고도수면장애

Advanced sleep phase disorder
고도수면장애
전문연대기생물학
증상원하는 수면 시작 및 오프셋보다 빠른 시간
합병증수면부족
위험요소연령에 따라 발병률 증가
진단법폴리솜노그래피, 호른-오스트버그 아침식사-이븐틴도 설문지
치료밝은 빛요법, 연대기요법

고도수면장애(ASPT)라고도 불리는 고도수면장애(ASPD)는 초저녁(예: 7~9시) 졸림과 새벽 각성의 패턴이 반복되는 것이 특징이다. 이러한 수면 단계 승진은 매일의 사회 및 업무 일정을 방해할 수 있으며, 수면 지속시간을 단축하고 과도한 주간 졸음을 초래한다.[1] 수면과 멜라토닌 수치의 타이밍은 시상하부의 초혈성핵에 위치한 신체의 중추순환시계에 의해 조절된다.[2]

증상

ASPD를 앓고 있는 사람들은 전통적인 취침시간까지 깨어 있을 수 없고, 저녁 일찍 잠이 들며, 원하는 깨어있는 시간까지 잠을 자지 못하고, 이른 아침 불면증에 시달린다고 보고한다. 어떤 사람이 수면 위상 질환이 발달했을 때 멜라토닌 수치와 심장 체온 주기가 보통 사람보다 몇 시간 빨라진다.[3] 이러한 증상들은 정확하게 진단되기 위해서는 상당 기간 동안 존재하고 안정되어야 한다.[citation needed]

진단

다른 방법들 중, 수면 연구, 즉 다항식술은 ASPD를 진단하는 데 사용된다.

위의 증상을 나타내는 개인은 다양한 방법과 테스트를 통해 ASPD 진단을 받을 수 있다. 수면 전문가는 환자의 수면 시작과 오프셋, 희미한 빛 멜라토닌 발생을 측정하고 호른-오스트버그 아침식사-이븐틴도 설문 결과를 평가한다. 수면전문가들은 또한 기면증 같은 다른 수면장애를 배제하기 위해 다각측량 검사를 실시할 수 있다. 환자의 연령과 가족력 등도 고려한다.[2]

치료

일단 진단되면 ASPD는 수면 시작과 상쇄를 지연시키기 위해 저녁에 밝은 빛 요법으로 치료하거나 연대기 요법으로 행동할 수 있다. 아침 일찍 수면 촉진제를 투여할 위험 때문에 치료에 약리학적 접근법을 사용하는 것은 성공적이지 못하다.[1] 멜라토닌 시간 제한 투여나 최면술과 같은 추가적인 치료 방법이 제안되었지만, 그들의 안전성과 효능을 결정하는 것은 더 많은 연구가 필요할 것이다.[4] 다른 수면장애와 달리 ASPD는 낮 동안 직장에서 반드시 정상적인 기능을 방해하지 않으며 일부 환자들은 과도한 주간 졸음을 호소하지 않을 수 있다. 사회적 의무는 개인이 그들의 순환 리듬이 요구하는 것보다 더 늦게까지 깨어있도록 만들 수 있지만, 그들은 여전히 매우 일찍 일어날 것이다. 이 주기가 계속되면 만성적인 수면부족과 다른 수면장애로 이어질 수 있다.[citation needed]

역학

ASPD는 중·장년층에게 더 흔하다. ASPD의 추정 유병률은 중년 성인의 약 1%이며, 남성과 여성에게 동등하게 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 이 장애는 가족적인 경향이 강하며, 영향을 받은 사람들의 40-50%가 ASPD와 친척을 가지고 있다.[5] 고급 수면 위상 표현형 생성에 있어 유전자 hPER2와 CKIdelta의 오감 돌연변이를 수반하는 ASPD, 가족성 고도 수면 위상 장애(FASPS)의 한 가지 형태로 유전적 근거가 입증되었다.[5] 두 가지 다른 유전자 돌연변이를 확인한 결과 이 질환의 이질성이 있다는 것을 알 수 있다.[1]

