SGLT2억제제

SGLT2 inhibitor

글리플로진 또는 플로진이라고도 불리는 SGLT2 억제제는 장 점막에서 유사한 기능을 수행하는 SGLT1 억제제와 달리 네프론(신장의 기능 단위)에서 나트륨-글루코스 수송 단백질을 조절하는 약물의 한 종류이다.이것의 가장 중요한 대사 효과는 신장에서 포도당의 재흡수를 억제하여 혈당을 [1]낮추는 것이다.그들은sodium-glucose 수송 단백질 2(SGLT2)을 억제함으로써. SGLT2 억제제 유형 II의 치료에 진성(T2DM)당뇨병 사용된다.(T2DM)[2][3]이 클래스의 여러 약물이 approv 당뇨병을 구분하기 혈당 통제에서, gliflozins 유형 II환자에 중요한 심혈 관계 혜택을 제공하는 방법이 보여 왔다 따라서 행동한다.교육이나현재 [4]개발 중입니다.이 클래스의 멤버인 카나글리프로진에 대한 연구에서, 이 약은 혈당 조절을 강화하고 체중과 수축기 및 확장기 혈압을 [5]낮추는 것으로 밝혀졌다.

의료 용도

글리플로진은 T2DM 치료에 사용되지만 안전 기록이 훨씬 길고 가격이 글리플로진보다 [6]저렴한 다른 약품들이 있기 때문에 일선 약품 대신 2선 또는 3선 약품으로 가장 많이 사용됩니다.

글리플로진은 특히 체중 [7][3]감량이 기본 치료의 일부인 경우, 메트포르민만으로는 혈당이 적절하게 유지되지 않는 환자에게 좋은 선택사항이 될 수 있다.예를 들어 이중 요법 메트포르민 플러스 글리플로진 및 삼중 요법 메트포르민, 술포닐루레아 및 [6]글리플로진 등 복합 요법에 자주 사용됩니다.

SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제 및 DPP-4 억제제를 비교한 체계적 검토 및 네트워크 메타 분석 결과, SGLT2 억제제의 사용은 위약 또는 [8]무치료에 비해 사망률 20% 감소와 관련이 있는 것으로 나타났다.또 다른 체계적 검토에서는 SGLT-2 억제제가 제2형 당뇨병 환자의 심신기능을 개선하는 메커니즘에 대해 논의하여 신경조절 [9]개선에 미치는 영향을 강조했다.

두 가지 검토 결과 SGLT2 억제제는 아테롬성 동맥경화성 주요 이상 심혈관 이벤트(MCE)[10][11] 환자에게 유익하다.그 연구들 중 하나는 심근경색, 뇌졸중 또는 심혈관 [10]사망의 복합체로 MCE를 정의했다.

부작용

생식기 감염은 글리플로진의 가장 흔한 부작용으로 보인다.임상시험에서 요로감염과 삼투압 이뇨는 글리플로진을 [citation needed]투여한 환자에서 더 높았다.

2015년 5월 FDA는 글리플로진이 당뇨병 케토산증(DKA)[12] 위험을 높일 수 있다는 경고를 발표했다.글루코오스 혈액순환을 감소시킴으로써 글리플로진은 내인성 인슐린 분비의 자극을 줄이거나 당뇨병 케토아시도스를 일으키는 외인성 인슐린의 양을 낮춘다.그것들은 특히 [13]케톤체의 신관 흡수로 인해 우생혈당 DKA(euDKA, 혈당이 상승하지 않는 DKA)를 유발할 수 있다.특히 케토산증의 위험성이 높은 기간은 수술 전 기간이다.SGLT2 억제제는 수술 전에 중단해야 할 수 있으며, 누군가가 몸이 좋지 않을 때에만 적절히 수분을 공급하고 규칙적인 [14]식단을 섭취할 수 있도록 권장됩니다.

