관여하는 것으로 보입니다.[24]
FERM 도메인은 PtdIns(4,5)P를2 결합시킬 수 있는 염기성 잔기를 포함합니다. 탈린(Talin)과 초점 접착 키나제(FAK)는 FERM 영역을 나타내는 단백질 중 두 가지입니다.[24]
CH 도메인은 주로 세포골격 단백질에 파르빈(parvin)으로 존재합니다.[24]
플렉스트린 상동성 도메인은 신호전달 단백질의 포스포이노시티드 및 산 도메인과 결합합니다.
WW 도메인은 프롤린 농축 서열에 결합합니다.
  • WSxWS 모티브
사이토카인 수용체에서 발견됨

인터페이스의 속성

분자 구조에 대한 연구는 단백질 간의 상호 작용을 가능하게 하는 계면에 대한 세밀한 정보를 제공할 수 있습니다. PPI 인터페이스를 특성화할 때는 복합체의 유형을 고려하는 것이 중요합니다.[9]

평가된 매개변수에는 크기(절대 치수 Å2 또는 용매 접근 가능 표면적(SASA)에서 측정됨), 형상, 표면 간의 상보성, 잔류 계면 경향, 소수성, 분할 및 2차 구조, 복합체 형성에 대한 구조적 변화가 포함됩니다.[9]

대부분의 PPI 계면은 소수성 잔기, 특히 방향족 잔기가 종종 풍부함에도 불구하고 단백질 코어가 아닌 단백질 표면의 구성을 반영합니다.[25] PPI 인터페이스는 동적이고 종종 평면이지만 구형일 수도 있고 돌출될 수도 있습니다.[26] 인슐린 이량체, 트립신-췌장 트립신 억제제 복합체, 옥시해모글로빈의 세 가지 구조에 기초하여 사이러스 초티아(Cyrus Chothia)와 조엘 자닌(Joel Janin)은 물과의 접촉에서 1,130 ~ 1,720 Å의2 표면적이 제거되어 소수성이 PPI 안정화의 주요 요인임을 발견했습니다.[27] 이후 연구에서는 대부분의 상호작용의 매립 표면적을 1,600±350 Å으로2 개선했습니다. 그러나 훨씬 더 큰 상호 작용 인터페이스도 관찰되었으며 상호 작용 파트너 중 하나의 형태에 대한 중요한 변화와 관련이 있었습니다.[18] PPI 인터페이스는 형상과 정전기적 상보성을 모두 보여줍니다.[9][11]

규정

  • 발현 수준 및 분해 속도에 의해 영향을 받는 단백질 농도
  • 단백질 또는 기타 결합 리간드에 대한 단백질 친화성
  • 리간드 농도(기질, 이온 등);
  • 기타 단백질, 핵산 및 이온의 존재
  • 단백질 주변의 전기장.
  • 공유 수정의 발생

실험방법

주 기사: 단백질과 단백질의 상호작용을 조사하는 방법

탐지하는 방법은 다양합니다.[1][28] 각 접근 방식에는 특히 방법의 민감도 및 특수성과 관련하여 각각의 장단점이 있습니다. 가장 일반적이고 널리 사용되는 고처리량 방법은 질량 분석과 결합된 효모 2-하이브리드 스크리닝 및 친화성 정제입니다.