가족증급수면증후군

FASPS 증상

노년층을 중심으로 수면과 수면시간이 고도화되는 것이 비교적 일반적이지만 가족성 고도수면증후군(일명 가족성 고도수면장애)의 극상증진 특성도 드물다. FASPS를 사용하는 개인은 평균 인구보다 4~6시간 일찍 잠이 들고 잠에서 깨며 일반적으로 오후 7시 30분부터 4시 30분까지 잠을 잔다. 그들은 또한 22시간의 자유 주행 기간을 가지고 있는데, 이것은 평균적인 인간 기간인 24시간을 약간 넘는 것에 비해 현저히 짧다.[6] FASPS와 관련된 단축된 기간은 활동 기간을 단축하여 조기 수면 시작 및 오프셋을 유발한다. 즉, FASPS를 사용하는 개인은 24시간 근무에 참여하기 위해 매일 수면 시작과 상쇄를 연기해야 한다. 휴일과 주말에는 일상의 수면 단계에 비해 평균적인 수면 단계가 지연되면 FASPS를 보유한 개인이 수면 단계에서 더 많은 진전을 경험하게 된다.[7]

비정상적인 수면 시간 외에도 FASPS 환자들은 정상적인 수면의 질과 양을 경험한다. 일반 ASPD와 마찬가지로 이 증후군은 본질적으로 부정적인 영향을 주지는 않지만, 수면 부족은 사회 규범에 의해 부과되어 개인들이 좀 더 사회적으로 받아들일 수 있는 시간까지 수면을 미루게 하여 평소보다 일찍 일어나는 시간 때문에 수면을 잃게 할 수도 있다.[7]

FASPS를 다른 고급 수면 단계 장애와 구별하는 또 다른 요인은 강한 가족성 경향과 수명 표현이다. 영향을 받는 라인에 대한 연구는 직접적으로 관련된 가족 구성원의 약 50%가 FASPS의 증상을 경험한다는 것을 발견했는데, 이것은 자가 우위적 특성이다.[8] FASPS의 진단은 유전적 변이를 찾아 유전적 염기서열 분석을 통해 확인할 수 있다. 수면 및 웨이크 스케줄링과 밝은 빛 치료를 사용하여 수면 단계를 좀 더 일반적인 시간대로 지연시킬 수 있지만 FASPS 치료는 대부분 성공하지 못했다.[9] 빛에 대한 위상 응답 곡선으로 표시된 지연 구역 동안 저녁(7:00~9:00 사이)[5]의 밝은 빛 노출은 FASPS 또는 기타 고급 수면 위상 장애가 있는 환자에게서 나중에 수면 시작 및 상쇄를 초래하는 순환 리듬을 지연시키는 것으로 나타났다.[1]

디스커버리

1999년, 루이 프타체크는 유타 대학에서 연구를 실시하여, 고급 수면 단계를 위한 유전적 기초를 가진 개인을 식별한 후 가족적인 고급 수면 위상 장애라는 용어를 만들었다. 이 연구에서 평가된 첫 번째 환자는 "초저녁 졸음장애"와 "조기 각성"을 보고했고, 가족들 사이에서도 비슷한 증상이 나타났다. 최초 환자의 동의 친인척과 추가 가족 2명의 친인척에 대한 평가가 이루어졌다. 피험자 가족의 임상 이력, 수면 기록 및 행동 패턴은 짧은 내생성(내부 유래) 기간과 관련된 유전적 순환 리듬 변형을 정의하기 위해 사용되었다. 피실험자들은 통제 대상과 구별되는 수면-충동 리듬의 단계적 진보를 보여주었고, 이는 전통적인 것으로 널리 여겨지는 수면-충동 스케줄에도 적용되었다. 또한 주제들은 인간 순환 리듬의 조음성을 결정하기 위해 사용되는 구조화된 자기 평가 설문지인 Horne-östberg 설문지를 사용하여 평가되었다. 피해 개인의 1급 친인척의 호른-외스트베르크 점수는 '결혼' 배우자 및 관련 없는 통제 대상자의 점수보다 높았다. 아침 저녁 선호도의 많은 부분이 유전적 선호도인 반면, FASPS를 유발하는 알레르기는 이러한 선호도에 영향을 미치는 더 일반적인 유전적 변화보다 시계 기능에 정량적으로 더 큰 영향을 미친다는 가설을 세웠다. 또한 피험자의 순환 페이즈는 혈장 멜라토닌과 신체 코어 온도 측정을 사용하여 결정되었다. 이러한 리듬은 FASPS 피험자와 대조적으로 3~4시간씩 위상 진일보되었다. Ptachek 그룹은 또한 3개의 FASPS 관련 혈통도 구축했는데, 이는 수면 단계 진전에 대한 명백한 자가 우위 전송을 나타낸다.[10]