2015년 9월 FDA는 골밀도의 감소와 골절 위험 증가로 인해 카나글리프로진(Invokana)과 카나글리프로진/메트포르민(Invokamet)과 관련된 경고를 발령하였다.글리플로진을 메트포르민과의 병용요법에 사용하면 술포닐레아스와 [12]인슐린과 같은 다른 T2DM에 비해 저혈당 위험을 낮출 수 있다.

하지 절단 위험 증가는 카나글리프로진과 관련이 있지만 다른 [15]글리프로진과 관련된 위험을 확인하기 위해서는 추가 데이터가 필요하다.유럽 의약청의 리뷰는 카나글리프로진, 다파글리프로진, 엠파글리프로진을 [16]복용하는 사람들의 하지 절단(대부분 발가락에 영향을 미치는) 위험이 증가할 가능성이 있다는 결론을 내렸다.

2018년 8월, FDA는 SGLT2 [17]억제제를 사용하는 환자에서 Fournier 괴저의 위험 증가에 대한 경고를 발표했다.절대적인 위험은 매우 [18]낮은 것으로 간주됩니다.

수술 후 케토아시도스(신체가 케톤이라고 불리는 높은 수준의 혈액산을 생성하는 심각한 상태)에 걸릴 위험을 줄이기 위해 FDA는 SGLT2 억제제 당뇨병 약물에 대한 처방 정보 변경을 승인하여 예정된 수술 전에 일시적으로 중단할 것을 권고했습니다.카나글리프로진, 다파글리프로진, 엠파글리프로진은 각각 최소 3일 전에, 그리고 에르투글리프로진은 예정된 수술 [19]4일 전에 각각 중단되어야 합니다.

케토산증의 증상으로는 메스꺼움, 구토, 복통, 피로감, [19]호흡곤란 등이 있다.

상호 작용

대부분의 T2DM 환자는 다른 많은 약물을 복용하고 있기 때문에 SGLT2 억제제에는 상호작용이 중요합니다.글리플로진은 티아지드, 루프 이뇨제 및 관련 이뇨제의 이뇨 효과를 증가시키는 것으로 보이며 탈수 [20]및 저혈압의 위험을 증가시킬 수 있습니다.만약 저혈당을 피하기 위해 복합요법이라면 항당뇨제의 복용량을 조절하는 것이 중요하다.예를 들어 술포닐우레아와의 상호작용은 아마도 시토크롬 P450에 [21]의한 심각한 저혈당증을 초래했다.

연구에 따르면 피오글리타존, 메트포르민, 글리메피리드 또는 시타글립틴과 함께 다파글리프로진을 섭취하는 것이 안전하며 두 약물 [22]모두 용량 조절이 필요하지 않습니다.음식 섭취가 다파글리프로진의 효능에 임상적으로 유의미한 영향을 미칠 가능성은 낮기 때문에 [22][23]식사와 관계없이 투여할 수 있다.

회원들

gliflozin 클래스의 기존 멤버는 다음과 같습니다.