효모와 포유류의 2-하이브리드 시스템의 원리

효모 2-하이브리드 스크리닝

주 기사: 이-하이브리드 스크리닝

이 시스템은 1989년 Fields and Song에 의해 생물학적 모델로 Saccharomyces cerevisiae를 사용하여 처음 기술되었습니다.[29][30] 효모 2종 하이브리드는 생체 내에서 쌍별 PPI(이진법)를 식별할 수 있도록 하며, 여기서 두 단백질은 생물물리학적으로 직접적인 상호작용에 대해 테스트됩니다. Y2H는 효모 전사 인자 Gal4의 기능적 재구성 및 His3와 같은 선택적 리포터의 후속 활성화를 기반으로 합니다. 상호작용을 위해 두 가지 단백질 발현 구조가 만들어지는데, 하나의 단백질(X)은 Gal4 DNA-결합 도메인(DB)에 융합되고, 두 번째 단백질(Y)은 Gal4 활성화 도메인(AD)에 융합됩니다. 분석에서 효모 세포는 이러한 구성물로 변형됩니다. 미끼(DB-X)와 먹이(AD-Y)가 상호작용하여 기능적 Gal4 전사인자를 형성하지 않는 한 리포터 유전자의 전사는 일어나지 않습니다. 따라서, 단백질 간의 상호작용은 리포터 유전자 발현의 결과물의 존재로 추론될 수 있습니다.[13][31] 리포터 유전자가 효모가 필수 아미노산 또는 뉴클레오티드를 합성할 수 있도록 하는 효소를 발현하는 경우, 선택적 배지 조건에서 효모의 성장은 시험된 두 단백질이 상호작용하고 있음을 나타냅니다. 최근 단백질 상호작용을 감지하고 우선순위를 정하는 소프트웨어가 발표되었습니다.[32][33]

효모 2-하이브리드 시스템은 그 유용성에도 불구하고 한계가 있습니다. 주 숙주 시스템으로 효모를 사용하는데, 포유류 특유의 번역 후 변형이 포함된 단백질을 연구할 때 문제가 될 수 있습니다. 확인된 PPI의 수는 일반적으로 높은 거짓 음성 비율 [34]때문에 낮으며, 예를 들어 막 단백질을 과소 상태로 만듭니다.[35][36]

Y2H를 사용한 초기 연구에서는 위양성에 대한 적절한 통제(예: DB-X가 AD-Y의 존재 없이 리포터 유전자를 활성화하는 경우)가 수행되지 않아 정상 위양성률보다 높은 결과를 보였습니다. 이러한 잘못된 긍정을 제어하기 위해서는 경험적 프레임워크가 구현되어야 합니다.[37] 막 단백질의 낮은 적용 범위의 한계는 막 효모 2-하이브리드(MYTH)[36] 및 분할-유비퀴틴 시스템과 같은 효모 2-하이브리드 변이체의 출현으로 극복되어 왔으며,[31] 이는 핵에서 발생하는 상호작용에 국한되지 않으며, 박테리아에서 수행되는 박테리아 2-하이브리드 시스템;[38]

탠덤 친화성 정제의 원리

질량분석법과 결합한 친화성 정제

주 기사: 질량분석법

질량 분석과 결합된 친화성 정제는 대부분 안정적인 상호 작용을 감지하므로 기능적인 생체 내 PPI를 더 잘 나타냅니다.[39][31] 이 방법은 세포에서 보통 생체 내 농도로 발현되는 태그가 지정된 단백질의 정제와 상호 작용하는 단백질(친화성 정제)로 시작됩니다. 오염 배경이 매우 낮은 단백질을 정제하기 위해 가장 유리하고 널리 사용되는 방법 중 하나는 Bertrand Seraphin과 Matthias Mann 및 각각의 동료들이 개발한 탠덤 친화성 정제입니다. PPI는 화학적 통합, 생물학적 또는 대사적 통합(SILAC) 및 라벨이 없는 방법 등 다양한 방법을 사용하여 질량 분석을 통해 정량적 및 정성적으로 분석할 수 있습니다.[9] 또한, 네트워크 이론은 세포에서 확인된 단백질-단백질 상호작용의 전체 세트를 연구하는 데 사용되었습니다.[4]

핵산 프로그램 가능 단백질 배열(NAPPA)

