TP53BP2

TP53BP2
TP53BP2
Protein TP53BP2 PDB 1ycs.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭TP53BP2, 53BP2, ASPP2, BBP, P53BP2, PPP1R13A, 종양 단백질 p53 결합 단백질 2
외부 IDOMIM: 602143 MGI: 2138319 호몰로진: 3959 GeneCard: TP53BP2
직교체
종인간마우스
엔트레스

7159

209456

앙상블

ENSG00000143514

ENSMUSG00000026510

유니프로트

Q13625

Q8CG79

RefSeq(mRNA)

NM_001031685
NM_005426

NM_173378

RefSeq(단백질)

NP_001026855
NP_005417

NP_775554

위치(UCSC)Chr 1: 223.78 – 223.85MbChr 1: 182.24 – 182.29Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Bcl2-binding 단백질(Bbp)으로도 알려진 p53 단백질 2(ASPP2)와 종양 억제기 p53-binding 단백질 2(p53BP2)의 세포분열은 인간에서 TP53BP2 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6][7]이 유전자에 대해 서로 다른 ISO 양식을 인코딩하는 다중 대본 변형이 발견되었다.

명명법

ASPP2(아미노산 잔류물 600~1128)는 처음에 p53을 미끼로 사용하는 효모 2 하이브리드 스크린에서 53BP2(p53-binding 단백질 2)로 확인되었다.[6]Bcl-2를 미끼로 사용한 또 다른 효모 2 잡종 스크리닝은 ASPP2의 또 다른 파편(resides 123-1128)을 발견하게 했고, 그것을 Bbp라고 불렀다.[5]전체 길이 ASPP2(1128 아미노산)는 나중에 확인되었다.[8]

함수

ASPP2는 그것의 상호작용을 통한 세포증식과 세포성장의 규제에 중심적인 역할을 한다.ASPP2는 체내 프로포토틱 유전자의 촉진자에 대한 TP53의 DNA 결합 및 트랜스액션 기능을 강화하여 TP53을 조절한다.[8]ASPP2는 야생형 p53에 바인딩되지만 돌연변이 p53에 바인딩되지 않아, 변환을 억제하는 야생형 p53의 능력에 ASPP2가 관여할 수 있음을 시사한다.[6]ASPP2는 세포사멸을 유도하지만 세포주기 구속은 없다.[8]

구조

ASPP2에는 몇 가지 구조 및 기능 영역이 포함되어 있다.그것의 N-terminus (리소스 1–83)는 β-그라스 ubiquitin처럼 접히는 구조를 가지고 있다.[9][10]이어 aa 123과 323 사이에 위치한 예측 α-헬리컬 도메인과 aa 674와 902 사이에 있는 프로라인(ASPP2 Pro) 도메인이 뒤따른다.[5][5]ASPP2의 C-단말 부분에는 네 개의 앤키린 반복측정기와 단백질-단백질 상호작용에 관련된 SH3 영역이 포함되어 있다.[10][11]ASPP2는 세포질의 과비핵 영역에서 발견된다.[12][13]

가족구성원

ASPP 계열은 ASPP1, ASPP2, iASPP를 포함한다.ASPP라는 명칭은 p53의 사멸 자극 단백질을 의미하며, 이름은 앙키린 반복, SH3 도메인, 그리고 이 가족을 특징짓는 프롤라인이 풍부한 도메인을 강조한다.[8]세 가족 구성원은 서로 다른 유전자에서 왔으나 iASPP의 N 종단부는 ASPP1과 ASPP2와 동질성이 없기 때문에 ASPP1과 ASPP2는 iASPP와의 어느 쪽보다 더 큰 시퀀스 유사성을 공유한다.ASPP 가족 구성원의 순서 유사성은 ASPP1과 ASPP2가 iASPP의 그것과 다른 유사한 생물학적 기능을 가지고 있다는 것을 나타낸다.[14]가족은 내적 및 외적 세포외 경로에서 세포사멸 규제에 핵심적인 역할을 한다.[8][15]ASPP1과 ASPP2는 iASPP 억제를 하는 반면, 사멸을 촉진한다.[16]