  • Canagliflozin은 미국에서 사용이 승인된 최초의 SGLT2 억제제였다.Invokana라는 브랜드명으로 2013년 3월에 승인되었으며, EU 전역에서도 같은 [24][25]이름으로 판매되었습니다.
  • Dapagliflozin은 2012년 [26]EU에 의해 세계 어느 곳에서나 승인된 최초의 SGLT2 억제제이다.2014년 [27]1월 미국 식품의약국에 의해 Farxiga라는 브랜드명으로 미국에서 사용이 승인되었다.영국과 EU에서 제1형 당뇨병을 치료하기 위한 인슐린과 결합된 최초의 경구 치료법.
  • Empagliflozin은 2014년 8월 Boehringer [28]Ingelheim에 의해 Jardiance라는 브랜드명으로 미국에서 승인되었습니다.글리프로진 중 SGLT2 [1]억제에 대한 특이성이 가장 높은 것은 엠파글리프로진 및 토포글리프로진이다.이 제2형 당뇨병 경구약은 심혈관계 [29]사망 위험을 줄여주는 것으로 나타났다.
  • Eertugliflozin은 2017년 [30]12월 Steglatro라는 브랜드명으로 미국에서 승인되었습니다.
  • 이프라글라이프로진은 일본 아스텔라스파마 주식회사가 수글랫이라는 브랜드로 생산하여 2014년 [31][32]1월 일본에서 승인.
  • Luseogliflozin은 2014년 3월 일본에서 브랜드명 Lusefi로 승인되어 타이쇼 제약에 의해 개발되었습니다.[33]
  • 레모글리프로진 에타보네이트는 2019년 5월 글렌마크에 의해 인도에서 최초로 상업적으로 출시되었습니다.
  • Sergliflozin etabonate는 Phase II 시험 [34]후 중단되었습니다.
  • Sotagliflozin은 상표명 Zynquista로 III 단계의 이중 SGLT1/SGLT2 억제제입니다.렉시콘 제약사에서 개발했습니다.그것은 제1형 당뇨병을 [35]치료하기 위한 인슐린과 결합된 최초의 경구 치료제가 될 계획이었다.미국 식품의약국은 제1형 [36][37]당뇨병 치료에 인슐린과 함께 사용하는 것을 승인하지 않았다.
  • Topogliflozin은 2014년 3월 [38]사노피와 코와제약이 개발한 Apleway와 Deverza라는 브랜드명으로 일본에서 승인되었습니다.

작용 메커니즘

나트륨 글루코오스 공수송체(SGLT)는 주로 신장에서 발생하는 단백질로 [39]혈액에서 포도당 균형을 유지하는데 중요한 역할을 한다.SGLT1과 SGLT2는 이 패밀리에서 가장 잘 알려진SGLT입니다SGLT2는 주요 운반 단백질이며 사구체 여과 포도당으로부터의 재흡수를 순환으로 촉진하고 신장 포도당 재흡수의 [1]약 90%를 담당합니다.SGLT2는 주로 근위복소세관의 첫 번째 세그먼트를 라이닝하는 상피세포의 신장에서 발현된다.글리플로진은 SGLT2를 억제함으로써 신장이 사구체 여과액에서 포도당을 재흡수하는 것을 방지하고, 그 후 혈중 포도당 수치를 낮추어 뇨중 포도당의 배설을 촉진한다(글리플로진).[40][41]

네프론 내 포도당 재흡수

세포 수준의 작용 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다.이 메커니즘을 장래가 촉망되는 전이뇨제로 정의하는 작업이 진행 중이다.그러나 포도당 부위에 다른 당이 결합하는 것은 접근 전정에서 아글리콘의 배향에 영향을 미치는 것으로 나타났다.그래서 아글리콘이 결합하면 억제제 전체에 영향을 미칩니다.이러한 메커니즘이 함께 상승적 상호작용으로 이어집니다.따라서, 당과 아글리콘의 구조 변화는 SGLT [42]억제제의 약물에 매우 중요하다.

Dapagliflozin은 SGLT-2 억제제의 한 예이며, SGLT의 경쟁력 있고 매우 선택적인 억제제이다.SGLT-2의 선택적이고 강력한 억제를 통해 작용하며, 그 활동은 각 환자의 기본 혈당 조절과 신장 기능에 기초한다.그 결과 포도당의 신장 재흡수가 감소하여 혈류 중 포도당 수치가 높을수록 포도당뇨 효과가 높아집니다.따라서, 다파글리프로진은 다른 많은 항당뇨병 약물과 달리 인슐린 분비 및 민감도와 독립적인 메커니즘으로 혈당 농도를 낮춥니다.기능성 췌장β세포는 약물의 활성에 필요하지 않으므로 β세포 [40][41]기능이 저하된 환자에게 편리하다.

나트륨과 포도당은 SGLT-2 단백질에 의해 근위복관세관의 브러시 경계막을 통해 관상피세포로 공수송된다.이것은 세관과 세포 사이의 나트륨 구배 때문에 발생하며, 따라서 포도당의 2차 활성 수송을 제공합니다.포도당은 나중에 간질 포도당 수송 [40][41][43]단백질로 내피 세포의 수동적 전달에 의해 재흡수된다.