이 시스템은 2004년 LaBaer와 동료들에 의해 시험관 내 전사 및 번역 시스템을 사용하여 처음 개발되었습니다. 이들은 GST 단백질과 융합된 관심 유전자를 암호화하는 DNA 템플릿을 사용하여 고체 표면에 고정화했습니다. 항-GST 항체 및 비오틴화된 플라스미드 DNA는 아미노프로필트리에톡시실란(APTES) 코팅된 슬라이드에 결합되었습니다. BSA는 DNA의 결합 효율을 향상시킬 수 있습니다. 비오틴화된 플라스미드 DNA는 아비딘에 의해 결합되었습니다. 무세포 발현 시스템, 즉 토끼 망상적혈구 용해물(RRL)을 이용하여 새로운 단백질을 합성한 후 슬라이드에 유계된 항-GST 항체를 통해 새로운 단백질을 포획하였습니다. 단백질과 단백질의 상호작용을 테스트하기 위해 표적 단백질 cDNA와 쿼리 단백질 cDNA를 동일한 코팅 슬라이드에 고정화했습니다. 시험관 내 전사 및 번역 시스템을 사용하여 동일한 추출물에 의해 표적 단백질 및 질의 단백질을 합성했습니다. 표적 단백질은 슬라이드에 코팅된 항체에 의해 배열에 결합되었고 쿼리 단백질은 배열을 조사하는 데 사용되었습니다. 쿼리 단백질은 헤마글루티닌(HA) 항원결정부로 태그가 지정되었습니다. 따라서 HA에 대한 항체로 두 단백질 간의 상호작용을 시각화했습니다.[40][41]

유전자내보완

유전자에 의해 암호화된 폴리펩티드의 다수의 카피가 복합체를 형성하는 경우, 이 단백질 구조를 다량체라고 합니다. 특정 유전자의 2개의 상이한 돌연변이 대립유전자에 의해 생성된 폴리펩티드로부터 다량체가 형성될 때, 혼합 다량체는 각각의 돌연변이체에 의해 형성된 혼합되지 않은 다량체보다 더 큰 기능적 활성을 나타낼 수 있습니다. 이러한 경우 이러한 현상을 유전자 내 보완(allic간 보완)이라고도 합니다. 유전자내 보완은 균류 Neurospora crassa, Saccharomyces cerevisiae 및 Schizosacaromyces pombe; 박테리아 Salmonella typhimurium; 바이러스 박테리오파지 T4,[42] RNA 바이러스[43] 및 인간을 포함한 다양한 유기체의 많은 다른 유전자에서 입증되었습니다.[44] 이러한 연구에서 동일한 유전자에 결함이 있는 수많은 돌연변이를 분리하고 재조합 빈도를 기준으로 선형적인 순서로 매핑하여 유전자의 유전자 지도를 형성하는 경우가 많았습니다. 별도로 돌연변이체는 보완을 측정하기 위해 쌍별 조합으로 테스트되었습니다. 이러한 연구의 결과를 분석한 결과, 유전자 내 보완은 일반적으로 다량체를 형성하기 위한 상이한 결함이 있는 폴리펩티드 단량체의 상호작용에서 발생한다는 결론으로 이어졌습니다.[45] 다량체 형성 폴리펩티드를 암호화하는 유전자는 공통적인 것으로 보입니다. 데이터의 한 가지 해석은 폴리펩티드 단량체가 종종 유전자 지도의 인근 부위에 결함이 있는 돌연변이 폴리펩티드가 기능이 떨어지는 혼합 다량체를 형성하는 경향이 있는 반면, 먼 부위에 결함이 있는 돌연변이 폴리펩티드는 더 효과적으로 기능하는 혼합 다량체를 형성하는 경향이 있는 방식으로 다량체에 정렬된다는 것입니다. 근처의 리보솜에서 나오는 두 개의 초기 단백질의 직접적인 상호작용은 호모 올리고머(다량체) 형성의 일반적인 메커니즘으로 보입니다.[46] 이러한 상호작용에 의해 인간 세포에서 조립되는 수백 개의 단백질 올리고머가 확인되었습니다.[46] 가장 일반적인 형태의 상호작용은 상호작용하는 단백질의 N-말단 영역 사이에 있습니다. 이량체 형성은 전용 조립 기계와는 독립적으로 발생할 수 있는 것으로 보입니다. Jehle는 자기 인식과 다량체 형성을 담당할 가능성이 있는 분자간 힘에 대해 논의했습니다.[47]