2001년 필리스 C의 연구 그룹. 지이는 ASPS에 감염된 추가 가족을 표현했다. 이 연구는 수면/잠자는 패턴, 야간 선호도(Horne-östberg 설문지 사용) 및 영향을 받는 가족을 위한 혈통 구축에 대한 분석을 포함했다. 확립된 ASPS 기준과 일치하여, 대상 수면 구조의 평가는 수면 조절의 메커니즘인 수면 동점증의 외생적(즉, 외부에서 파생된) 붕괴가 아니라 순환간의 타이밍의 변화로 인해 진전된 수면 단계가 발생하였음을 보여주었다. 더욱이, 확인된 가족은 모든 세대에 ASPS 영향을 받는 구성원이 존재하는 가족이었다; Ptazek 집단의 이전 작업과 일관되게, 이 패턴은 표현형이 자동 우성 유전자의 단일 유전자로 분리된다는 것을 암시한다.[11]

2001년, Ptazek과 Ying-Hui Fu의 연구 그룹은 고도 수면 단계를 경험하는 피실험자에 대한 유전자 분석을 발표하여 FASPS 행동 표현형 생성에 PER2의 CK1 결합 부위의 돌연변이를 포함시켰다.[12] FASPS는 알려진 코어 클럭 유전자와 인간의 순환 수면 장애를 직접 연결한 최초의 장애다.[13] PER2 돌연변이가 FASPS의 원인에만 책임이 있는 것은 아니기 때문에, 현재의 연구는 장애의 원인이 되는 새로운 돌연변이를 식별하기 위해 사례를 계속 평가하고 있다.[citation needed]

메커니즘(Per2 및 CK1)

포유류 순환 시계 메커니즘의 분자 모델.

FASPS의 발견을 보고한 지 2년 후, Ptazek과 Fu의 그룹은 FASPS를 사용하는 가족을 대상으로 유전자 염기서열 분석 결과를 발표했다. 그들은 인간 게놈 염기서열이 거의 없었던 2q 염색체에 FASPS 위치를 유전적으로 매핑했다. 따라서, 그들은 중요한 간격에 있는 모든 유전자를 식별하고 배열했다. 그 중 하나는 순환 리듬의 유지에 충분한 포유류 유전자인 Period2(Per2)이다. hPer2 유전자의 염기서열 분석 결과('Drosopila 또는 마우스 변종과는 반대로 인간 변종을 나타내는 h') hPER2 단백질의 Casein Kinase I(CK1) 결합 영역에서 serine-to glycine 포인트 돌연변이가 밝혀져 시험관내 HPER2의 저인산화 효과가 나타났다.[12] hPER2의 저인산화는 hPER2 단백질의 안정적인 생산을 조절하는 데 필요한 전사-번역(음) 피드백 루프(TTFL)를 교란시킨다. 와일드 타입의 개인에서는 Per2 mRNA를 전사하고 번역하여 PER2 단백질을 형성한다. 고농도의 PER2 단백질은 Per2 mRNA의 추가적인 전사를 억제한다. CK1은 단백질의 CK1 결합 부지에 결합하여 PER2 수치를 조절하여 단백질을 분해하여 단백질 수치를 감소시킨다. 단백질이 인산화되면 PER2 수치가 다시 감소하고, Per2 mRNA 전사가 재개될 수 있다. 이 부정적인 피드백은 이러한 순환 시계 구성 요소의 수준과 발현을 조절한다.[citation needed]