표 1: SGLT는 어디에 표시됩니까?
SGLT 인체 조직에서 발현됨
SGLT1 장, 기관, 신장, 심장, 뇌, 고환, 전립선
SGLT2 신장, 뇌, 간, 갑상선, 근육, 심장

SGLT1과 SGLT2 사이의 액티비티는 식을 정의하는 데 도움이 될 수 있습니다.

약리학

제거 반감기, 생물학적 가용성, 단백질 결합, 시간 tmax시 혈중 농도 Cmax 및 이 등급의 다양한 약물의 기타 약물동태학적 매개변수가 표 2에 제시되어 있다.이 약들은 비활성 대사물로 [43][44][45][46]소변에 배설된다.

표 2: 다양한 SGLT-2 억제 약동학적 파라미터
약제명 바이오 어베이러빌리티 단백질 결합 tmax(시간) t1/2(시간) Cmax SGLT1보다 SGLT2 선택성
카나글리프로진 65%(300mg 선량) 99% 1–2 10.6(100mg 선량), 13.1(300mg 선량) 1096ng/mL(100mg 선량), 3480ng/mL(300mg 선량) 250배
다파글리프로진 78% 91% 1–1.5 12.9 79.6ng/mL(5mg 선량), 165.0ng/mL(10mg 선량) 1200폴드
엠파글리프로진 90~97%(표준), 89%(개), 31%(표준) 86.20% 1.5 13.2 (10mg 선량), 13.3h (25mg 선량) 259nmol/L(10mg 용량), 687nmol/L(25mg 용량) 2500배
에투글리프로진 70-90% 95% 0.5-1.5 11-17 268 ng/mL(15mg 선량) 2000폴드
이프라글리프로진(50mg) 90% 96.30% 1 15 ~ 16 (50 mg 선량) 975 ng/ml 360폴드
루세글리프로진 35.3%(수컷 쥐), 58.2%(암컷 쥐), 92.7%(수컷 개) 96.0–96.3% 0.625±0.354 9.24±0.928 119±27.0ng/ml 1650 폴드
토포글리프로진(10mg) 97.50% 83% 0.75 6.8 489 ng/ml 2900 폴드
  • Cmax: 약물 투여 후 체내에서 달성되는 최대 혈청 농도
  • tmax: 최대 플라즈마 농도 달성 시간
  • t1/2: 생물학적 반감기

건강한 사람과 타입 II 당뇨병을 가진 사람들을 대상으로 한 연구에서 단일 상승 용량(SAD) 또는 다중 상승 용량(MAD)으로 다파글리프로진을 투여한 결과 약물의 약물동태학적 프로파일을 확인했다.용량 의존적 농도의 경우 반감기는 약 12–13시간, Tmax 1~2시간이며 단백질 결합이므로 신장에 의한 신속한 [22]흡수와 최소 배설이 가능하다.

Dapagliflozin 처분은 BMI 또는 체중에 의해 명확하게 영향을 받지 않으므로 약물동태학적 연구결과는 높은 BMI를 가진 환자에게 적용될 것으로 예상된다. Dapagliflozin은 단일 용량 투여 후 최대 47g/d의 용량 의존적 요당 배출을 증가시켰으며, 이는 그 메커니즘에서 예상할 수 있다. 액션,[23] 다파글리프로진

다파글리프로진에 대해 수행된 일부 장기 임상 연구에서 다파글리프로진은 위약이나 다른 활성 대조군에 비해 통계적으로 우수한 체중 감소와 관련이 있었다.그것은 주로 유체 손실보다는 [23][43]열량과 관련이 있다.

다른 항고혈당당뇨병 약물과는 달리 SGLT2 억제제는 포도당생성과 [48]케톤생성을 억제하기보다는 오히려 강화한다.SGLT2 억제제는 시르투인 1(따라서 PGC-1α 및 FGF21)을 활성화하기 때문에 [48]당뇨병 치료에 사용되는 다른 약물보다 심방호성이 높다.

