BCL-2

Bcl-2
BCL2
BCL-2 human.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스BCL2, Bcl-2, PPP1R50, B세포 CLL/림프종2, 아포토시스 조절기, BCL2 아포토시스 조절기, 유전자, bcl-2
외부 IDOMIM: 151430 MGI: 88138 HomoloGene: 527 GeneCard: BCL2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

596

12043

앙상블

ENSG000001791

ENSMUSG000057329

유니프로트

P10415

P10417

RefSeq(mRNA)

NM_000633
NM_000657

NM_009741
NM_177410

RefSeq(단백질)

NP_000624
NP_000648

NP_033871
NP_803129

장소(UCSC)Chr 18: 63.12 ~63.32 MbChr 1: 106.47 ~106.64 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

BCL2 유전자에 의해 인간에게 암호화되는 Bcl-2(B세포 림프종 2)는 세포사멸(아포토시스)을 억제하거나 (항아포토시스) 아포토시스를 [5][6]유도함으로써 (아포토시스) 세포사멸(아포토시스)을 조절하는 Bcl-2 패밀리 조절 단백질의 창립 멤버이다.그것은 [7]유기체에서 확인된 최초의 아포토시스 조절제였다.

Bcl-2는 모낭 림프종에서 염색체 14 및 18번 염색체를 포함한 염색체 이동에서 초기에 기술된 단백질 범위의 두 번째 멤버이기 때문에 B-세포 림프종 2에서 이름을 얻었다.완전한[8] 게놈 데이터를 이용할 수 있는 수많은 포유동물에서 정형외과(쥐의 BCL2)가 확인되었다.

BCL3, BCL5, BCL6, BCL7A, BCL9 및 BCL10과 마찬가지로 림프종에서 임상적으로 중요하다.

Isoforms

Bcl-2의 두 아이소폼인 Isoform 1과 Isoform 2는 비슷한 접힘을 보인다.그러나 결합 홈의 구조적 위상과 정전위뿐만 아니라 이러한 동질체들이 BAD 및 BAK 단백질에 결합하는 능력의 결과는 [9]두 동질체에 대한 항아포토시스 활성의 차이를 시사한다.

정상적인 생리 기능

BCL-2는 미토콘드리아의 외막에 국소화되어 세포 생존을 촉진하고 친아포토시스 단백질의 작용을 억제하는 데 중요한 역할을 한다.Bax와 Bak을 포함한 BCL-2 패밀리의 친아포토시스 단백질은 일반적으로 미토콘드리아 막에 작용하여 아포토시스 캐스케이드 내의 중요한 신호인 시토크롬 C와 ROS의 투과성과 방출을 촉진한다.이러한 친아포토시스 단백질은 차례로 BH3 전용 단백질에 의해 활성화되며 BCL-2 및 BCL-Xl의 [10]기능에 의해 억제된다.

BCL-2의 기타 비표준적인 역할이 검토되고 있습니다.BCL-2는 미토콘드리아 역학을 조절하는 것으로 알려져 있으며 미토콘드리아 핵융합과 핵분열 조절에 관여한다.또한 췌장 베타세포에서 BCL-2 및 BCL-Xl은 대사 활성과 인슐린 분비를 조절하는 데 관여하는 것으로 알려져 있으며 BCL-2/Xl의 저해는 대사 [11]활성의 증가를 나타내며,[12] 또한 ROS 생성도 추가되므로 수요가 높은 조건에서 보호 대사 효과가 있음을 시사한다.

질병에서의 역할

다음 항목도 참조하십시오.질병에서의 아포토시스 영향

Bcl-2 유전자의 손상은 흑색종, 유방, 전립선, 만성 림프구 백혈병, 폐암을 포함한 많은 암의 원인이며 정신 분열증과 자가 면역성의 가능한 원인으로 확인되었다.그것은 또한 암 [13]치료에 대한 저항력의 원인이기도 하다.

암

암은 세포 성장과 세포사이의 항상성 균형에 장애가 있는 것으로 볼 수 있다.항아포토시스 유전자의 과잉 발현과 항아포토시스 유전자의 과소 발현은 암의 특징인 세포사 부족을 초래할 수 있다.림프종에서 예를 볼 수 있다.림프구에서 항아포토시스 Bcl-2 단백질의 과잉 발현만으로는 암을 유발하지 않는다.그러나 Bcl-2와 원종균의 과잉발현이 동시에 [14]림프종을 포함한 공격적인 B세포 악성종양을 발생시킬 수 있다.모낭 림프종에서, 염색체 전위는 일반적으로 14번째와 18번째 염색체 t(14;18) 사이에 발생하며, 이는 18번 염색체의 Bcl-2 유전자를 14번 염색체의 무거운 사슬 궤적 옆에 위치시킨다.이 융합 유전자는 조절이 해제되어 지나치게 높은 수준의 Bcl-2가 [15]전사된다.이것은 아포토시스 세포들의 성향을 감소시킨다.Bcl-2 발현은 소세포 폐암에서 자주 나타나며 [16]한 연구에서 76%를 차지한다.

자가면역질환

아포토시스는 면역체계를 조절하는데 적극적인 역할을 한다.그것이 기능할 때, 그것은 중추와 말초 내성을 통해 자기 항체에 대한 면역 무반응을 일으킬 수 있다.결함이 있는 아포토시스의 경우 자가면역질환의 [17]병인학적 측면에 기여할 수 있다.자가면역질환 1형 당뇨병은 이상 T세포 AICD와 말초내성 결함으로 이어지는 아포토시스 결함으로 인해 발생할 수 있다.수지상 세포가 면역계의 가장 중요한 항원 제시 세포라는 사실 때문에, 그들의 활동은 아포토시스와 같은 메커니즘에 의해 엄격하게 조절되어야 한다.연구자들은 효과적인 아포토시스를 유도할 수 없는 Bim -/- 수지상 세포를 포함하는 생쥐가 정상적인 수지상 [17]세포를 가진 생쥐보다 자가면역질환을 더 많이 가지고 있다는 것을 발견했다.다른 연구에 따르면 수지상 세포의 수명은 항아포토시스 [17]Bcl-2에 의존하는 타이머에 의해 부분적으로 제어될 수 있다.