CK1 결합 부위의 돌연변이 발생 시 hPER2의 적절한 인산화 없이, 보다 적은 Per2 mRNA가 전사되며 기간은 24시간 미만으로 단축된다. 이러한 인산화 장애로 인해 기간이 단축된 개인은 24시간 밝은 어두운 주기에 속하며, 이는 위상 진전으로 이어져 더 이른 수면과 깨어짐 패턴을 야기할 수 있다. 단, 22시간 주기는 위상 편이 필요하지 않지만, 피험자가 위상 반응 곡선(PRC)에 시각화된 자극에 노출된 시간에 따라 변화를 예측할 수 있다.[14] 이는 포유류에서 TTFL에서 CK1ɛ(CK1 계열의 고유한 구성원)[15]의 역할에 대한 연구와 일치하며, Per2 대본의 특정 영역을 살펴보는 더 많은 연구가 수행되었다.[16][17] 2005년, Fu's와 Ptazek의 실험실에서 CKIΔ(PER2의 인산화 과정에서 기능적으로 중복되는 CK11 형태)의 돌연변이가 발견되어 FASPS도 유발한다고 보고하였다. A-to-G 오감 돌연변이는 단백질에서 threonine-to-alanine 변이를 초래했다.[18] 이 돌연변이는 PER2의 적절한 인산화작용을 막았다. FASPS의 원인으로서 PER2의 결합 영역의 돌연변이와 CKIΔ의 돌연변이에 대한 증거는 야생형 개인에서 FASPS 표현형식의 결여와 시험관내 돌연변이의 관찰된 변화 및 모든 시험관내 돌연변이의 부재로 강화된다. 과일파리와 인간의 돌연변이를 운반하도록 설계된 쥐도 돌연변이 파리들은 비정상적인 순환 표현형을 보였지만, 돌연변이 쥐들은 더 짧은 기간을 가졌다.[19][12] 이 차이를 설명하는 파리와 포유류의 유전적 차이는 알려져 있지 않다. 가장 최근, Ptazek과 Fu는 인간 Per2 S662G 돌연변이와 인간 돌연변이를 옮기는 쥐의 생성에 대한 추가 연구를 보고했다. 이 쥐들은 끊임없는 어둠 속에서 야생 동물들보다 거의 2시간이나 짧은 순환 기간을 가졌다. Per2 S662G 돌연변이에 대한 CKIΔ의 유전자 투여량 연구는 CK1Δ가 상호작용하는 Per2의 결합 부위에 따라 CK1Δ가 Per2 유전자의 피하 또는 초인산화를 초래할 수 있다는 것을 밝혀냈다.[20]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d Dodson, Ehren R.; Zee, Phyllis C (2010). "Therapeutics for Circadian Rhythm Sleep Disorders". Sleep Medicine Clinics. 5 (4): 701–715. doi:10.1016/j.jsmc.2010.08.001. ISSN 1556-407X. PMC 3020104. PMID 21243069.
  2. ^ a b Reid KJ, Chang AM, Dubocovich ML, Turek FW, Takahashi JS, Zee PC (July 2001). "Familial advanced sleep phase syndrome". Archives of Neurology. 58 (7): 1089–94. doi:10.1001/archneur.58.7.1089. PMID 11448298.
  3. ^ "Advanced Sleep-Wake Phase Disorder - Symptoms, Diagnosis, Treatment".
  4. ^ Zhdanova, Irina V.; Vitiello, Michael V.; Wright, Kenneth P.; Carskadon, Mary A.; Auger, R. Robert; Auckley, Dennis; Sack, Robert L. (1 November 2007). "Circadian Rhythm Sleep Disorders: Part II, Advanced Sleep Phase Disorder, Delayed Sleep Phase Disorder, Free-Running Disorder, and Irregular Sleep-Wake Rhythm". Sleep. 30 (11): 1484–1501. doi:10.1093/sleep/30.11.1484. ISSN 0161-8105. PMC 2082099. PMID 18041481.
  5. ^ a b c Zhu, Lirong; Zee, Phyllis C. (2012). "Circadian Rhythm Sleep Disorders". Neurologic Clinics. 30 (4): 1167–1191. doi:10.1016/j.ncl.2012.08.011. ISSN 0733-8619. PMC 3523094. PMID 23099133.
  6. ^ Jones, Christopher R.; Huang, Angela L.; Ptáček, Louis J.; Fu, Ying-Hui (2013). "Genetic Basis of Human Circadian Rhythm Disorders". Experimental Neurology. 243: 28–33. doi:10.1016/j.expneurol.2012.07.012. ISSN 0014-4886. PMC 3514403. PMID 22849821.
  7. ^ a b Tafti, Mehdi; Dauvilliers, Yves; Overeem, Sebastiaan (2007). "Narcolepsy and familial advanced sleep-phase syndrome: molecular genetics of sleep disorders". Current Opinion in Genetics & Development. 17 (3): 222–227. doi:10.1016/j.gde.2007.04.007. PMID 17467264.
  8. ^ Pack, Allan I.; Pien, Grace W. (18 February 2011). "Update on Sleep and Its Disorders". Annual Review of Medicine. 62 (1): 447–460. doi:10.1146/annurev-med-050409-104056. ISSN 0066-4219. PMID 21073334.
  9. ^ Fu, Y. H.; Ptáček, L. J.; Chong, S. Y. (2012). "Genetic insights on sleep schedules: this time, it's PERsonal". Trends in Genetics. 28 (12): 598–605. doi:10.1016/j.tig.2012.08.002. ISSN 0168-9525. PMC 3500418. PMID 22939700.