기타 잠재적 방법

PPI를 식별하기 위한 다양한 기술들이 기술의 발전과 함께 등장하고 있습니다. 여기에는 공동면역침전, 단백질 마이크로어레이, 분석적 초원심분리, 광 산란, 형광 분광법, 발광 기반 포유동물 상호작용체 매핑(LUMIER), 공진-에너지 전달 시스템, 포유동물 단백질-단백질 상호작용 트랩, 전기-스위칭 가능한 생체 표면, 단백질-파편 보완 분석, 표면 플라즈몬 공명 및 열량 측정에 의한 실시간 무라벨 측정뿐만 아니라.[35][36]

계산법

텍스트 마이닝 프로토콜입니다.

단백질과 단백질의 상호작용에 대한 전산 예측

PPI의 실험적 검출 및 특성화는 노동 집약적이고 시간이 많이 소요됩니다. 그러나 일반적으로 실험 데이터를 시작점으로 사용하여 많은 PPI를 계산적으로 예측할 수도 있습니다. 그러나 이러한 상호작용에 대한 사전 증거가 없는 PPI de novo를 예측할 수 있는 방법도 개발되었습니다.

게놈 컨텍스트 방법

로제타 스톤 또는 도메인 퓨전 방법은 상호작용하는 단백질이 때때로 다른 유전체에서 하나의 단백질로 융합된다는 가설에 기반을 두고 있습니다.[48] 따라서 우리는 두 단백질이 서로 다른 유전체의 단일 단백질 서열 영역과 중복되지 않는 서열 유사성을 갖는지 여부를 결정함으로써 상호작용할 수 있는지 예측할 수 있습니다.

Conserved Neighborhood 방법은 두 개의 단백질을 암호화하는 유전자가 많은 유전체의 염색체에 이웃하고 있다면, 그들은 기능적으로 관련되어 있을 가능성이 높다는 가설에 기초하고 있습니다.[49]

계통발생학적 프로파일 방법은 두 개 이상의 단백질이 여러 유전체에 동시에 존재하거나 존재하지 않으면 기능적으로 관련이 있을 가능성이 높다는 가설에 기초하고 있습니다.[49] 따라서 잠재적으로 상호작용하는 단백질은 많은 유전체에 걸쳐 유전자의 존재 여부를 결정하고 항상 함께 존재하거나 존재하지 않는 유전자를 선택함으로써 확인할 수 있습니다.

텍스트 마이닝 방법

자세한 정보: 텍스트 마이닝

생물 의학 문서에서 공개적으로 이용 가능한 정보는 인터넷을 통해 쉽게 접근할 수 있으며 알려진 단백질-단백질 상호 작용(PPI), PPI 예측 및 단백질 도킹을 수집하는 강력한 자원이 되고 있습니다. 텍스트 마이닝은 다른 고처리량 기술에 비해 훨씬 비용과 시간이 적게 듭니다. 현재 텍스트 마이닝 방법은 일반적으로 규칙/패턴 기반 정보 추출 및 기계 학습 접근법을 사용하여 개별 문장에서 상호 작용하는 단백질 간의 이진 관계를 탐지합니다.[50] PPI 추출 및/또는 예측을 위한 다양한 텍스트 마이닝 응용 프로그램이 공개적으로 사용 가능할 뿐만 아니라 종종 수동으로 검증되거나 계산적으로 예측된 PPI를 저장하는 저장소도 있습니다. 텍스트 마이닝은 상호작용하는 단백질 중 하나 또는 둘 모두의 이름을 포함하는 텍스트를 검색하는 정보 검색과 표적 정보(상호작용하는 단백질, 연루된 잔기, 상호작용 유형 등)를 추출하는 정보 추출의 두 단계로 구현될 수 있습니다.