바인딩 파트너

ASPP2는 가장 잘 알려진 바인딩 파트너를 가진 ASPP 가족 구성원이다.보존도가 높은 C-terminus는 1994년 효모 2 하이브리드 시스템에 의해 앤키린 반복과 SH3 도메인을 통해 p53에 바인딩된 것으로 처음 알려졌으며 p53 바인딩 단백질 2(53BP2)라고 불렸다.[6]다른 결합 파트너들은 수년간 발견되어 단백질-단백질 상호작용을 위한 앤키린 반복과 SH3 영역의 중요성을 보여준다.Some of the known binding partners of ASPP2 include BCL2, p63, p73, Hepatitis C virus core protein, Amyloid-b-Precursor Protein-Binding Protein 1 (APP-BP1), YES-Associated Protein (YAP), Adenomatosis Polyposis Coli 2 (APC2), RelA/p65, Protein Phosphatase 1 (PP1)[17] and NFκB (p65)[18]

표현

ASPP2의 표현은 유전자 TP53BP2에 의해 암호화되며 q42.1에서 염색체 1의 긴 팔에 위치한다.북부-블롯 분석 결과 ASPP2/53BP2 mRNA는 심장, 뇌, 태반, 폐, 간, 골격근, 신장, 췌장 등의 많은 인체 조직에서 발현되었지만 수치는 다양했다.골격 조직에서 ASPP2의 가장 높은 표현 수준이 검출되었다.[6][14]

임상적 유의성

ASPP2는 C-단자 안키린에 바인딩된 p53 결합 영역의 결정 구조가 반복되고 ASP2의 SH3 영역이 반복될 때 인간 암과 처음 연관되었다.ASPP2 결합에 중요한 p53의 모든 아미노산은 인간 암에서 변이된다.[14]ASPP2 표현 수준은 세포사멸 민감도와 연관되어 있다.[8]인간 악성종양에서 ASPP2의 중요성은 야생형 p53을 발현하는 종양과 암세포에서 일반적으로 ASPP2의 다운규제가 발견되고, 그보다 작은 정도까지 돌연변이 p53이 발견된다는 연구에서 강조되고 있다.[19][20]예를 들어 정상 유방 상피에 비해 전이성 세포와 침습성 세포 모두에서 하향 조절된 것으로 나타났다.[20]It has been demonstrated the binding of ASPP2 to bcl-2 and p53 and to impede cell cycle progression at G2-M,[5] as well as the fact that binding of ASPP2 to p53 changes the conformation of p53 and increases p53 binding to the promoters of proapoptotic genes such as Bax and PIG-3 but not those of G1-arrest genes such as p21waf1.[8][21]ASPP2의 단일 뉴클레오티드 다형성 역시 위암 발병 성향과 관련이 있는 것으로 나타났다.[21]이는 ASPP2가 또한 p53의 활성제일 뿐만 아니라 종양 억제제라는 사실 때문일 수 있다.[17]