다른.

아포토시스는 다양한 질병을 조절하는데 중요한 역할을 한다.예를 들어, 정신분열증은 친아포토시스 인자와 항아포토시스 인자의 비정상적인 비율이 병원 [18]형성에 기여할 수 있는 정신질환이다.일부 증거는 이것이 Bcl-2의 비정상적인 발현과 [18]카스파아제-3의 발현 증가로 인해 발생할 수 있음을 시사한다.

진단 용도

Bcl-2에 대한 항체는 항원을 포함한 세포를 동정하기 위해 면역조직화학과 함께 사용될 수 있다.건강한 조직에서, 이러한 항체는 맨틀 존의 B 세포와 일부 T 세포와 반응합니다.하지만, 양성 세포는 여포 림프종과 많은 다른 형태의 암에서 상당히 증가한다.경우에 따라 생체검사에서 Bcl-2 염색의 유무는 환자의 예후나 [19]재발 가능성에 유의할 수 있다.

대상 치료법

개발 중이거나 현재 클리닉에 있는 표적화 및 선택적 Bcl-2 억제제에는 다음이 포함된다.

오브리메르센

반센스 올리고뉴클레오티드 약물인 Oblimersen(G3139)은 Genta Incorporated에 의해 Bcl-2를 목표로 개발되었다.안티센스 DNA 또는 RNA 가닥은 비부호화이며 부호화 가닥(각각 RNA 또는 단백질을 생산하기 위한 템플릿)과 상보적이다.안티센스 약물은 mRNA와 교배하여 비활성화하는 RNA의 짧은 배열로 단백질이 형성되는 것을 방지합니다.

인간 림프종 세포 증식(t(14;18) 전위 포함)은 Bcl-2 mRNA의 시작 코돈 영역을 대상으로 하는 안티센스 RNA에 의해 억제될 수 있다.체외 연구는 Bcl-2 mRNA의 [20]처음 6개 코돈을 보완하는 제나센스의 식별으로 이어졌다.

이것들은 림프종 임상 I/II에서 성공적인 결과를 보였다.대규모 3단계 재판이 [21]2004년에 시작되었다.2016년 현재, 그 약은 승인되지 않았고 그 개발자는 사업을 [22]중단했다.

ABT-737 및 navitoclax(ABT-263)

2000년대 중반에 Abbott Laboraties는 ABT-737로 알려진 Bcl-2, Bcl-xL 및 Bcl-w의 새로운 억제제를 개발했습니다.이 화합물은 이러한 Bcl-2 패밀리 단백질을 대상으로 하는 BH3 모방 소분자 억제제(SMI) 그룹의 일부이지만, A1 또는 Mcl-1은 아니다. ABT-737은 Bcl-2, Bcl-xL 및 Bcl-w에 대한 높은 친화력을 고려할 때 이전의 BCL-2 억제제보다 우수하다.시험관내 연구에 따르면 B세포 악성종양 환자의 1차 세포는 ABT-737에 [23]민감하다. ABT-737은 직접적으로 아포토시스를 유도하지 않는다. ABT-737은 아포토시스 신호의 효과를 높이고 소세포 폐암과 림프종 라인의 [citation needed]세포에 대한 단일 에이전트 메커니즘 기반의 죽음을 유발한다.

동물 모델에서는 생존을 개선하고 종양 퇴행을 일으키며 높은 비율의 [24]쥐를 치료합니다.환자 이종이식을 이용한 임상 전 연구에서 ABT-737은 림프종 및 기타 혈액암 [25]치료에 효과를 보였다.ABT-737은 약리학적 특성이 좋지 않기 때문에 임상시험에 적합하지 않은 반면, ABT-737의 경구 생체유도체 나비토클락스(ABT-263)는 소세포 폐암(SCLC) 세포주에 유사한 활성을 가지고 임상시험에 들어갔다.[26]나비토클락스에 대한 임상 반응은 유망했지만 [27][28][29]혈소판의 Bcl-xL 억제 때문에 치료 중인 환자에서 기계적 용량 제한 혈소판 감소증이 관찰되었다.

베네토클락스(ABT-199)

아비비는 Bcl-xL 억제 결과 나비토클락스의 혈소판 감소량을 제한하여 Bcl-2를 억제하지만 Bcl-xL 또는 Bcl-w는 [30]억제하지 않는 고선택적 억제제 베네토클락스(ABT-199)를 성공적으로 개발했다.임상시험은 Bcl-2 단백질의 기능을 차단하도록 설계된 BH3 모방약인 베네토클락스가 만성 림프구성 백혈병(CLL)[31][32] 환자에게 미치는 영향을 연구했다.좋은 반응이 보고되었고 혈소판 감소증은 더 이상 [32][33]관찰되지 않았다.3단계 시험은 2015년 [34]12월에 시작되었습니다.17-p 결손과 관련된 [35]CLL의 2차 치료제로 2016년 4월 미국 FDA에 의해 승인되었다.이것은 BCL-2 [35]억제제에 대한 FDA의 첫 승인이었다.2018년 6월, FDA는 17p 결손 여부를 불문하고 CLL 또는 소림프구 림프종을 가진 모든 사람에게 여전히 2차 [36]치료제로 승인을 확대했다.

상호 작용

아포토시스와 관련된 신호 전달 경로의 개요.

BCL-2는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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