구조 활동 관계

글리플로진의 구조활성관계(SAR)는 완전히 이해되지 않았다.

가장 흔한 글리플로진은 다파글리프로진, 엠파글리프로진, 카나글리프로진입니다.구조상의 차이는 비교적 작다.일반적인 구조는 아노머 탄소의 β 위치에 방향족 그룹을 가진 포도당 당을 포함한다.아릴기는 포도당 부분 및 β-이성체 아릴 치환기와 더불어 다이어릴메틸렌 구조로 구성된다.

글리플로진의 합성은 세 가지 일반적인 단계를 포함한다.첫 번째는 아릴 치환기의 구성이고, 두 번째는 아릴 치환기의 당 또는 글루코실화에 아릴 부분을 도입하는 것이고, 마지막 하나는 [49]아릴화 아노머 중심부의 탈보호와 수정이다.

플뢰리진은 글리플로진의 첫 번째 유형으로 SGLT2/SGLT1에 대해 선택성이 없었다.d-포도당과 방향족 [50]케톤으로 이루어진 천연 O-아릴 배당체입니다.그러나 플로리진은 매우 불안정하며 소장의 글루코시다아제 등에 의해 급속히 분해되기 때문에 당뇨병 치료용 경구투여약으로는 사용할 수 없습니다.이 불안정성 문제를 극복하기 위해 구조 변경이 이루어졌습니다.가장 효율적인 방법은 소장에서 C-글루코시드가 O-글루코시드 유도체(C-O-C [51]결합 대신 C-C 결합)보다 안정적이기 때문에 아릴 부분과 포도당 부분을 결합시키는 것이다.

플로리진

다파글리프로진의 당유사체는 β-C계열이 α-C계보다 활성이 높으므로 억제 활성에 [52]대해 β배치가 C-1인 것이 중요하다.다파글리프로진 및 엠파글리프로진 모두 화학구조에 염소(Cl) 원자를 포함한다.Cl은 할로겐으로 전기음성도가 높다.이 전기음성도는 결합에서 전자를 끌어내기 때문에 신진대사를 감소시킨다.Cl 원자는 또한 의약품의 IC50 값을 감소시켜 의약품의 활성도를 높입니다.또한 탄소-불소 결합(C-F)은 매우 낮은 전자 [53]밀도를 가지고 있습니다.

다파글리프로진
엠파글리프로진

예를 들어 카나글리프로진의 화학구조에서 불소 원자를 방향환에 접속함으로써 화합물의 안정성이 향상되어 그 대사량이 감소한다.엠파글리프로진은 테트라히드로프랑 고리를 포함하지만 카나글리프로진이나 다파글리프로진은 [54]포함하지 않는다.

카나글리프로진

글리플로진의 개발에서 원위 고리는 방향족 고리 대신 티오펜 고리를 포함한다.그러나 시판되는 글리플로진의 최종 화학 구조에는 이 티오펜 [55]고리가 포함되어 있지 않습니다.

대체 약리 작용

SGLT2 억제제는 순환하는 케톤체 [56]농도를 증가시킨다.SGLT2 억제제의 심보호 효과는 케톤 [57]수치 상승에 기인한다.

글리플로진은 심장, 간, 신장, 항고지질혈증, 항아테롬성 동맥경화증, 항비만, 항신종양 효과 시험관내, 임상 전, 임상 연구에 보호 효과를 보이는 것으로 추정되었다.이 세분류의 다방성 효과는 나트륨뇨증, 혈중농도, 레닌-안지오텐신-알도스테론계 비활성화, 케톤체 형성, 에너지 항상성의 변화, 당뇨, 지방분해, 항염증 및 항산화 [58][3]작용과 같은 다양한 약리학적 작용에 기인한다.

역사

주요 기사:글리플로진 검출 및 개발

프롤리진은 SGLT 억제 특성을 가진 분자로 글리플로진 계열의 약품 개발에 중요한 역할을 했다.

레퍼런스

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