  10. ^ Jones, Christopher R.; Campbell, Scott S.; Zone, Stephanie E.; Cooper, Fred; DeSano, Alison; Murphy, Patricia J.; Jones, Bryan; Czajkowski, Laura; Ptček, Louis J. (1999). "Familial advanced sleep-phase syndrome: A short-period circadian rhythm variant in humans". Nature Medicine. 5 (9): 1062–1065. doi:10.1038/12502. ISSN 1078-8956. PMID 10470086. S2CID 14809619.
  11. ^ Reid, Kathryn J.; Chang, Anne-Marie; Dubocovich, Margarita L.; Turek, Fred W.; Takahashi, Joseph S.; Zee, Phyllis C. (1 July 2001). "Familial Advanced Sleep Phase Syndrome". Archives of Neurology. 58 (7): 1089–94. doi:10.1001/archneur.58.7.1089. ISSN 0003-9942. PMID 11448298.
  12. ^ a b c Toh, K. L. (9 February 2001). "An hPer2 Phosphorylation Site Mutation in Familial Advanced Sleep Phase Syndrome". Science. 291 (5506): 1040–1043. Bibcode:2001Sci...291.1040T. doi:10.1126/science.1057499. PMID 11232563. S2CID 1848310.
  13. ^ Takahashi, Joseph S.; Hong, Hee-Kyung; Ko, Caroline H.; McDearmon, Erin L. (2008). "The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physiology and disease". Nature Reviews Genetics. 9 (10): 764–775. doi:10.1038/nrg2430. ISSN 1471-0056. PMC 3758473. PMID 18802415.
  14. ^ Johnson, Carl H. (2013). "Entrainment of Circadian Programs" (PDF). Chronobiology International. 20 (5): 741–774. doi:10.1081/CBI-120024211. PMID 14535352. S2CID 16424964.
  15. ^ Yang, Yu; Xu, Tingting; Zhang, Yunfei; Qin, Ximing (2017). "Molecular basis for the regulation of the circadian clock kinases CK1δ and CK1ε". Cellular Signalling. 31: 58–65. doi:10.1016/j.cellsig.2016.12.010. ISSN 0898-6568. PMID 28057520.
  16. ^ Vanselow, Katja; Vanselow, Jens T.; Westermark, Pål O.; Reischl, Silke; Maier, Bert; Korte, Thomas; Herrmann, Andreas; Herzel, Hanspeter; Schlosser, Andreas (1 October 2006). "Differential effects of PER2 phosphorylation: molecular basis for the human familial advanced sleep phase syndrome (FASPS)". Genes & Development. 20 (19): 2660–2672. doi:10.1101/gad.397006. ISSN 0890-9369. PMC 1578693. PMID 16983144.
  17. ^ Menaker, M.; Ralph, M. R. (2 September 1988). "A mutation of the circadian system in golden hamsters". Science. 241 (4870): 1225–1227. Bibcode:1988Sci...241.1225R. doi:10.1126/science.3413487. ISSN 0036-8075. PMID 3413487.
  18. ^ Xu, Ying; Kong L. Toh; Christopher R. Jones; et al. (12 January 2007). "Modeling of a human circadian mutation yields insights into clock regulation by PER2". Cell. 128 (1): 59–70. doi:10.1016/j.cell.2006.11.043. PMC 1828903. PMID 17218255.
  19. ^ Xu, Ying; Quasar S. Padiath; Robert E. Shapiro; et al. (31 March 2005). "Functional consequences of a CKIδ mutation causing familial advanced sleep phase syndrome". Nature. 434 (7033): 640–644. Bibcode:2005Natur.434..640X. doi:10.1038/nature03453. PMID 15800623. S2CID 4416575.
  20. ^ Xu, Y.; Toh, K.L.; Jones, C.R.; Shin, J.-Y.; Fu, Y.-H.; Ptáček, L.J. (2007). "Modeling of a Human Circadian Mutation Yields Insights into Clock Regulation by PER2". Cell. 128 (1): 59–70. doi:10.1016/j.cell.2006.11.043. PMC 1828903. PMID 17218255.

외부 링크

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