또한 공통 경로에 관여하는 단백질이 종 간에 상관된 방식으로 공동 진화한다는 이론에 기초하여 계통발생학적 프로파일링을 사용한 연구도 있습니다. 일부 더 복잡한 텍스트 마이닝 방법론은 고급 NLP(Natural Language Processing) 기법을 사용하고 지식 네트워크를 구축합니다(예: 유전자 이름을 노드로, 동사를 에지로 간주). 다른 개발에는 단백질 상호 작용을 예측하기 위한 커널 방법이 포함됩니다.[51]

기계학습방법

머신러닝 기법 분류 계층.

단백질과 단백질의 상호작용을 예측하기 위해 많은 계산 방법이 제안되고 검토되었습니다.[52][53][54] 예측 접근법은 단백질 서열, 비교 유전체학, 단백질 도메인, 단백질 3차 구조 및 상호작용 네트워크 토폴로지와 같은 예측 증거에 기초한 범주로 분류될 수 있습니다.[52] 양의 집합(알려진 상호작용 단백질 쌍)과 음의 집합(비상호작용 단백질 쌍)의 구축이 전산 예측 모델의 개발에 필요합니다.[53] 머신러닝 기법을 이용한 예측 모델은 예상 결과에 따른 입력 변수의 레이블링을 기준으로 크게 감독형과 비감독형의 두 가지 그룹으로 분류할 수 있습니다.[54]

2005년, Saccharomyces cerevisiae의 일체형 막 단백질을 mbSUS(mating-based ubiquitin system)를 이용하여 분석하였습니다. 이 시스템은 세포외 신호전달 단백질과의[55] 막 단백질 상호작용을 감지합니다. 705개의 통합 막 단백질 중 536개의 단백질을 포함하는 1,985개의 서로 다른 상호작용을 추적했습니다. 교호작용을 정렬하고 분류하기 위해 지원 벡터 머신을 사용하여 고신뢰 교호작용과 저신뢰 교호작용을 정의했습니다. 분할-유비퀴틴 막 효모 2-하이브리드 시스템은 상호작용하는 단백질 쌍을 암호화하는 효모 형질전환체를 식별하기 위해 전사 리포터를 사용합니다.[56] 2006년에는 지도 기법의 한 예인 랜덤 포레스트가 단백질 상호작용 예측에 가장 효과적인 머신러닝 방법임이 밝혀졌습니다.[57] 이러한 방법은 인간 상호작용체, 특히 Membrane 단백질의[58] 상호작용체 및 조현병 관련 단백질의 상호작용체에서 단백질 상호작용을 발견하기 위해 적용되었습니다.[59]

2020년 현재, 3DID 및 Negatome 데이터베이스로부터 구축된 잔기 클러스터 클래스(RCC)를 사용한 모델은 96-99%의 정확하게 분류된 단백질-단백질 상호작용 사례를 도출했습니다.[60] RCC는 단백질 접힘 공간을 모방한 계산 벡터 공간으로 동시에 접촉하는 모든 잔기를 포함하며, 이는 단백질 구조-기능 관계 및 진화를 분석하는 데 사용될 수 있습니다.[61]

데이터베이스

PPI의 대규모 식별은 수십만 개의 상호작용을 생성했고, 이 상호작용은 완전한 상호작용체를 제공하기 위해 지속적으로 업데이트되는 전문 생물학적 데이터베이스에서 함께 수집되었습니다. 이러한 데이터베이스 중 첫 번째는 상호 작용 단백질 데이터베이스(Database of Interacting Protein, DIP)였습니다.[62]

기본 데이터베이스는 소규모 또는 대규모 실험 방법을 통해 존재하는 것으로 입증된 공개된 PPI에 대한 정보를 수집합니다. 예: DIP, 생체 분자 상호 작용 네트워크 데이터베이스(BIND), 상호 작용 데이터 세트(BioGRID)를 위한 생물학적 일반 저장소(Biography General Repository), 인간 단백질 참조 데이터베이스(HPRD), Intact 분자 상호 작용 데이터베이스, MINT(Molecular Interactions Database), MIPS 단백질 상호 작용 자원(MIPS-MPACT), MIPS 포유류 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스(MIPS-MPPI).<

메타 데이터베이스는 일반적으로 기본 데이터베이스 정보의 통합에서 비롯되지만 일부 원본 데이터를 수집할 수도 있습니다.