ASPP2의 표현 수준은 중요하며, 높은 수준의 표현은 p63과 p73으로 매개된 p53과는 독립적으로 사멸을 유도하는 데 중요한 역할을 한다.그 표현은 DNA 손상에 대응하여 강화된다.[22][23]한편, 메틸화에 의한 ASPP2 발현 음소거가 여러 인간 암세포에서 관찰되었다.[19]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000143514 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000026510 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d e Naumovski L, Cleary ML (Aug 1996). "The p53-binding protein 53BP2 also interacts with Bc12 and impedes cell cycle progression at G2/M". Mol Cell Biol. 16 (7): 3884–92. doi:10.1128/MCB.16.7.3884. PMC 231385. PMID 8668206.
  6. ^ a b c d e Iwabuchi K, Bartel PL, Li B, Marraccino R, Fields S (Jul 1994). "Two cellular proteins that bind to wild-type but not mutant p53". Proc Natl Acad Sci U S A. 91 (13): 6098–102. doi:10.1073/pnas.91.13.6098. PMC 44145. PMID 8016121.
  7. ^ "Entrez Gene: TP53BP2 tumor protein p53 binding protein, 2".
  8. ^ a b c d e f g Samuels-Lev Y, O'Connor DJ, Bergamaschi D, Trigiante G, Hsieh JK, Zhong S, Campargue I, Naumovski L, Crook T, Lu X (October 2001). "ASPP proteins specifically stimulate the apoptotic function of p53". Mol Cell. 8 (4): 781–94. doi:10.1016/S1097-2765(01)00367-7. PMID 11684014.
  9. ^ Tidow H, Andreeva A, Rutherford TJ, Fersht AR (August 2007). "Solution structure of ASPP2 N-terminal domain (N-ASPP2) reveals a ubiquitin-like fold". J Mol Biol. 371 (4): 948–58. CiteSeerX 10.1.1.334.9857. doi:10.1016/j.jmb.2007.05.024. PMID 17594908.
  10. ^ a b Rotem S, Katz C, Benyamini H, Lebendiker M, Veprintsev D, Rüdiger S, Danieli T, Friedler A (April 2008). "The structure and interactions of the proline-rich domain of ASPP2". J Biol Chem. 283 (27): 18990–9. doi:10.1074/jbc.M708717200. PMID 18448430.
  11. ^ Gorina S, Pavletich NP (November 1996). "Structure of the p53 tumor suppressor bound to the ankyrin and SH3 domains of 53BP2". Science. 274 (5289): 1001–5. doi:10.1126/science.274.5289.1001. PMID 8875926. S2CID 29527713.
  12. ^ Nakagawa H, Koyama K, Murata Y, Morito M, Akiyama T, Nakamura Y (Jan 2000). "APCL, a central nervous system-specific homologue of adenomatous polyposis coli tumor suppressor, binds to p53-binding protein 2 and translocates it to the perinucleus". Cancer Res. 60 (1): 101–5. PMID 10646860.
  13. ^ Uhlmann-Schiffler H, Kiermayer S, Stahl H (May 2009). "The DEAD box protein Ddx42p modulates the function of ASPP2, a stimulator of apoptosis". Oncogene. 28 (20): 2065–73. doi:10.1038/onc.2009.75. PMID 19377511.
  14. ^ a b c Trigiante G, Lu X (March 2006). "ASPP [corrected] and cancer". Nature Reviews Cancer. 6 (3): 217–26. doi:10.1038/nrc1818. PMID 16498444.
  15. ^ Kobayashi S, Kajino S, Takahashi N, Kanazawa S, Imai K, Hibi Y, Ohara H, Itoh M, Okamoto T (March 2005). "53BP2 induces apoptosis through the mitochondrial death pathway". Genes Cells. 10 (3): 253–60. doi:10.1111/j.1365-2443.2005.00835.x. PMID 15743414.
  16. ^ Benyamini H, Friedler A (March–April 2011). "The ASPP interaction network: electrostatic differentiation between pro- and anti-apoptotic proteins". J Mol Recognit. 24 (2): 266–74. doi:10.1002/jmr.1048. PMID 20623514. S2CID 23343851.
  17. ^ a b Vives V, Slee EA, Lu X (October 2006). "ASPP2: a gene that controls life and death in vivo". Cell Cycle. 5 (19): 2187–90. doi:10.4161/cc.5.19.3266. PMID 16969108.
  18. ^ Yang JP, Hori M, Takahashi N, Kawabe T, Kato H, Okamoto T (September 1999). "NF-kappaB subunit p65 binds to 53BP2 and inhibits cell death induced by 53BP2". Oncogene. 18 (37): 5177–86. doi:10.1038/sj.onc.1202904. PMID 10498867.
  19. ^ a b Liu ZJ, Lu X, Zhang Y, Zhong S, Gu SZ, Zhang XB, Yang X, Xin HM (March 2005). "Downregulated mRNA expression of ASPP and the hypermethylation of the 5'-untranslated region in cancer cell lines retaining wild-type p53". FEBS Lett. 579 (7): 1587–90. doi:10.1016/j.febslet.2005.01.069. PMID 15757645.
  20. ^ a b Sgroi DC, Teng S, Robinson G, LeVangie R, Hudson JR Jr, Elkahloun AG (November 1999). "In vivo gene expression profile analysis of human breast cancer progression". Cancer Res. 59 (22): 5656–61. PMID 10582678.
  21. ^ a b Ju H, Lee KA, Yang M, Kim HJ, Kang CP, Sohn TS, Rhee JC, Kang C, Kim JW (December 2005). "TP53BP2 locus is associated with gastric cancer susceptibility". Int J Cancer. 117 (6): 957–60. doi:10.1002/ijc.21281. PMID 15986435.
  22. ^ Bergamaschi D, Samuels Y, Jin B, Duraisingham S, Crook T, Lu X (February 2004). "ASPP1 and ASPP2: common activators of p53 family members". Mol Cell Biol. 24 (3): 1341–50. doi:10.1128/MCB.24.3.1341-1350.2004. PMC 321425. PMID 14729977.
  23. ^ Slee EA, O'Connor DJ, Lu X (April 2004). "To die or not to die: how does p53 decide?". Oncogene. 23 (16): 2809–18. doi:10.1038/sj.onc.1207516. PMID 15077144.

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