예측 데이터베이스에는 여러 기법을 사용하여 예측하는 많은 PPI가 포함됩니다(주 기사). 예: 인간 단백질-단백질 상호작용 예측 데이터베이스(PIP),[63] 상호작용 데이터베이스(Interlogous Interaction Database, I2D), 알려진 단백질-단백질 상호작용 및 예측된 단백질-단백질 상호작용(STRING-db) 및 통합 인간 상호작용(UniHI).

앞서 언급한 계산 방법은 모두 새로운 단백질-단백질 상호 작용을 예측하기 위해 데이터를 외삽할 수 있는 소스 데이터베이스에 의존합니다. 적용 범위는 데이터베이스마다 크게 다릅니다. 일반적으로 1차 데이터베이스는 여러 다른 데이터베이스의 데이터를 통합하지 않기 때문에 기록된 총 단백질 상호작용이 가장 적으며, 예측 데이터베이스는 실험 외에 다른 형태의 증거를 포함하기 때문에 가장 많습니다. 예를 들어 주 데이터베이스 IntAct에는 572,063개의 상호 작용이 [64]있고 메타 데이터베이스 APID에는 678,000개의 상호 작용이 [65]있으며 예측 데이터베이스 STRING에는 25,914,693개의 상호 작용이 있습니다.[66] 그러나 STRING 데이터베이스의 일부 상호 작용은 Genomic Context와 같은 계산 방법으로만 예측되며 실험적으로 검증되지 않는다는 점에 유의해야 합니다.

상호작용 네트워크

주 기사: Interactome
정신분열증 PPI.[59]

PPI 데이터베이스에 있는 정보는 상호 작용 네트워크 구축을 지원합니다. 주어진 질의 단백질의 PPI 네트워크는 교과서에 표현될 수 있지만, 전체 세포 PPI의 도표는 솔직히 복잡하고 생성하기 어렵습니다.[67]

수작업으로 제작된 분자 상호작용 지도의 한 예는 Kurt Kohn의 1999년 세포 주기 제어 지도입니다.[68] Schwikowski et al. 2000년에 Schwiki et al.은 Kohn의 지도를 바탕으로, 2-hybrid 스크리닝에 의해 결정된 1,548개의 상호작용하는 단백질을 연결하는 효모의 PPIs에 관한 논문을 발표했습니다. 그들은 레이어드 그래프 그리기 방법을 사용하여 노드의 초기 배치를 찾은 다음 힘 기반 알고리즘을 사용하여 레이아웃을 개선했습니다.[69]

분자 상호 작용 네트워크를 시각화하는 어려운 작업을 단순화하고 다른 유형의 데이터로 보완하기 위해 생물정보학 도구가 개발되었습니다. 예를 들어, Cytoscape는 널리 사용되는 오픈 소스 소프트웨어이며 현재 많은 플러그인을 사용할 수 있습니다.[70] Pajek 소프트웨어는 매우 큰 네트워크의 시각화 및 분석에 유리합니다.[71]

PPI 네트워크에서 기능 모듈의 식별은 생물정보학에서 중요한 과제입니다. 기능성 모듈은 PPI 네트워크에서 서로 연결도가 높은 단백질 집합을 의미합니다. 소셜 네트워크에서의 커뮤니티 탐지와 거의 유사한 문제입니다. Jactive[72] 모듈이나 MoBaaS와 같은 몇 가지 방법이 있습니다.[73] Jactive 모듈은 PPI 네트워크 및 유전자 발현 데이터를 통합하는 반면, MoBaaS는 PPI 네트워크 및 게놈 와이드 연관 연구를 통합합니다.

단백질과 protein의 관계는 종종 여러 유형의 상호 작용의 결과이거나 공동 국소화, 직접 상호 작용, 억제 유전 상호 작용, 부가 유전 상호 작용, 물리적 연관성 및 기타 연관성을 포함한 다양한 접근 방식에서 추론됩니다.

서명된 상호 작용 네트워크

단백질 상호작용은 발생하는[75] 상호작용의 유형을 설명하는 서명된 네트워크에 표시됩니다.

단백질과 단백질의 상호작용은 종종 상호작용하는 단백질 중 하나가 '활성화'되거나 '억제'되는 결과를 가져옵니다. 이러한 효과는 PPI 네트워크에서 "sign"(예: "activation" 또는 "inhibition")으로 표시될 수 있습니다. 이러한 속성은 오랫동안 네트워크에 추가되었지만 [76]Vinayagam et al. (2014)는 이들을 위해 Signed network라는 용어를 만들었습니다. 서명된 네트워크는 종종 상호 작용을 긍정적이거나 부정적으로 표시하여 표현됩니다. 긍정적인 상호작용은 상호작용으로 단백질 중 하나가 활성화되는 것입니다. 반대로, 부정적인 상호작용은 단백질 중 하나가 비활성화되어 있음을 나타냅니다.[77]

단백질-단백질 상호작용 네트워크는 효모 2-하이브리드 스크린 또는 '친화성 정제 및 후속 질량 분석 기술'과 같은 실험실 실험의 결과로 구성되는 경우가 많습니다.[78] 그러나 이러한 방법들은 부호를 네트워크 다이어그램에 귀속시킬 수 있도록 어떤 유형의 상호작용이 존재하는지를 결정하기 위해 필요한 정보 계층을 제공하지 않습니다.

RNA 간섭 스크린

RNA 간섭(RNAi) 스크린(전사와 번역 사이의 개별 단백질의 억제)은 단백질과 단백질의 상호작용에 신호를 제공하는 과정에서 사용될 수 있는 한 가지 방법입니다. 개별 단백질을 억제하고 그 결과로 나타나는 표현형을 분석합니다. 상관 표현형 관계(즉, 두 단백질 중 어느 하나의 억제가 동일한 표현형을 초래하는 경우)는 양성 또는 활성화 관계를 나타냅니다. 상관 관계가 없는 표현형(즉, 두 단백질 중 하나의 억제가 두 가지 다른 표현형을 초래하는 경우)은 음성 또는 비활성화 관계를 나타냅니다. 단백질 A가 활성화를 위해 단백질 B에 의존하는 경우 단백질 A 또는 B 중 하나의 억제는 세포가 단백질 A에 의해 제공되는 서비스를 잃는 결과를 초래하고 표현형은 A 또는 B 중 하나의 억제에 대해 동일할 것입니다. 그러나 단백질 A가 단백질 B에 의해 비활성화되면 어떤 단백질이 억제되는지에 따라 표현형이 달라집니다(단백질 B를 억제하고 단백질 A를 더 이상 비활성화시킬 수 없지만 A가 비활성화되고 표현형이 변하기 때문에 B가 활성화될 수 없습니다). 주어진 단백질-단백질 상호작용에 대한 부호를 안정적으로 지정하기 위해서는 여러 개의 RNAi 스크린을 수행해야 합니다. 이 기술을 고안한 비나야감(Vinayagam) 등은 더 많은 화면을 수행할수록 자신감이 증가하면서 최소 9개의 RNAi 화면이 필요하다고 말합니다.[77]

치료 대상으로서

PPI의 변조는 어렵고 과학계의 관심이 높아지고 있습니다.[79] 알로스테릭 부위 및 핫스팟과 같은 PPI의 여러 특성이 약물 설계 전략에 통합되었습니다.[80][81] 그럼에도 불구하고 극소수의 PPI가 FDA 승인 소분자 PPI 억제제의 직접적인 표적이 되어 약물 발견을 위한 거대한 미개척 기회를 강조하고 있습니다.

최근 [when?]Amit Jaiswal 등은 텔로미어에 대한 텔로머라제 모집을 억제하기 위해 단백질-단백질 상호작용 연구를 이용하여 30개의 펩타이드를 개발할 수 있었습니다.[82][83]

예

참고 항목

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